Sindrom višestruke endokrine neoplazije tipa II (Maine 2): uzroci, simptomi, liječenje, simptomi

Ovaj sindrom je podijeljena u dva podtipa: MEN 2A (Sipple sindrom) i MEN 2B. Oba ova sindroma uključuju MTC i feohromocitoma, ali MEN 2A - i hiperparatireoidizam, dok su muškarci 2B karakteriše niz dodatnih somatskih manifestacija, ali hiperparatireoidizam. Penetrantnost MAN 2 prelazi 80%.

U oba sindroma MEN 2 MTC javlja češće i ranije nego drugih znakova. Verovatnoća njegovog razvoja u odnosu na život pacijenta je 80-100%. Prekancerozne promjene javljaju hiperplazija parafolikularne štitnjače ćelije koje proizvode kalcitonin. Karakterizira multicentrični rast tumora i obično lokalizovan u gornjoj trećini štitne režnja (i gdje ima mnogo normalnih C-ćelija).

Gotovo četvrtina svih MTC ima nasljedne prirode. Oko 45% ovih slučajeva se javljaju kod muškaraca PA, 50% - u izoliranim obliku porodice MTC i 5% - od MAN PB. Kod pacijenata sa MEN 2B MTC obično se javlja rano (često prije 5 godina) i napreduje brže nego u drugim slučajevima.

Biohemijski manifestacije (i dijagnoza) ovise uglavnom o proizvodnji kalcitonin hiperplastične C-ćelije koje reaguju na infuzije pentagastrin ili kalcijum iznenadno oslobađanje ovog hormona. Maligne prirode tumora potvrđuje imunohistohemijske bojenja slabo diferenciranih kalcitonin tkiva. Prepoznatljiva karakteristika ovih tumora su ekstracelularne amiloid depozita. Ovaj materijal je umrljana antitijela na kalcitonin, što ukazuje na prisustvo u njemu agregati hormon objavio ćelije tumora. MTC se postepeno širi po celom telu, prodiranja u regionalne limfne čvorove i metastazira u jetru, pluća i kosti.

Oko 50% pacijenata sa MEN 2 razvijaju feohromocitoma. oni se obično nalaze u nadbubrežne žlijezde, često bilateralnim, ali rijetko - maligni. Oni ispoljavaju tipičnih kliničkih simptoma i znakova (arterijske hipertenzije, glavobolja, lupanje srca, znojenje) i dijagnoza povećane razine kateholamina i njihovih metabolita u plazmi ili urinu. Bulk formiranje u nadbubrežne žlijezde su otkrivene tehnikama zračenja. Kao iu slučaju MTC, razvoj feohromocitoma s MEN 2 prethodi hiperplazije nadbubrežne medulla. Međutim, za razliku od hiperplazije ćelija C štitnjače, preneoplastic fazi nadbubrežne bolesti je teško dijagnosticirati po biokemijske studije.

Hiperparatireoidizam sa MEN 2 (kao u MEN I) je zbog hiperplazija paratiroidne žlijezde. Javlja se u oko 25% pacijenata sa MEN 2A i mnogo manje - s MEN 2B. Svojim toka, to je slično sa sporadičnim hiperparatireoidizam (i.e. manje agresivan nego kod muškaraca I) i uspešno leči hirurški.

MAN 2 karakterizira i druge fenotipske karakteristike, posebno papularni amiloidoza kože (pruritus eritematozni osip i pritoka), što često prethodi razvoju MTC. Amiloid u ovim papule formiran od keratina, umjesto kalcitonin. Patogenezi ovih lezija nije poznat, ali su češći u određenim mutacijama gena MEN2 [posebno što je dovelo do zamjene cisteina (Cys⁶³⁴) U proteinski proizvod za tirozin (Tyr)]. Drugi Embodiment MEN 2A porodice izolovan MTC, povezana sa Hirschsprung bolesti (kongenitalna megakolona), koji se najčešće otkrije mutacije gena RET, što je dovelo do zamene Cys na pozicijama 609, 615 i 620. crijevnih ganglioneuroma, nadražaj neurom, marfonoidnaya izgled i zadebljanje živce rožnice MEN 2B povezane očigledno sa originalnim genetski defekt. Poremećaji crijevnih pokretljivost može slomiti, što je dovelo do teških periodične zatvor i proljev.

Uzroci i patogenezi sindroma višestruke endokrine neoplazije tipa II (MEN 2)

Patogeneza 2 MEN sindroma detaljno istražiti. Povezanost analiza dozvoljeno da lokalizuju neispravne gene sa MEN 2A, MEN 2B i izolovana porodica MTC u pericentromeric regiji kromosoma 10. U nastavku je otkrio da je defektan gen je u neposrednoj blizini ili identične protooncogene RET. RET protein sadrži jedan transmembranski domenu posjeduje tirozin kinaze aktivnost i receptora je dio glijalnih faktor porijekla neurotrophic (GDNF). Ovaj receptor (GDNFR -1) je membranski protein (u kombinaciji sa glikozil) čiji ligandi osim GDNF, neurturin su, persephin i artemin. Većina odlika njegova struktura je prisustvo velikog broja Cys ostataka u ekstracelularne dio RET neposredno prije transmembranski segmentu. Vjeruje se da je normalno ovog sajta inhibira intracelularne tirozin kinaze domenu RET. RET ekstracelularnog dio sadrži kadherinopodobny domena. RET sintetiziran u raznim stanice dobivene iz neuronskih grebena i čini se da igraju važnu ulogu u razvoju. Gen nokaut u miševa dovodi do odsustva RET intermusku- ganglija submukoze tankog i debelog crijeva, kao i različite abnormalnosti urinarnog trakta.

RET mutacije gena u bolesnika s MEN 2A dovesti do zamjene Cys ostataka koncentrirana u ekstracelularne dio RET-membrane kodirane sekvence i 10. i 11. eksona. Neki od tih nedostataka su missenns mutacije, dok drugi - mali brisanja ili umetanja, ali u svim slučajevima se odnose na jednu ili drugu iznad ostataka CIS-a. Zajedno, ovi nedostaci čine preko 97% svih mutacija gena RET, povezan sa MEN 2A. U većini slučajeva (84% slučajeva) zamjenjuje cis⁶³⁴ arginin (april), fenilalanin (za kosu), serija (Srb), glicin (Gly), tirozin (Tyr) i triptofan (Trp). zamjena cis⁶³⁴ Tra povezana sa razvojem hiperparatireoidizam, i na bilo koji drugi od ovih aminokiselina - sa razvojem feohromocitoma. Na zamjena udio cis⁶³⁴ na račun april za 64% svih promjena to kodon. Zanimljivo je da je ubacivanje četiri aminokiselina između Cys⁶³⁴ do tra⁶³⁵ MTC i izaziva visoke frekvencije hiperparatireoidizam, ali ne feohromocitoma.

Ironično je da kod bolesnika sa izolovanom porodicom MTC ima mnoge iste mutacije koje su karakteristične za MEN 2A. Očigledno, u ovoj bolesti ima neki faktori ograničiti opseg RET mutacije samo parafolikularne štitnjače ćelija. Osim zamjene cis⁶³⁴ Tra, izolovani porodicu u MTC i druge mutacije otkrivene, više specifične za bolest. zamjena cis⁶³⁴ Ona ima veliki potencijal za transformaciju ćelija nego zamjena drugih aminokiselina. Zapravo, 60% izoliran porodice MTC RET mutacije utječu na cis i nisu povezani s kasnijim transformaciju štitnjače C-ćelija. Međutim, drugi kliničke manifestacije (veličina tumora, bilateralne lezije i učestalost metastaza limfnih čvorova) kada mutacija utiču ne utiču na cis isto.
Za razliku od MEN 2A i izolovana porodica MTC, MEN 2B dok mutacije utiču Cis, nedostaju. Više od 95% od PB muškarci smatraju zamjena Met⁹¹⁸ treonin (THR). Neki pacijenti su našli druga oštećenja - zamjena Ala⁸⁸³ Sušilo za kosu na i Ser⁹²² Guma, kao i zamjena vratila mono-alelne⁸⁰⁴ u Metu i Ser⁹⁰⁴ CIS. Oko 50% muškaraca 2B razvija zbog mutacije de novo. Iz nekog razloga, te mutacije se nalaze gotovo isključivo u djeda alela gena.

U 30-40% slučajeva sporadičnih MTC i oko 10% slučajeva su sporadični feohromocitoma somatskih mutacija, identične Germinal mutacije muškarcima PA i izolovana porodica MTC, kao i tipični MEN 2B zamjena Met⁹¹⁸. Ove mutacije se gotovo nikad nisu našli u sporadičnim hiperparatireoidizam. zamjena Met⁹¹⁸ RET protein je povezana s posebno nepovoljnim klinički ishod sporadičnih MTC.

Usko povezano lokusa otkrivena RET u Hirschsprung bolest, karakteriše smetnjama u razvoju od intermusku- gangliona hindgut. U težim slučajevima, to dovodi do megakolon (fenotip sličan onom kod miševa s genom nokaut RET). Pacijenti iz porodica sa Hirschsprung bolesti mnogi mutacije koje krše izgradnju intra- i ekstracelularne domene RET. Neki od njih (npr brisanje) ometati ekspresije gena. Zajedno sa podacima u miševa sa nokaut RET, to sugerira Hirschsprung bolest je posljedica potpunog gubitka svojih funkcija ( "null fenotip"). Zanimljivo je da kod nekih pacijenata, postoje manifestacije kako Man 2 i Hirschsprung bolesti. Pronađeno u ovim slučajevima RET mutacije su odgovorni za zamjenu Cys Tra na pozicijama 609, 618 ili 620. To doprinosi ne samo na dimerizacije RET, i povećanje njegove tirozin kinaze aktivnost, ali, po svemu sudeći, i krši njegov transport do stanične membrane. Može se pretpostaviti da je prevaga jednog ili drugog mehanizma u različitim ćelijama rezultate u bilo aktivacije (kao što je kod muškaraca 2), ili da suzbije RET (kao u Hirschsprung bolest).

Kada MEN 2A RET aktivnost raste, vjerovatno zbog uklanjanja inhibitorni efekat cisteini ekstracelularnog domena tome da promovira dimerizacije RET, i autofosforilacije time povećava tirozin kinaze aktivnost. Kada MEN 2B je očigledno promijenjen, podlogu specifičnost tirozin kinaze RET, i određuje da se ovaj fenotip. Osim uobičajenih podloge (supstrati slično epidermalnog faktora rasta), to fosforilizuje i onih proteina koji su obično fosforilisani Src porodice citoplazme tirozin kinaze i Ab i uključeni su u signalnih puteva koji regulišu rast ćelija. Tako je, samo jednu promjenu u podlozi specifičnost mutanta tirozin kinaze RET sa MEN 2B dovoljna za pojačavanje mitogene stimulansa. Pored toga, kada RET MEN 2B aktivniji nego na MAN PA fosforilizuje Tyr¹⁰⁶², koji služi kao vezivanja (dokingsaytom) mnoge efektora proteine, uključujući i ona i fosfatidilinozitol 3-kinaze. To znači da kada RET MEN 2B snažno aktivira naknadno karike signalnih puteva u ćeliji nego u PA MAN i osamljene porodice MTC.

Ispitivanje sindroma višestruke endokrine neoplazije tipa II (MEN 2)

Za identifikaciju specifičnih mutacija u RET gena MEN 2A, MEN 2B i izolovana porodica MTC koristiti lančane reakcije polimeraze (PCR). U 95% slučajeva na osnovu MAN 2 su poznate mutacije gena (npr MEN 2A za većinu tipičnih mutacija dovodi do zamjene Cys⁶³⁴ Tra). U bolesnika s nedostatkom svih poznatih mutacija može izvršiti analizu haplotip (sa informativnim genetskih markera i drugih pacijenata u porodici).

Od porodične MTC često manifestuje kao sporadični, a skoro 6% pacijenata sa sporadičnim MTC su nosioci mutacije klica RET, genetska analiza trebao nositi svih pacijenata sa ovog tumora. Prema dostupnim podacima, 40% takvih nosača mutacija MTC nije klinički manifestne do 70 godina starosti. Na osnovu toga, neki autori su predložili istraživanje ovih pacijenata godišnje troše tiroidektomiju i samo na izgled kliničke ili biohemijske (uzorak pentagastrin) potpisuje MTC. Izuzetak bi pacijenti sa MEN 2B ili posebno agresivne forme MTC izolovane porodice (što pokazuje profilaktičke tiroidektomiju bez obzira na simptome ili biohemijske dokaz bolesti).

Međutim, većina autori preporučuju tiroidektomiju nose svi nosioci mutacije RET, povezani s MEN 2. Ovaj pregled omogućava visoku ukupno penetrantnost MTC koji (uključujući kliničke i pretkliničkih fazama bolesti) je blizu 100% osjetljivost i specifičnost genetske analize (PCR) teškoće dugoročno praćenje pacijenata i često ponavlja biokemijske studije, kao i mogućnost lažno negativnih i lažno pozitivan test sa pentagastrin. U korist ovog pristupa je pokazao veći broj kliničkih podataka, prema kojima pacijenti s genetski defekt u štitnoj tkiva uklonjen, ali su rezultati testova sa normalnim pentagstrinom, pronašli C-cell hiperplazije i ranoj fazi MTC. Sve ovo ukazuje na prigovore protiv nelikvidnosti rana operacija može pouzdano spriječiti razvoj MTC.

Tretman sindroma višestruke endokrine neoplazije tipa II (MEN 2)

U nasljedne MTC potrebno ukupno tiroidektomiju sa limfnih čvorova disekcija, radikalni pristup jer manje (zbog rasta multicentrične tumora) suočava bolest relapsa. Potpunost rada provjerava određivanjem nivoa bazalnih i stimulirana u serumu kalcitonin. Većina kliničara vjeruju da je operacija treba obaviti odmah nakon otkrivanja genetski defekt u pacijenta. Kada MEN 2B tiroidektomiju se obično vrši do 6 mjeseci, a na MEN 2A - do 5 godina starosti. Kod pacijenata sa MEN 2B, poslovala u prvoj godini života, to je vrlo često nalaze mikroskopski žiže MTC u uklonjenog tkiva, a ponekad i njegove metastaze. Prije operacije na vratu svih bolesnika treba provjeriti na prisustvo feohromocitoma. Kada metastatski operacija MTC određuje ne izliječiti pacijenta, već samo smanjenje mase tumora tkiva. Lokalizacija žarišta raka utvrditi pomoću MRI ili selektivno venske kateterizaciju, uz naknadno određivanje kalcitonina u uzorcima krvi. Zračenja i hemoterapije ne funkcioniraju, a ovi tretmani su pribjegli u suštini samo u naprednim fazama bolesti.

Tretman za feohromocitoma Man 2 ne razlikuje od one u bolesnika sa sporadičnim tumora. Prije nego što kirurških resekcija tumora za korištenje - (a ponekad i -) Tori jedinica za ublažavanje hipertenzije i normalizuje intravaskularnog volumena. S obzirom na česte neuspjeh obje nadbubrežne žlijezde u takvim slučajevima, neki autori preporučuju pravo da sprovede bilateralne adrenalektomija. Međutim, bilateralni Feohromocitomom su pronađeni nisu svi bolnyh- toga, ovi tumori su rijetko maligni. Stoga, većina navedenog opravdano uklanjanja prve operacije samo povećao nadbubrežne pratio pažljivo pratiti bolesnika za ne propustiti razvoj tumora u drugom žlijezde. Ovaj pristup eliminira mnogi pacijenti iz stalnog adrenalna insuficijencija, uključujući opasnost po život.