Estrogen receptor. Struktura i funkcija

Struktura estrogena receptora (ER) (sada poznat kao ERA) je opisana 1986. godine .. Sastoji se od pet komponenti ili domena koje su podijeljene u 6 regija, označeni slovima A-F, umjesto uobičajenih 5 regija, kao i većina steroida receptora. Regija F predstavlja C-terminalni segment od 42 aminokiselina, što utječe na konformacione promjene koje se dešavaju nakon vezivanja na estrogen / anti-estrogena. Prema tome, modulira nivo transkripcije aktivnosti, verovatno utiču interakciji sa koregulyatornymi proteina.

Molekularne težine estrogena receptora (ER) je 66.000 Da, sastoji se od 595 aminokiselina. mRNA estrogen receptor (ER) sadrži 6,8 kilobase (tisuća nukleotida), a sastoji se od 8 egzonima izvedena gen koji se nalazi na dugom kraku kromosoma 6. nedavno je otvoren još jedan oblik ER, koji se zove ERb- se kodira gen nalazi na hromozoma 14, u neposrednoj blizini gena koji se odnose na Alzheimerove bolesti.

ovih obrazaca estrogen receptor vysokogomologichny u DNA binding (97%) i liganda domena (59%), ali manje homologije u vezivanju (30%), regulatorne (17%) i F-regije (17,9%). Iz toga slijedi da je obavezujući karakteristike ova dva oblika receptora su međusobno slične, ali se značajno razlikuju u njihovoj sposobnosti da aktivira transkripciju gena zbog razlika u regulatornim domenu, TAF-1, koji je minimalno izražene ili odsutni u ERB.

Video: Physiology

za normalno funkcioniranje jajnika Morate imati oba estrogen receptor-a (ERA) i estrogen receptor-b (ERB), kao što je prikazano u eksperimentima na miševima "off" ( "nokaut") receptore. ERA uglavnom pružaju estrogenih efekte u drugim tkivima, uključujući i materice.

17b-estradiol Ona se vezuje za estrogen receptor sa znatno veći afinitet nego estron ili estriol. Osim toga, estradiol vezivanje za receptor i naknadno aktiviranje takođe povećati "zadruga efekta" - drugim riječima, vezivanje estradiola u jednu porciju povećava afinitet vezivanja u drugom dijelu, što receptori odgovaraju na promjene minuta koncentracije hormona. Relativno dugoročni učinak estradiola je dijelom zbog visokog afiniteta država postigla svoj receptore.

U isto vrijeme, klomifen Ona ispoljava svoje anti-estrogena efekt zbog fenomena "reverse zadruga efekt", sprečavajući prolaz niskog afiniteta receptora estrogena u visokog afiniteta države.

oba estrogen receptor (ERA i ERB) različito izraženi u različitim tkivima, što dovodi do različitih reakcija na isti podtip hormona. ERA pretežno izražene u tkivima raka dojke, jajnika i endometrija strome. ERB izražen u ne sasvim uobičajenim ciljna tkiva, uključujući i bubrega, crijevnu sluznicu, pluća, kosti, mozak, endotelnih ćelija, i prostate. 17p-estradiol i estron imaju veći afinitet za ERA i zato vrše njihovi efekti uglavnom u ciljna tkiva, gdje je izrazio ERA.

Naprotiv, fitoestrogeni, kao što su genistein i coumestrol, vezuju prvenstveno na estrogen receptor-a (ERA), koji podrazumijeva implementaciju njihovih efekata u ciljnim tkivima gdje su izražene.

konformacione promjene vezivanja liganda regiona na estrogen receptor-a (ERA) i estrogen receptor-b (ERB) također se razlikuju ovisno o tome da li ligand vezan za receptor. Konformacionu promenu - glavni faktor koji određuje sposobnost receptora u interakciji sa coactivators i corepressors. Na primjer, vezivanja za ERA, estradiol aktivira transkripciju vezivanjem i ERB to deprimira. Nasuprot tome, raloksifen i tamoksifen inhibiraju transkripciju kada kompleksni sa ERA i aktivirati kada kompleksni sa ERB.

drugačiji ekspresija proteina adaptera u ciljna tkiva i različit stepen fosforilacije utiče transkripcije gena. Više koncentracije coactivators i corepressors u ciljnom tkivu može promijeniti odgovor ćelija tkiva izloženosti na isti ligand. Fosforilacija proteina kinaze receptora povećava transkripcije aktivnost receptora, na primjer, faktora rasta kao što su EGF i IGF-1 može stimulirati fosforilaciju proteina kinaze, aktivirajući estrogen receptor čak iu odsustvu estrogena.

opisao Somatskih mutacija estrogen receptor-a (ERA), koji može biti uzrok nekih bolesti. Dakle, pacijent sa smanjenim mineralne gustoće kostiju, povećanje intenziteta prometa kosti i nepotpuno zatvaranje epifize dugih kostiju je otkriveno gluposti mutacija (preranog stop kodon) gena ERA, ERA pokazujući ulogu u rastu kostiju i homeostazu. Mutacija estrogenskih receptora (ER) otkrili su i kod pacijenata s rakom dojke. Takva brisanja mutacije su tretirani 5. egzona koja se sastoji od ligand vezivanja domena, što je dovelo do sinteze konstitutivno aktivnog receptora i brisanje egzona 7 da opravda dominantna negativna aktivnost, i inhibicije ER funkcije.