Genetskih sindroma, assotsiirovannn sa feohromocitoma i paraganglioma

Na osnovu podataka iz porodične istorije zasnovan, prije nego što se veruje da je samo 10% pacijenata s takvim tumori su dio genetskih sindroma. Međutim, uz uvođenje metode genetskih analiza je pokazala da 20-30% pacijenata sa feohromocitoma i paraganglioma su nosioci klica mutacije, uzrokuje razvoj porodične sindroma. Dakle, oko 9% pacijenata sa jednostrano feohromocitoma u kojem je tumor čini sporadične mutacije otkrivene VHL (Von Hippel-Lindau bolesti gen). Dakle, genetska analiza se preporučuje kod svih pacijenata sa feohromocitoma i paraganglioma, posebno kada extraadrenal paragangliomi, tumori multifokalne, ako su simptomi u ranoj mladosti (50 godina) ili u prisustvu tumora u porodičnoj istoriji. Genetska studija provedenih kao kod pacijenata sa drugim manifestacijama nasljednim sindromima, pokušavajući da otkrije mutacija proto-onkogena RET (II Men sindrom) gena VHL (von Hippel-Lindau bolesti), NF-1 (neurofibromatoza) i LDH gena (SDGV, i sdgd sdgs).

Višestruke endokrine neoplazije tipa 2 (MEN II)

Osnova autosomno dominantno sindroma MAN II (rak Medularni, feohromocitoma, i niz drugih patoloških manifestacija) leži aktiviranje pro-toonkogena RET mutacije se nalazi na kromosom 10, koja kodira transmembranski receptor tirozin kinaze koji se izražava u tkivima porijeklom iz neuralne grb. Postoje dva podtipa ovog sindroma - MEN Pa (90%) i muškaraca lib (10%). Za pacijente sa sindromom MEN Pa odlikuje raznim missenns mutacija dovodi do supstitucije jedne amino kiseline u ekstracelularne domenu tirozin kinaze molekula koji su odgovorni za svoje homodimerization i konstitutivne aktivacije. U bolesnika s MEN sindromom lib otkrivena missenns mutacija (kodon 918 egzona 16) koja mijenja strukturu intracelularne tirozin kinaze katalitičke domene i također dovodi do konstitutivne aktivacije. U oba podtipova sindroma obično razvijaju feohromocitoma u nadpochechnikah- extraadrenal paraganglioma su rijetki. Hipertenzija je obično karakterizira paroksizmalne gotovo. Svaka mutacija određuje vrstu fenotipa (dob u početku i agresivnosti medularni karcinom štitnjače).
Konstitutivna aktivacija tirozin kinaze mutacije izazvati samo nekoliko eksona RET. Oni obično utiču na eksona 10, 11, 13, 14 i 15. Dakle, genetska istraživanja može se ograničiti samo na ova eksona. Ako nisu otkriveni mutacije, a zatim u posebnim laboratorijama sekvencirao preostalih 15 eksona. Kada je mutacija u porodici unaprijed poznat, genetsku analizu određenog pacijenta iz porodice bila je ograničena na pronalaženju ove mutacije.
Većina slučajeva sindroma feohromocitoma MEN II don zbog mutacije gena 634 RET. Pacijenti sa ovih mutacija je potrebno posmatrati i ispitati vrlo pažljivo kako bi se identifikovali feohromocitoma. Budući da je u ovim slučajevima, ovaj tumor razvija u ranoj dobi (oko 5 godina), potrebno je početi potragu za dijete redovito mjeriti krvni pritisak i određivanje nivoa Metanephrine plazme.
Feohromocitomom su karakteristične za sve obitelji s MEN sindromom II, osim u vezi sa mutacijama u RET gena na kodona 609, 768, i 891. val804met Pacijenti s takvim mutacijama mogu biti pregledani rjeđe.
Metastaze sa feohromocitoma MEN sindroma II naći u samo oko 4% slučajeva, što je vjerojatno povezano sa ranim otkrivanjem ovih tumora. Bilateralni Feohromocitomom se naći gotovo 70% pacijenata, ali je ranije početak u istraživanju, češće možete pronaći jednostrane tumor. Nakon jednostranog adrenalektomija nadbubrežne feohromocitoma u drugom se javlja u oko 50% bolesnika (srednja dob 12). Nadbubrežne feohromocitoma muškarcima sindrom II luče norepinefrin i epinefrin (i njegov metabolit metanephrine). Sadržaj kateholamina u plazmi može biti normalno, ali Metanephrine nivo je obično povećana. Dakle, to je cifra je najbolji marker malih Feohromocitomom. U nekim slučajevima, međutim, feohromocitoma može se otkriti samo ako poseban određivanje metanefrina, kateholamina i kreatinina u svakodnevnom urina.

1. MEN IIa (Sipple sindrom). U ovom sindrom, medularni karcinom štitnjače je otkriven u 95-100% bolesnika, hiperparatireoidizam (zbog hiperplazija paratiroidne žlijezde) - 35%, a feohromocitoma ili hiperplazije nadbubrežne medule - 50% (u rasponu od 6% do 100% u različite porodice ). Ovi pacijenti su vrlo često nalaze kao lichen planus i Hirschsprung bolesti. Feohromocitoma obično javljaju u srednjim godinama, a ne uvijek u pratnji arterijske hipertenzije. RET proto-onkogena analize u obitelji s MEN sindroma Pa bi trebalo da bude do 6 godina starosti. Ovo vam omogućava da se utvrdi potreba za profilaktičke tiroidektomiju i pažljivog istraživanja u cilju identifikacije feohromocitoma i hiperparatireoidizam.
2. MEN IIb. Ovaj sindrom obično uključuje medularni karcinom štitnjače, više nadražaj neuromi (vidljiv na oči i usta), zadebljanje rožnice nerve, ganglionitis-ROM crijeva marfanoidnuyu izgled i feohromocitoma ili hiperplazije nadbubrežne medule. Medularni karcinom štitnjače javlja agresivniji i razvija u ranijoj dobi nego kod muškaraca sindroma Pa. Mogućnost porodice mutacija RET proto-onkogena u bolesnika treba provjeriti odmah nakon otkrivanja feohromocitomu. U identifikaciji takva mutacija je profilaktička tiroidektomiju. Svi mediji odgovarajuće mutacije zahtijevaju pažljivo medicinski nadzor i kontrolu.

Von Hippel Lindau bolesti (BGL)

BGL - naslijedila kao autosomno dominantna osobina, predispozicija je za razvoj tumora nosioci mnogih tkiva. Međutim, feohromocitoma je karakteristična samo za pacijente sa dijabetesom LGL 2. Za razliku od sporadičnih Feohromocitomom, u ovim slučajevima, to je manje maligna, rijetko lokaliziran izvan nadbubrežne žlijezde, najčešće se javlja na obje strane i u ranijoj dobi. Prosječna starost njenih manifestacija u bolesnika sa tipom LGL 2 - 28 cijena godina, a najniži - 5 godina.
BGL javlja sa frekvencijom od 2-3 slučajeva na 100.000 stanovnika. Pacijenti često razvijaju multicentrične hemangioblastoma (angiom) u retini, malog mozga i ciste kičmene moždine i jasno ćelije raka bubrega, više ciste i nefunkcionalnih neuroendokrinih tumora pankreasa. Endolymphatic tumora sac dovesti do gubitka sluha, vrtoglavica i ataksija. Mnoge žene sa BGL u jajniku, široke ligamenta materice, vagine, grlića i stidnih usana naći cystadenoma vjerojatno mezonefralnogo porijekla. Kod muškaraca, oni su ekvivalent cystadenoma epididimisa.
Za genetska analiza prvog tjedna djetetovog života, krvi (u epruveti s EDTA) se šalje u laboratorij gdje se DNA limfocita da istraži VHL genske mutacije. Dijete rođeno u porodici sa BGL, tražim već poznate mutacije. Ako sumnjate da dijete BGL iz porodice sa nepoznatim mutacija se vrši direktno sekvencioniranje čitavog regiona kodiranja u VHL gena i splajs lokaliteta u potrazi za tačku mutacije.
Klinička dijagnoza LGL je postavljena u onim slučajevima kada je pacijent iz porodice sa poznatim mutacija ovog gena razviti jedan od njihovih tumora, tipične bolesti. U nedostatku porodičnu istoriju BGL svoje navodno dijagnosticiran kada otkrije bilo koji od dva ili više hemangioblastomas, bilo koji od njih u vezi sa feohromocitoma ili rak jasno bubrega. BGL Treba posumnjati u bolesnika sa više tumora, manifestira u relativno mladoj dobi (manje od 50 godina za feohromocitoma ili hemangioblastoma, a manje od 30 godina za jasne ćelije raka bubrega). U takvim slučajevima, VHL sekvencioniranje gena.
Gene VHL (tumor supresor) lokaliziran na kromosom 3 (Zr26-25 segment) kodira dva različita proteina koji se sastoji od 213 i 160 aminokiselinskih ostataka. Obojica su uključeni u faktorima razaranja izazvanih hipoksijom (HIF-1 i HIF-2) - domena ovih proteina vezuju elongin i domene - a hidroksilirani HIF (reakcija zahtijeva prisustvo kisika). Ovaj kompleks onda pridaje ubikvitin, što olakšava intracelularni proteolizu RZZO. Tako je prisustvo kisika je uništen HIF. Kisika izgladnjivanje ćelije ili odsustvu VHL gena funkcionalnih proizvoda promovira akumulacije HIE HIF su faktori transkripcije koji izazivaju sintezu vaskularni faktor rasta (EDF) eritropoetin eritropoetin receptora, GLUT-1 i trombocita izvedeni faktor rasta-B. Svi ovi proteini su prilagođeni ćelije na hipoksiju, ali njihova brojnost se vjeruje, to doprinosi razvoju tumora.
Pacijenti sa razvojem BGL hemangioblastomas, ciste i rak jasnih obično zahtijeva preostalih divljeg tipa alela gena VHL (gubitak heterozigotnosti) ili hipermetilacija svojih promotora somatskih mutacija bubrega (takozvani "drugi hit"). Drugim riječima, što je dovoljno za razvoj ovih tumora HIF akumulacije javlja samo kada su oba alela nedostaci VHL gena. Feohromocitomom BGL u bolesnika s tip 2 se razvijaju u normalnom stanju drugog alela gena. Stoga je predloženo da neki missenns mutacije u ovom genu razvoju uzrok Feohromocitomom, ostvaruju svoj utjecaj različitih mehanizama, i to - od narušavanja vezivanja sintetizirani proteina fibronektina.
Nasljedne (klica) VHL mutacija gena nalaze se u većini obitelji s BGL. Oko 60% tih mutacija su gubitak funkcije (30% od skraćeni proteini sintetiziraju, a 30% - imaju bilo većih podjela gena), što dovodi do BGL tip 1. Oko 40% pacijenata su nosioci missenns mutacija dovodi do amino zamjene kiseline u protein sintezi. U ovim slučajevima se razvija BGL dijabetesa tipa 2.

} {Modul direkt4

U 53% od 36 pacijenata sa LGL posmatrati u Francuskoj, prvi otkrivanje tumora bili samo feohromocitoma, koji se često manifestira u ranoj dobi i u 42% slučajeva su bilateralni. Istovremeno, 11% pacijenata su identificirani paraganglioma. Malignih feohromocitoma dogodila u tri od 36 bolnyh- 18% feohromocitoma bila jedina manifestacija bolesti. Oko 9% pacijenata sa jednostranim feohromocitoma (približno sporadični) pokazala nosioci geminativnim VHL genske mutacije. U nekim regijama Europe broj pacijenata je 20%, što odgovara na "osnivač efekt" (zamjena Tir98Gis u proizvodu VHL gena, tzv "Schwarzwald mutacija" zajedničke obitelji njemačkog porijekla).
Feohromocitoma na BGL proizvode samo noradrenalin i njegov metabolit - normetanefrin čiji je nivo u plazmi u takvim slučajevima obično se povećava. Stoga BGL kod pacijenata sa tip 2 (missenns mutacija VHL gen) treba redovno normetanefrin odrediti koncentracije u plazmi.
Najveća opasnost za život pacijenata sa LGL je jasno ćelija karcinoma bubrega. Neki čvrsti tumor bubrega, dijagnoza CT abdomena, da se ukloni. Čak i ciste na bubrezima takvih pacijenata se smatra da su prekancerozne i bolje uklonite ih. Ukoliko takva formacija svakih 6 mjeseci je potrebno za obavljanje CT visoke rezolucije za otkrivanje znakova maligniteta: povećanje u veličini, ciste neravne zidove ili izgleda particije u njima. Prijevoznici VHL genske mutacije potrebno je pažljivo pratiti.

1. BGL tip 1. Na tip BGL 1 Feohromocitomom ne razvijaju. VHL genske mutacije su obično dovesti do gubitka njene funkcije (brisanje prebacuje okvir čitanja ili sintezu skraćena proteina).
2. BGL dijabetesa tipa 2. U ovim slučajevima, zbog missenns mutacija u VHL gena, feohromocitoma obično razvijaju. dijabetes BGL 2 je podijeljena na 3 podtipa:

• BGL tip 2A (hemangioblastoma i feohromocitoma ali mali rizik od razvoja raka bubrega jasnih);
• BGL tip 2B (hemangioblastoma, feohromocitom i visok rizik od razvoja raka bubrega jasnih);
• BGL 2C tip (bez hemangioblastomas feohromocitoma ili rak bubrega).

Neirofibromatoz tip 1 (Recklinghausen bolest)

Feohromocitomom karakteristika 0,1-5,7% Recklinghausen neurofibromatoza pacijenata s tip 1 (NF-1). Većina ovih tumora se ne otkriva u životu, jer na obdukciju u pacijenata sa NF-1, njihova učestalost 3,3-13%. Oni su slični sporadične feohromocitoma: u 84% slučajeva se otkriju jedan tumor u jednom nadbubrežne žlijezde, 10% - Dvostrani tumora u 6% pacijenata identifikovanih extraadrenal paraganglioma i 12% - metastaze ili invazija okolnog tkiva.
Feohromocitoma naći u 20-50% bolesnika s NF-1 sa arterijskom hipertenzijom. Dakle, u svim takvim slučajevima potrebno je pretpostaviti prisustvo feohromocitoma. Odgovarajuća istraživanja bi bilo prikladno godišnjoj skupštini svih pacijenata NF-1, au intervalima za mjerenje krvnog pritiska i saznati prisustvo simptoma karakterističnih feohromocitoma (glavobolja, znojenje, palpitacije). Potraga za feohromocitoma kod pacijenata sa NF-1 treba biti pred veliku operaciju i trudnoću.
Feohromocitoma sa NF-1 se može razviti u bilo kojoj dobi - od ranog djetinjstva do starosti- prosječna dob bolesnika u vrijeme postavljanja dijagnoze je 42 godina. Ovi tumori često do ogromne veličine. Iznenađujuće je da mnogi pacijenti, unatoč povećanog lučenja kateholamina i krvni pritisak i dalje normalno. Kada SF-1 često posmatra koarktacijom aorte i renalne displazije arterija koje mogu izazvati hipertenziju, feohromocitoma simulaciju.
Osnovu Recklinghausen bolesti mutacija leži NF-1 (tumor supresor), nalazi se na kromosom 17 (segment 17q11.2) i kodiranje neyrofibromin (protein od 2818 aminokiselinskih ostataka), koja blokira Ras proteina. Neyrofibromina odsustvo dovodi do razvoja tumora. NF-1 je autosomno dominantan poremećaj (iako izgleda da su sporadična 50% slučajeva) - svoju učestalost je oko 300-400 na 1.000 stanovnika 000. Dijagnoza se obično nalazi u djetinjstvu ili adolescenciji, na osnovu klinike, iako je moguće i genetske analize.
SF-1 dijete obično manifestuje glioma očnog živca, što dovodi do oštećenje vida, a kao tinejdžer - plexiformnom neurofibromi. Pacijenti se pojavljuju potkožno neurofibromi i schwannomas korijene kranijalnih i spinalne živce. Često postoje abnormalnosti skeleta. Hipotalamusa hamartomi može uzrokovati preuranjeno seksualnom razvoju. Ponekad postoje iris hamartomi (Lisch nodula). Povećan rizik od razvoja drugih tumora (posebno malignih tumora perifernih živaca membrane) i leukemija (posebno maloljetnih hronične leukemije). Okarakterisan pjege ispod pazuha i nabora kože. Postoje mnoge mrlje boje kave s mlijekom, broj i veličina koji povećavaju s dobi. Većina pacijenata koji imaju više od šest takvih spotova sa glatkim rubovima i 1,5 cm u promjeru.
Carriers NF-1 genske mutacije potrebno je pažljivo pratiti.

Family sindromi paraganglia / Feohromocitomom: mutacijama gena suktsinatdegidrogenaznogo kompleksa

Članovi neke obitelji često razvijaju multicentrične paragangliomi glave i vrata, simpatičke paraganglioma i nadbubrežne feohromocitoma. Osnovu ovih sindroma su tri od četiri mutacije gena koji kodiraju mitohondrijske Complex II, koji se sastoji SDGV i sdgs sdgd. U holandskom porodice sa sindromom otkrili mutacije gena se nalazi na hromozoma 11.
U svih bolesnika sa mutacijama SDGV genima sdgs i sdgd (djeda alela) predispozicije da se razvije paraganglia naslijedila u autosomno dominantan način. Kada mutacije gena evoluiraju sdgd SDGV i nadbubrežne feohromocitoma. Kod osoba s mutacijama gena sdgd paragangliomi nastati samo u slučajevima kada se mutirani gen naslijedila od svog oca. Nosioci mutacije klice LDH gena je oko 12% pacijenata sa ovih sindroma.
Frekvencija paraganglia glava / vrat je 10-33 slučajeva na 1 milion stanovnika. U nizu zapažanja koja je obuhvatila 34 pacijenata s takvim tumorima, klica LDH genske mutacije su pronađene u 41% slučajeva. Među pacijentima s ovih mutacija u 79% slučajeva imali genske mutacije sdgd, a ostatak - genske mutacije SDGV.
Kao što je već spomenuto, svi ovi sindromi su uzrokovane mutacijama u nuklearnim gena koji kodiraju tri od četiri podjedinice koje čine mitohondrijske kompleks II (SDH), koji je u Krebs ciklusa oksidira sukcinat na fumarate. Oligomeric LDH uključuje SDGA (flavoprotein imaju molekularne težine 70 kDa) SDGV (željezo-sumpor proteina, 30 kDa), sdgs (podjedinica citokroma b, 15 kDa) i sdgd (još jedan podjedinica citokroma b, 12 kDa). Komponente LDH gena koji čine B (sdgs i sdgd) lokaliziran u membrane mitohondrija, a priložen podjedinica SDGA SDGV koji lanac transporta elektrona u prijenosu elektrona Koenzim Q (ubiquinone). SDG je potrebno za ciklus i proizvodnja energije limunske kiseline u aerobnim uvjetima. Genetskih defekata SDG krši funkciju mitohondrija, uzrokujući hipoksični ćelija. To povećava lučenje vaskularni faktor rasta (EDF) koji su potrebni za napredovanje tumora. (Embrionalno SDGA mutacije uzrokuju razvoj chromaffin tijelo nije, i da li je bolest - fatalna neurodegenerativnih bolesti djetinjstva uzrokovana mitohondrijske patologija).

1. Mutacije sdgd gena. Sdgd gen lokaliziran na kromosom 11 (Q23 segment). Mutacije ovog gena pronađeni su u većine bolesnika sa porodičnim paraganglioma. U porodicama sa predispozicijom za takav mutacije razvoj paraganglia Feohromocitomom i registrirana samo u slučaju baština mutirani gen od oca ( "majke genomske utiskivanje"). Muške djece koji su dobili mutirani gen iz sdgd majke, ne razbole, ali mogu proći gen (a time i predispozicija za razvoj chromaffin tijela) na svoje potomstvo. Žene koje su primili mutirani gen od oca, paragangliomi razvijaju, ali njihova djeca - ne. Kod osoba sa geminativnim mutacije gena sdgd posebno često razvijaju tumori parasimpatički ganglija (embrionalne povezani s simpatički chromaffin tijelo) u glavu i vrat (angioneuroma). Od ovih paraganglioma gotovo ne luče kateholamina, oni se nazivaju "ne-chromaffin". Angioneuroma razvijaju, obično iz pospana glomus na račvanje karotidne arterije (chemodectoma) ili na bazi lobanje i da su jedan ili više, jednokrevetne i dvokrevetne. Svi takvi pacijenti trebaju pažljivo proučavanje predjelu vrata, skeniranje i redovno doživotno praćenje. Oko 74% pacijenata sa paraganglioma uzrokovane mutacijama sdgd gena otkrivena multicentrične tumora, a 50% pacijenata sa naizgled izolovanim feohromocitoma i spolnih ćelija mutacije gena su sakriveni sdgd paraganglioma. Dakle, u svim takvim slučajevima potrebno je tražiti druge paraganglioma pomoću MRI i / ili pozitronske emisijske tomografije (PET). U porodicama holandskog porekla otkrivena dva "osnivač mutacija" gen sdgd: Ley95Pro i Asp92Tir. "Mutacija osnivača" (Gln109H) također naći u porodicama italijanskog porekla. Vjerovatnost razvoja chromaffin tijela (penetrantnost) u nosioci mutiranih gena sdgd djeda povećava dob od 33% u dobi od 30 na 83% u 60 godina. Paraganglioma, uzrokovane mutacijama gena SDGO su rijetko kancerogeni. Međutim, cervikalne paraganglioma može metastaziraju u regionalne limfne čvorove, pluća i kosti- ponekad dugi niz godina ne ispoljava klinički. Možda razvoj chromaffin tijela i na drugim mjestima, kao i Feohromocitomom koja zahtijeva doživotno praćenje takvih pacijenata.
2. Mutacije SDGV gena. SDGV gen se preslikava u kromosom 1 (segment 1r36). Mutacije ovog gena su povezani sa paraganglioma manje od sdgd mutacija gena. Tumori u tim slučajevima bilo gdje se može razviti na parasimpatički i simpatički sistema - od vrata do karlice, kao i na nadbubrežne žlijezde (feohromocitom), ali pospana glomus u vrat dolaze rjeđe nego sa mutacijama sdgd gena. Na embrionalnih genske mutacije SDGV paraganglia metastaze u vrijeme postavljanja dijagnoze Otkriveni su češće (35% slučajeva) nego u Germinal sdgd genske mutacije. Izračunato SDGV penetrantnost je mutirani gen je oko 31%. Takvi pacijenti imaju veće šanse da razviju drugih vrsta raka. Od 53 bolesnika sa mutacije u ovom genu imaju dva jasna ćelija karcinoma bubrega je otkriven i jedan - papilarnih karcinoma štitnjače.
3. Mutacije sdgs gena. Sdgs gen nalazi se na kromosom 1 (q2 segment). Kada mutacija ovog gena paraganglioma otkrivene u samo jednoj evropskoj porodici, a svi pacijenti su se nalazile izvan nadbubrežne žlijezde. Prema tome, svi pacijenti sa paraganglioma i feohromocitoma treba da preuzme prisustvo Germinal mutacije gena koji kodiraju SDH kompleksa. Genetska analiza je posebno naznačeno u slučajevima paraganglia vrat (u kojoj je Germinal mutacije su više od 15% pacijenata), ili multifokalne paraganglia Feohromocitomom, chromaffin tijelo ili porodičnu istoriju Feohromocitomom i paraganglia pacijente holandskog porekla.

Drugih genetskih sindroma, uključujući feohromocitoma

1. Carney trijade. Multicentrični paragangliomi javljaju kod pacijenata sa Carney trijadu (ne treba miješati sa Carney kompleksa!). Ovaj sindrom se obično javlja kod žena mlađih od 40 godina, a uključuje paraganglioma skrivene leyomiosar-coma želudac i pluća hondrom.
2. Beckwith-Wiedemann sindroma. Feohromocitoma (uključujući obje strane) zabilježene su u bolesnika s BWS. Pacijenti su uočene i drugih prekršaja, a posebno - hipoglikemija novorođenčeta, pupčana kila, hernija pupčane vrpce, makroglosija i gigantizam, kao i povećan rizik od malignih tumora.