Wilsonova bolest (IOO)

Wilsonova bolest [prema Wilson - Hepatolentikularne degeneracija (DHF), u skladu sa Konovalov - Hepatolentikularne bolest (HCD)] je rijetka bolest (oko 4 slučaja na milijun stanovnika) uzrokovana genetski utvrđenim povredama metal-ligand homeostazu (MLG). Mehanizam razvoja bolesti počinje bolest vezivnog tkiva.

patogeneza IOO

Etiologija bolesti je povezana sa recesivnim genom na dugom kraku kromosoma 13, kodiranje Cu-transportni ATPase P-tipa. Do danas, utvrđeno je više od 60 mutacija u različitim dijelovima gena, što objašnjava znatan fenotipske polimorfizam BVK. Slavena u više od 60% slučajeva Hisl069Gln mutacije u eksonu 14 gena. Međutim, sve ove mutacije poremetiti sintezu ceruloplasmin (CP) - cu-sadrže glikoprotein (težine oko 150 hiljada. Da), pozivajući se na frakcije &alfa₂-globulini i zaposlenog metabolički depo cu u organizmu.

Od normalno to skladište je oko 95% cu plazme, sve metaboličke procese koji uključuju bakar modifikovan, što je dovelo do raznih metaboličkih poremećaja. Konkretno, postoji pretjerane akumulacije cu²⁺ u jetra, bubrezi, mozak, oči entocornea. Višak (više od 92,7 mol / g suhe težine = 5.9 ppm) akumulacija cu u tkivu jetre dovodi do ciroze (Doctor, Makarov, 1984). Prema tome, osnova bolesti je multi-funkcionalni deficit bioligand - CPU-a.

hepatocuprein

CPU obavlja više funkcija (Vavilov- et al., 2005). To je vanćelijski univerzalni "Quencher" slobodnih radikala, ima izražen superoksid dismutaza aktivnost, koja se, vratiti superoksid radikala u krvi O₂ i H₂O, zaštitu od oštećenja lipida membrane strukture. Ovi slobodni radikali se proizvode makrofaga i neutrofila tokom fagocitozu kao i oksidativnog procese intenziviranja žarišta upale. CPU također oksidira serotonina, kateholamina, poliamini, polifenola, fe²⁺. Osim toga, procesor je uključen u sintezu citokrom c reduktaze u ćelijama jetre.

Dakle, to je faktor metalloproteins prirodna odbrana u upale i alergijske procese, pod stresnim uvjetima, i oštećenja tkiva, posebno u infarkta miokarda i ishemije. Smanjenje koncentracije CPU-a ili aktivnost u serumu krvi do 100-150 mg / l ili ispod (po stopi od 350 mg / l), i.e. nedostatak CPU dovodi do Escrow B u jetri, mozgu, bubrezima i drugim organima, u kojoj ovaj metal blokira aktivna mesta enzima disanja tkiva. BVK klinički manifestuje uglavnom jetre i neurološki poremećaji.

Sinteza CPU javlja u hepatocitima kompleksa bakra bez apoCPU na polyribosomes glatke ER i aparat Goldžijevog (Puchkova et al., 1982). CPU ekspresije gena također naći u limfocitima, slezina mononuklearnih ćelija, moždano tkivo, bronha i uterusa. Sintetiziran CPU se sastoji od 1.000 aminokiselinskih ostataka (oko 132 kDa), sadrži 6 6 domena sa jona B. Ugljenih hidrata komponenta CPU do 8% masenog udjela molekula, a sastoji se glukozamin (18%), manoza (14%), galaktoza (12%), fukoze (2%) i terminala sijalične kiseline (9%). Gubitak dijela sijalične kiselina rezultata u CPU brzo uklanjanje krvi.

U skladu sa fizikalno-kemijskih zakona K_usta kompleksi metalnih jona za proteine ​​i njihove funkcije značajno se razlikuju. Dakle, joni B²⁺ svrstati u tri tipa. jon prvi tip određuje karakteristične oksidaze boja, koordinira atom 2 N histidin, i SH-grupa cisteina i metionina &alfa₂-globulin. EPR spektra B²⁺ drugi tip sličan spektar superoksid dismutaza. dva ion treći dual-tipa obliku kompleks - antiferomagnetan par. Tri ion drugog i trećeg tipa koji se sastoji od oksidaze formiraju "trinuclear klaster" koordinaciju 8 histidin ostataka u peptidima 4.

Glavni broj procesora (300-850 mg / l) u krvnoj plazmi, ali i da CPU receptore otkrivena na KUPFFER ćelije, fibroblasti, astrociti, crvenih krvnih zrnaca, bijelih krvnih stanica, membrane ćelija i kardiomiocitima aorte. Prevalencija receptora ukazuje na značajnu ulogu u organizmu CPU. Zaista, postoji nekoliko funkcija CPU, koji utiču na razvoj patološkog procesa. Među fiziološke funkcije, pored učešća u transportu i depozita B, imajte na umu svoju ulogu u razmjeni fe (Ferroksidaznaya aktivnost) oksidaciju biogenih amina antioksidativni sistem, posebno u regulaciji lipidne peroksidacije (Sl. 1).

Sl. 1. CPU funkcije u metabolizmu

Uloga CPU u razmjeni je također potvrđuje i činjenica da je deficit B Iron anemije (IDA) se može javiti kod ljudi i kod životinja. Na ovoj pozadini uvođenje rezultata CPU-u činjenici da je već nakon 5 minuta. sadržaj fe u krvi životinja ubrzano raste. Ferroksidaznaya CPU aktivnost promovira mobilizacija fe³⁺ jetre i slezine, kao i uključivanje iona u molekulu apotransferrin sa naknadnim prijenos transferin u koštanoj srži za sintezu hema i Hemin.

u aceruloplasminemia, kada krv nije procesor u mozgu tkiva i unutrašnjih organa akumuliraju fe. Kliničke manifestacije ovog stanja - degenerativne promjene u mrežnici, neurološki deficiti, dijabetes. povećanu koncentraciju fe aktivira peroksidacije lipida u serumu krvi i eritrocita membrane u likvoru, a kao rezultat slobodnih radikala oštećenja nervnih ćelija i poremetiti funkciju mitohondrija.

Poznat i detoksikaciju funkcija CPU katabolizma u vezi sa neurotoksin 6-hydroxydopamine i adrenergički posrednika. u Parkinsonova bolest, koji se odnosi na metabolizam neurotransmitera (dopamin) (Sl. 2), CPU serumu i likvoru se smanjuje.

Sl. 2. biosinteze neurotransmitera

CPU se odnosi na proteine ​​"akutnoj fazi". Njegov nedostatak se posmatra ne samo u BVK (akumulacija B), Ali iu Menkes bolesti (nedostatak B u jetri na kršenje adsorpcije iz gastrointestinalnog trakta), hronični nefrotski sindrom sa proteinurijom, hronični trovanja alkoholom. S druge strane, kod infekcija i raka CPU je značajno povećan nivo. CPU Lekovi koji se koriste u liječenju raka koristeći svoju slab superoksid dismutaza svojstva. mehanizam CPU djelovanja u ovom slučaju je da neutrališe superoksidradikalov, i oksidacije svojih prethodnika.

dijagnoza IOO

Dolaze iz hrane i pića bakar (2.5-5 mg / dan) vrlo brzo, u roku od sat vremena, ona se taloži u jetri u tzv "bakar depo" koja se sastoji od proteina nizak (oko 10 kDa - metallothioneins, i L-6-D) (Evans et al, 1973, citat, Owen, 1974) i prosjeka (oko 35 kD. - peroksid dismutaza) (Fridovich, 1974) u odnosu molekularne mase. Osim toga, u jetri od oko 1 mg dnevno B konzumirati CPU sinteza. Neki od metala dijela makromolekularnih enzima - monoamino oksidaze, uključeni u inaktivacije različitih amina (serotonina, dopamina, norepinefrina), i dopamin-3-hidroksilaze, tirozinaze, citokrom i lysyl oksidaze (170 kDa). Zadnje enzima koji su uključeni u sintezu kolagena.

ne reciklira B izlučuje iz tijela na dva načina: u urinu (50-60 .mu.g) nakon apsorpcije u bubrega tubulima i - prije svega - izmet. U ovom drugom slučaju, nakon neuspjeha CPU asialovy radikalni ima 6-7 atoma ugljika B apsorbira ćelije jetre i izlučuje putem lizozomi u žuči. Prosječna dnevno se pojavljuje na 2 mg B, da održava svoju ravnotežu i nula ukazuje dovoljno savršen homeostaze ovog elementa u čovjeku.

Za dijagnozu BVK obično uzeti u obzir apsolutni sadržaj B u krvi i urina. Dakle, sadržaj bakra u urinu povećana 0,76-5,29 mol / l (odnosno, 48 .mu.g i 336 .mu.g) po danu, i.e. 7 puta. Smatra se da mokraćnog izlučivanje više od 115 mcg / dan B omogućava vam da se potvrdi dijagnoza BV, na primjer, u obliku kronični hepatitis, ciroza jetre, "Wilson" etiologije (Loikaw, 1968).

Dijagnostička vrijednost određivanja B miješati pune krvi. sadržaj B, povezane sa krvna plazma, kada je smanjen IOO 15,24-10,76 mol / L (sa 0,97-0,68 ppm), i.e. 0.7 standardima. Naprotiv, sadržaj "neTsP-cu"(" Direct "Cu) je povećana sa 1,34 mol (0,048 ppm) do 3,31 mmol / l na pozornici prenevrologicheskoy bolesti i na 5,1 mol / l sa neurološkim korak (odnosno, 0,21 i 0,32 ppm ), i.e. 2,5 i 3,8 puta. Dakle, tendencija da se promijeniti sadržaj B krvi BVK vidi dovoljno jasno kako bi se utvrdilo ako ne i apsolutna, a "frakcijski" sadržaj: se smanjuje u CKD, tako i izvan nje - je u porastu. Ukupan sadržaj cu krv ostaje približno ista i stoga dijagnostičke vrijednosti, ova brojka ne.

To je najkorisnije za dijagnozu sljedećih pokazatelja BVK:

a) prisustvo pigmentnih prstenova Kayser-Fleischer rezultat depozita besplatno frakcija B u entocornea glaza u neurološkim fazi, imaju tamno zelene boje. Međutim, u svom prenevrologicheskoy korak ne može se izvršiti.

b) najjednostavniji i najviše informacija za identifikaciju test IOO CPU je nizak sadržaj (manje od 1.32 po stopi od 1,65-2,3 mol / l). Međutim, smanjenje sadržaja CPU može se uočiti kod zdravih osoba i kod pacijenata sa bolestima, fenotipski slični IOO (npr kronični hepatitis, ciroza, neke hronične progresivne bolesti nervnog sistema).

a) Dnevni izbor B u urinu. Giperkupruriya na IOO može dostići 11,57 mol po stopi 0,58-1,74 (odnosno, 735 i 37-110 ug). Posebno oštro izbor B poboljšana nakon primjene tiol pripreme, što omogućava korištenje ovih lijekova za dijagnozu diferencijal. Međutim, giperkuprurii intenzitet varira, ponekad se javlja u drugim bolestima.

Video: Wilson bolest - Konovalova. "bakar riot" tijelo

g) Jedna od najpouzdanijih metoda za dijagnostiku - određivanje B u tkivu jetre. BVK se dijagnosticira ako se sadržaj B iznad 31.48 mol / g suhe težine. Međutim, kada je sadržaj bilo etiologije bilistazah B u jetri je također povećana.

Dakle, to je apsolutno konkretnih pokazatelja razmjene B, dopuštajući da bi se razlikovao od BVK moguće gepatogenno uređaj phenocopies ne postoji. S obzirom da je BVK je prikazan kao tipičan kršenje MLG dovoljno poseban znak u dijagnostici mogu biti podaci o sadržaju u organizmu, prije svega u krvi i urina, ne samo B, ali i drugih teških metala (TM), a njihov omjer, proporcija.

Među njima TM zauzimaju posebno mjesto metala sa sličnim spoljašnjeg elektronskog granate, i.e. isti period 4 periodnog sistema, kao što je u metabolizmu, oni pokazuju antagonistički odnos. za B prvenstveno zn i fe. Tih metala takmiče usisavanje procesa u probavnom traktu, prodiranje kroz ćelijske membrane kompleksiranja sa istim liganda i aktiviranje određenih enzima.

kada BVK B, zahvaljujući povećanom "direktan" frakcija, raseljena zn iz velikog broja kompleksnih spojeva, uključujući i enzime. To pokazuje smanjenje sadržaja zn a u krvi i urina, odnosno, tamo gipotsinkemiya i gipotsinkuriya. sadržaj zn u plazmi i izlučivanje mokraćom po danu je u skladu s tim smanjen na 9,82 mol / l (0.64), te 34,8 mol (2.28 g). Stoga, tretman se često koristi BVK zn-sadrže drogu sa dvostruku svrhu: s jedne strane, na dopunu zaliha zn u organizmu, s druge strane - da protjeraju višak "direktne" B iz krvi.

Tako je, u opštem obliku patogeneza IOO To je kako slijedi (Slika 3.) se formira na IOO začarani krug - smanjenje smanjuje količinu sinteze CPU B²⁺, izlaz iz degradiranih (asialovym) CPU, što dovodi do akumulacije jona. A paradoksalna situacija viška B u nekim tkivima tokom svog nedostatka metabolizma u normalnom lancu u većini drugih tkiva. Toksičnosti metala dovodi do različite efekte, ovisno o stanju raznih tkiva i organizma u cjelini.

Sl. 3. Predloženi mehanizam patologiji IOO

efikasnost cu-omotač terapija značajno povećala nakon pojave je vrlo efikasna u ovoj bolesti kelator - D-penicilamin (Proizvod hidrolize penitsillina- antibiotik droge "kuprenil") (Sl. 4). To je dodatni amino kiseline sa SH-grupom, a praktično je jedini lijek za liječenje etilen lyotropic IOO.

Sl. 4. d-penicilamin

Njegova akcija može se objasniti na sljedeći način: kompleks multielement CPU ima nekoliko K_usta 6 za svaku od jona cu. Sa nepotpunim zasićenja CPU u BV K_usta kompleks cu-CPU je nešto veći od K_usta kompleks cu-droga. U ovom slučaju, lijek uklanja višak cu frakcije neTsP-cu, bez utjecaja osnovnih metala Transport Depot. Izuzetno je važno da se u neposrednoj blizini_USG ova dva kompleksa dozvoljavaju kompleksa cu-droga u organizmu za obavljanje osnovne funkcije CPU-a, prije svega odnose na njegove antioksidativna svojstva. Unatoč jednostavnosti penicilamin molekula pokazuje da ima čak 3 grupe u stanju reagirati sa metalima: -SH, -NH₂ i -COOH.

U principu, tranzicija metal blok SH-grupa enzima, formiranje helata kompleksa (mercaptides). U uslovima hroničnog trovanja cu kada je smanjena sadržaj ukupnih IOO SH-skupine u krvi. Nakon niza opće namjene kuprenil SH-skupine povećava uz smanjivanje disulfid grupe. Zbog helacioni svojstava lijeka javlja na poremećenim poravnanje IOO tiolsulfidnogo ravnoteže. SH-reaktivna grupa lijeka smanjena aktivnost enzima tiol, što dovodi do klinički učinak. Helacioni d-penicilamin teškim metalima su netoksični i topiv u vodi, koji se lako izlučuje putem bubrega.

Video: Wilsonova bolest Konovalova od 11. jun

Osim toga, SH-grupa lijeka pomaže da se raspadne S-S Tkani makromolekula imuni kompleksi makroglobulin, doprinijeti smanjenju nivoa nerastvorljivo kolagena, inhibiraju mezenhimalne reakcija, inhibiraju ćelijskom (T-limfociti) i humoralni (B ćelija) imuni odgovor.

Promjene u sadržaju elemenata u BVK i kuprenilom tretman sljedeće: uobičajenom omjeru Zn / Cu u krvi se kreće od 3.6 do 6.2 (Barashkov et al., 2003.6), u IOO povećava na 15-21. Dakle, odnos u urinu može biti veći od 120. Kada liječenju kuprenilom smanjuje na 3,8 u mokraći, apsolutni izbor oba elementa povećava više od 10 puta. Long nekontrolisano prijem kuprenil može pogoršati microelementoses, što je dovelo do smanjenja sadržaja zn Krv na 8,9 mol / l (0.58 g / g) i dodatni gubitak urina na 50,3 pmol (3.29 ug) metala.

Hronične administracija kuprenil mogu imati neželjene efekte slične onima koje su uočene u slučaju nekontrolisanog suplementacije drugih elemenata. Zbog raseljavanja sa IOO metal-ligand ravnoteže u pravcu cu u normalnom rasponu od nastajanju deficita zn, u odnosu na pozadinu viška zn u jonskom obliku. Ovo se manifestuje neravnoteže aminokiselina, tiol-disulfid povreda i sistem askorbat smanjenje (odnos askorbinske kiseline svojim oksidira forma smanjena za 3 puta).

Jer d-penicilamin je mekan kelator, Propafenon može izvući iz krvi (plazme i ćelija) drugi TM, uključujući bitne Zn, Fe, Co i Mn. Tako postoji hem poremećaja sinteze, respiratorni lanac (LC) i reakcija katalizira enzima sa ovih metala, jer sintezu kolagena reakcije.

Stoga, dodjeljivanje ovaj lijek u cu-omotač terapija, neophodno je da se periodično pratiti elementogrammu krvi i poduzmu mjere za vraćanje normalne proporcije drugih elemenata s obzirom na njihovu distribuciju u plazmi i ćelija.

Medicinski bioneorganika. GK ovca