Nuklearne receptore za steroidnih hormona: estrogen, progesteron, androgena

Nuklearne receptore za steroidne hormone (Estrogen receptor - ER, progesterona receptora i androgene receptore) su ligand-inducibilne faktori transkripcije koji reguliraju ekspresiju ciljnih gena odgovornih za metabolizam i reprodukciju procesa. Oni pripadaju natporodice nuklearnih hormonskih receptora, a vrlo su slični u strukturi i funkciji. Ostali članovi ove superfamilije uključuju receptore za glukokortikoida, mineralokortikoidi, hormona štitnjače, 1,25-hidroksi vitamina D3, retinolska kiselina, i receptore siroče, a sve iznos povećava, ali sa sličnom strukturom ligand još uvijek nije pronađen.

unutra natporodice nuklearne receptore su tri glavne grupe na osnovu njihove funkcije i karakteristike priznanje: tip 1 (steroid receptor potklasa), tip 2 (podklasa štitne / retinoid / D3 receptora) i tip 3 (potklasa siroče receptori).

Receptor tip 1 (steroidne ili klasično). To uključuje ER i progesterona receptora, androgena, glukokortikoida i mineralokortikoida. Oni ne mogu da se vezuju za DNK u odsustvu liganda i na taj način ostaju funkcionalno tihi. Receptori su predstavljene citoplazmatska / nuklearne višedimenzionalni kompleksa povezani s topline šok proteina (npr HSP90, Hsp70 i HSP56). Za aktivaciju receptora zahtijeva vezivanje za to ligand i disocijacija topline šok proteina.

Receptor tipa 2. To uključuje receptore za hormone štitnjače, vitamin D3 i retinolska kiselina, i retinoid-X-receptora. U nedostatku ligand, ovih receptora su sposobni za vezivanje na DNK i imaju efekat represor ili inhibiraju relevantne promotera. Nasuprot tome, steroidni receptori, receptor tipa 2 vezati samo na elemente odgovora i sposobno da formira heterodimeri s retinoid-X-receptora. Takve interakcije mogu modulirati intenzitet transkripcije odgovor na ligand.

Većina naše razumijevanje mehanizma djelovanja steroidnih hormona formiran na osnovu in vitro studije i in vivo, koji je služio kao ligand oznakom radioaktivni estradiol. Uloga ER u razvoju raka dojke je dobro studirao u proteklih 40 godina-ER je bio prvi steroida receptora opisan u ranim 1960-ih. Ove studije otkrivaju mnogo zajedničkih mehanizama djelovanja steroidnih hormona. Općenito govoreći, sve protein nuklearnog receptora ima sličnu arhitekturu - sastoje se od pet funkcionalnih domena, kao što je prikazano na slici. 2-10, kao i.

Domena N-terminalni transactivation (A / B regija). Ova domena porodice nuklearnih receptora najviše je varijabla u pogledu sekvence i dužine. Može sadržavati od 20 (receptora za vitamin D3) i 600 aminokiselinskih ostataka (na mineralokortikoidnih receptora). Obično se sastoji od tzv (TAF-1) funkcija aktivacije transkripcije koji u interakciji sa drugim komponentama nuklearnog transkripcije mašine (npr coactivators) za početak transkripciju ciljnih gena.

Centralna DNA-binding domain (P-regija). Regija, potrebno je aktiviranje transkripcije. To kodira dva motiva za "cink prst", a odlikuje vrlo visok stepen homologije između svih nuklearnih receptora. vezivanja receptora hormona uzroka specifične konformacione promjena u ovoj regiji da omogući kontakt sa receptorom element gormonspetsifichnym meta gena. Amino kiseline sekvenca se nalazi između prvog i drugog (i.e., helix priznanje) "cink prst", odgovoran za stvaranje određeni kontakt s DNK. Drugi "cink prst" stabilizira ovaj kontakt i povećava afinitet za DNK.

Pričvrsne regiji (D-regija). Drugo ime za ovu regiju - "šarka region" - ističe da je u ovom mjestu postoji rotacija, omogućavajući protein da promijeni konformaciju nakon vezivanja za ligand. Ova regija generira radarski signal, važan receptora za prelazak na jezgro u odsustvu liganda, a sadrži nukleus lokalizacije domena (glukokortikoida i progesterona receptora) i / ili transactivation domena (receptor za hormona štitnjače ili glukokortikoida).

Domena C-terminalni ligand vezivanja (E regija). Ova regija je odgovoran za vezivanje odgovarajući ligand i receptor dimerizacije ili heterodimerizacijom. Sadrži i vezivanja topline šok proteina i funkcija transactivation (TAF-2) sposoban za pokretanje transkripcije aktivnosti. Za razliku od TAF-1 transkripcije aktivnost zavisi od vezivanja za hormona. Konformacione promjene koje su se dogodile nakon vezivanja ligand, pružaju interakciju sa coactivators ili corepressors.