Sindrom višestruke endokrine neoplazije tipa i (ME 1): uzroci, simptomi, liječenje, simptomi

MEN 1 se razlikuje u nekoliko kliničkih karakteristika koje se manifestuju u različitim porodicama sa različitim frekvencijama.

Najčešći hiperparatireoidizam, koji u ovom ili onom periodu života se javlja u 95-100% od nosilaca genetski defekt. Dijagnostički kriteriji za hiperparatireoidizam u ovim slučajevima ne razlikuju od onih koji su u sporadičnim bolesti. Obično (ali ne uvijek) to hiperparatireoidizam je prva klinička manifestacija MEN 1. Na osnovu hyperparathyroidism hiperplazija paratiroidne žlijezde. Ove žlijezde nisu uvijek rastu u isto vrijeme, ali oproštenje hiperparatireoidizam može pružiti samo resekcija gotovo sve paratiroidne tkiva. MEN 1 je uzrok hiperparatireoidizam samo 2-4% od ukupnog broja pacijenata sa ovom bolešću.

Među tumora gušterače i gastro-intestinalnog trakta u MEN 1 gastrinoma čine 20-60% [obično izazvati Zollinger-Ellison sindrom (PPA)]. PPA nalazi se u oko 25% pacijenata iz obitelji s MEN 1. Oko 20% otočić ćelija tumora čine inzulin, a drugi - da dijele radni (luči glukagon ili TTI) ili uspavan tumora. Gastrinoma sa MEN 1 su uglavnom malih dimenzija, karakterizira multicentrične rast i često lokaliziran izvan pankreasa (obično pod sluznicu duodenuma). Gastrinoma sa MEN 1 (kao u sporadični slučajevi) su često malignih, ali iz nepoznatih razloga one su manje agresivni od sporadičnih tumora.

gastrinoma dijagnoza je uspostavljena nakon otkrivanja hypergastrinemia u kombinaciji sa povećanog lučenja klorovodične kiseline u želucu. Potonji omogućava da isključe druge češće uzroka hypergastrinemia (npr ahlorhidrije). U slučaju sumnje, možete koristiti uzorak sa supstanca koja stimulira izlučivanje gastrina tumora, ali nije normalno tkivo. blokatori receptora histamina i inhibitora protonske pumpe refleks porast u serumu gastrina, i treba otkazati, odnosno 30 sata i 7 dana prije dijagnostičke određivanje hormona. Neki autori smatraju pouzdaniji dijagnostički definicija tehnici gut hormona nakon standardiziranog doručka.

Zbog male veličine gastrina otkriti njihova lokalizacija je teško. CT i MRI u takvim slučajevima nisu informativne (iako to može otkriti metastaze u jetri). Lokalizacija gastrina najčešće otkrije intraoperativnog i endoskopski ultrazvuk-selektivni intra-arterijska injekcija Sekretinska (i naknadno određivanje gastrina u jetre vena krv) i skeniranje s oznakom oktreotid. Ipak, gotovo polovini slučajeva utvrditi lokalizaciju gastrinoma prije operacije ne uspije.

Insulinoma u MEN 1 dijagnoza konvencionalnih biokemijskih studija. Multicentrični rast takvih tumora je teško otkriti. Ponekad se to može učiniti korištenjem endoskopski ultrazvuk i selektivan intra-arterijska infuzija kalcijuma definiciji insulina jetre vene krvi.

Adenoma hipofize nalaze se u oko 25% od nosilaca genetski defekt. Većina tih adenoma luči prolaktin, hormon rasta (GH) ili bez njega, a potom izlučuju tumori samo GR, nefunkcionalnih adenoma i onih koje luče velike količine ACTH (Cushing bolest).

Jednoj izvedbi MEN 1 odlikuje povećanom stopom prolaktina, karcinoidne tumora i hiperparatireoidizam i rijetkost gastrina, ali u kojima je mutacija gena očigledno ne razlikuje od karakteristika drugih oličenje sindroma. tumori hipofize obično predstavljaju macroadenoma. Oni su rijetko maligni, ali raste više agresivni i manje reaguju na terapiju lekovima nego sporadični slučajevi. Dijagnostike i liječenja ne razlikuju od onih koji su u sporadičnim adenoma.

Kada ponekad otkrivena MEN 1 nadbubrežne adenom. U takvim slučajevima je teško odlučiti da li je Cushing je uzrokovana primarni tumor nadbubrežne sindroma, bazofilnim adenom hipofize ili vanmaterične ACTH sekrecije. Najčešće hypercortisolism je ipak rezultat tumor hipofize. Nadbubrežne adenom često prati Islet tumora pankreasa. Ga je opisao kao 7 slučajeva feohromocitoma u kojima su pronađene mutacije koje su tipične za muškarce 1, muškarci i ne 1I. Na MEN 1 poštovati štitnjače bolesti, ali njihove veze sa ovim sindromom ostaje nedokazana. U 30-90% bolesnika sa MEN 1 porodicama poštovati potkožnog lipom, kollagenomy kože i više angiofibroma lica (posebno gornje usne). Ova funkcija je ponekad korisno za identifikaciju takvih pacijenata i služi kao prilika da se dublje istraživanje. Uz povećane učestalosti F MEN karcinoidne tumora razvija gotovo isključivo primarne lokaliziran u debelog crijeva i timusu, pluća (bronha karcinoidne) i želučane sluznice. Povećana učestalost karcinoidne tumora želuca je vjerojatno povezan sa hypergastrinemic. Iz nekog razloga, carcinoidom timus je češći kod muškaraca, i karcinoidne bronhije - kod žena. Ponekad ovi tumori luče hormone (npr ACTH) i često malignih. U nekim slučajevima, pacijenti sa MEN 1 pronađena leiomyoma. Smrtnost povezana s MEN 1, Islet zbog raka pankreasa i maligne karcinoidne timus.

Uzroci i patogeneza sindroma višestruke endokrine neoplazije tip I (MEN 1)

MEN 1 je naslijedila kao autosomno dominantno svojstvo. Povezivanje analiza pokazuje lokaciju neispravan gena na dugom kraku kromosoma 11 (segment 11q13). U analizi DNK iz tumorskog tkiva otkrivena gubitak alela na ovom lokusu (često zbog velikog brisanja DNK). To je dovelo do zaključka da je gen defekt koji vodi MEN 1, normalno kodira protein supresor rasta tumora. Vjeruje se da je u prisustvu normalnog alela na kromosom naslijedila neispravan drugi alel neaktivan, a tek kasnijim somatskih mutacija (često - brisanje normalnog alela) određuje gubitak funkcije gena. Dominantan nasljedstva zbog genetski defekt, navodno visoke frekvencije, kao što brisanja. Gubitak aktivnost gena, reguliše rast ćelija dovodi do hiperplazije, što povećava vjerojatnost naknadnog somatskih mutacija. Kao rezultat toga, ćelije steći sposobnost da agresivnije, a ponekad i maligni rast. Gen odgovoran za muškarce 1 (MEN1), bili su u stanju da identifikuju. Nedostataka u ovaj gen, koji kodira protein od 610 aminokiselinskih ostataka (Menin) uključuju gluposti mutacija, missenns mutacije i brisanja. Kod pacijenata sa MEN 1 Pronađeni oko 300 različitih mutacija gena, ali u 10-30% od raspoloživih metoda za otkrivanje ih ne uspije. Proizvod ovog gena Menin, u interakciji sa komponentama histona metiltransferaza kompleksa, kontrolira izraz ciklin-zavisne kinaze inhibitor p27Kip1 i p18Ink4c. Nedostatak Menin smanjuje sintezu ovih inhibitora, i na taj način daje regulaciju rasta ćelija. Osim toga, u nedostatku sinteze Menin uskoro transkripcije faktor HLXB9, koji također ubrzava rast ćelija.

U sporadičnim tumori endokrinih žlijezda i često MEN1 genske mutacije. Njegova kvar je otkriven u ćelijama od 21% adenoma od paratiroidne žlijezde, gastrin 33%, 17% inzulina, 50% VIPoma, 36% bronhijalni karcinoidne tumora i 5% tumora hipofize. Važno je naglasiti da u 10-20% slučajeva, bez obzira na gubitak heterozigotnosti na 11q13 lokusu, pronađite MEN1 mutacija klica ćelija ne može. Za razliku od MEN 1I, karakter i selektivno uništavanje pojedinih endokrinih žlijezda ne zavisi od specifične genske mutacije.

Ispitivanje sindrom višestruke tip endokrine neoplazije I (MEN 1)

Ulog MEN 1 manje od 1% tumora hipofize, 2-4% slučajeva primarne hiperparatireoidizam i oko 25% od gastrina. Dakle, genetska analiza ekonomski opravdano samo kod pacijenata sa PPA. U nedostatku MEN 1 porodične istorije MEN1 geminativnim mutacije otkrivene u 5% bolesnika sa gastrinomas, i kod pacijenata sa 1-2% giperparati-reozom ili prolaktinom. U ovom drugom slučaju, genetska analiza treba uraditi samo kod pacijenata sa visokim rizikom (npr sa odgovarajućim izrazima kod rodbine). Nosač je mutirani gen može se očekivati ​​da će dalji razvoj drugih tumora endokrini, što zahtijeva pažljivo praćenje bolesnika za dugo vremena. Za razliku od MEN 1I, MEN1 otkrivanje mutacija ne bi trebalo dovesti do dodatne intervencije (npr gušterače revizija). Takve intervencije nisu ravnodušni prema pacijentu i rijetko efikasne. Međutim, ako se, genetska analiza je potrebno pacijenta sa hiperparatireoidizam kada je operacija hiperplazija paratiroidne žlijezde, kao iu slučajevima hiperparatireoidizam relapsa, čak iu odsustvu ikakve naznake MEN 1 u porodičnoj istoriji. Kada izolovana tumora hipofize (za razliku od PPA) vjerojatnost MEN 1, kako je već rečeno, to je vrlo mala, a nije potrebna genetske analize u ovom slučaju.

U svim slučajevima je potrebno uzeti u podatke obzir porodične istorije. Pacijenti iz obitelji s MEN 1 nivoima treba provjeriti godišnje jonizovanih (ili "prilagoditi") kalcija i PTH. Nivo gastrina u serumu i testirani godišnje, a uz prisustvo PPA sa rodbinom - čak i češće. Dodatne informacije mogu se dobiti na uzorku sa Sekretinska. Kada simptomi hipoglikemije odrediti nivo šećera, posni inzulina i proinsulin. Određivanje pankreasa polipeptid (PP) može otkriti tumor neuroendokrine ćelija pankreasa. Otočić tumora ćelija druge pretrage su prikazani, vjerojatno samo u prisustvu određenih znakova i simptoma (obilne dijareja, hipokalemija). Kao što je gore navedeno, kao tumori obično su tako male da ih je teško otkriti čak i sa najmodernijim metodama. Ovo važi i za tumore hipofize. U nedostatku otvorenog kliničkih manifestacija (okružuju znaci povećava ili smanjuje lučenje hormona hipofize ili manifestacija proces Sella turcica) može ograničiti nivo definicija serije prolaktina, a vjerovatno IGF-1 u serumu. MR hipofize i prednjeg medijastinuma i abdominalni CT nastupao na tretman i svake 3 godine.

Na praćenje pacijenata starijih od 10 godina, svake godine odrediti razine gastrina, kalcijum, albumin, PTH, post i PP. Neki preporučuju da izvrši godišnju CT ili MR abdomena i grudi, i odrediti nivo prolaktina, i svake dvije godine - da sprovede MRI Sella. Drugi su ograničeni na obavljanje studija za snimanje u rukovanju, au budućnosti - svake 3 godine.

Periodične studije treba nastaviti najmanje 45 godina starosti, kao i vjerovatnoća MEN 1 u nosioci neispravne gena prije ovog doba je preko 95%. U daljem studije mogu obaviti manje često. Treba imati na umu, međutim, da u kasnijoj dobi rizik ispoljavanja MEN 1 nije svedena na nulu, au nekim slučajevima se uočavaju prvi manifestacija ovog sindroma kod osoba koje daleko iznad 45. Nakon operacije tumora (npr parathyroidectomy) je potrebno i dalje pratiti pacijenta, a ne da propusti ponavljanja ili razvoj drugih bolesti.

Lečenje multiple endokrine tipa neoplazija sindrom I (MEN 1)

Uklanjanje hiperparatireoidizam u MEN 1 obično zahtijeva uklanjanje tri i pol paratiroidne žlijezde. Pola četvrtog žlijezda je ostavio, da spriječi razvoj hipoparatireoidizmom. Također se koristi ukupno parathyroidectomy sa paratireoidne kriške tkivo presađivanje u lijevom podlaktice. U ovom slučaju, potpuno isključuje mogućnost postoperativne hipoparatireoidizmom još ne mogu, ali s druge strane, kada subtotalna parathyroidectomy veće šanse da razviju ponavlja hiperparatireoidizam. Tokom rada profilaktički ukloniti timus, bojeći se prisutnost u njemu dodatnih paratiroidne ili karcinoidne.

Čuvanje ili ponovljenim hiperparatireoidizam nakon operacije kod pacijenata sa MEN 1 su češći nego u sporadični slučajevi. Povišene razine kalcija i PTH razine u serumu se čuvaju nakon operacije u 38% pacijenata sa MEN 1, i hiperparatireoidizam relapsa (nakon 3 mjeseca ili više nakon umanjenja normocalcaemia) se javlja u 16% takvih pacijenata. 8-12 godina recidiva doseže 50%. Odsustvo remisije nakon operacije je vjerojatno zbog prisustva dodatnih paratireoidnih (gotovo 30% slučajeva) ili vanmaterične paratireoidne tkiva, kao relaps povezane sa zadržava originalni stimulans za proliferaciju paratiroidne ćelija. Ponovljeno operacije na vratu u relaps hiperparatireoidizam olova za liječenje u 90% bolesnika, dok je uklanjanje autotransplantat - samo 60%.

Kada gastrinomas, kod pacijenata sa MEN 1 uglavnom koristi inhibitora protonske pumpe (omeprazol), suzbija sekreciju kiseline u želucu. Konzervativni pristup je opravdan mali agresivnost takvih tumora uglavnom neuspješnih kirurške zahvate, kao i na činjenicu da je morbiditet i mortalitet bolesnika je u velikoj mjeri povezana sa hipersekrecije je solne kiseline. Međutim, mnogi gastrinomas (14%) su vrlo agresivni i često se nalaze ispod sluznice duodenuma i u limfnim čvorovima oko pankreasa. Kirurških resekcija tumora sa preliminarnim osnivanje svoje lokalizacije u nekim slučajevima dovesti do pozitivnih rezultata. S obzirom na očuvanje genetski defekt i multicentrične gastrina rast priliku za liječenje većine bolesnika je vrlo ograničen, ali je smanjenje mase tumora tkiva može pružiti dug period odsustva simptoma. Simptomi hypergastrinemia metastaze na jetri ili drugim organima cropped inhibitora protonske pumpe. U naprednim slučajevima kao palijativna terapija pomoću sistemske kemoterapije i zračenja, i selektivno embolizacija jetre metastaze. Otočić ćelija tumora pankreasa prečnika većeg od 3 cm su često maligne i zahtijevaju resekcija bez obzira na njihovu proizvodnju hormona.

Važno je imati na umu da kalcij stimulira lučenje klorovodične kiseline. Uklanjanje hiperparatireoidizam i hiperkalcemije često smanjuje sekreciju kiseline i smanjuje koncentraciju u serumu gastrina. Parathyroidectomy obično normalizira rezultate uzorak sa Sekretinska. Oko 66% bolesnika nakon takve operacije zahtijevaju manje doze H₂-blokatori za ublažavanje simptoma PPA.

Nasuprot tome, gastrina, insulinoma rijetko lokaliziran izvan pankreasa. Enukleacija tumora prostate glave ili slijepi resekcija tijela i rep tijela eliminirati hiperinsulinemija češće nego hypergastrinemia. Kada se koriste kontraindikacija za operaciju (npr u prisustvu teških istovremene bolesti) ili neuspjeh za identifikaciju tumora lokalizaciju diazoksid ili verapamil.