Terapija mogućnosti primjene heparina niske molekularne težine u kardiologiji

rezime
U članku se govori o mehanizmima djelovanja heparina s nizkoymolekulyarnoy težine ili niskim heparin (LMWH), njihov otlichiyaot nefrakcionisani heparin i LMWH problemybezopasnosti Farmakokinetika i kontrolu prilikom terapije heparinom. U kontekstu dokazatelnoymeditsiny autor raspravlja o različitim aspektima primeneniyaNMG u kardiologiji u akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina i infarkt miokarda bez promjene zubtsaQ) i za prevenciju i liječenje duboke venske tromboze i tromboembolizmalegochnoy arteriju. Efikasnost LMWH i obsuzhdayutsyaaspekty sigurnost i optimalno trajanje terapije heparinom.

Potencijalnosti koristeći niske molekularne težine heparina u kardiologijiE.P.Panchenko
The A.L. Myasnikov Institut za istraživanje CardiologyRussian Cardiological Scientific proizvodni kompleks, RF Ministryof za javno zdravstvorezime
Članak pokriva mechanismsof akciju niske heparin (LMWH), njihov differencesfrom ne frakcionisani heparin, LMWH farmakokinetike i problemsof sigurnosti i kontrole u heparinom terapija.
Sa stanovišta medicine zasnovane na dokazima, autor razmatra različite aspekte LMWH primjenu u therapeuticsclinic u akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina i ne-Qmyocardial infarkt) i za prevenciju i liječenje deepvenous tromboze i plućne tromboembolije. Je efficacyof LMWH je predstavljen, i aspektima sigurnosti i optimalnu durationof terapija heparinom su pod raspravu.

Nizkoymolekulyarnoy heparina ili niska heparin (LMWH) yavlyayutsyafragmentami nefrakcionisani heparin (UFH), dobila putemhimicheskoy ili enzimskih depolymerization predstavljaju primerno1 / 3 od svojih molekula veličine. Molekularne težine LMWH prosjeka sostavlyaet4000-5000 DALTONS [31]. Smanjenje veličine molekula UFH rezultatiruetsyav promijeniti antikoagulans svojstva, bioraspoloživost, farmakokinetika učinak na trombocite. Kao i UFH, LMWH, vezivanja za ATIII, doprinosi otvaranju reaktivnog centra koji dovoljno dlyainaktivatsii Ha-faktora zgrušavanja. Međutim, ostaci dužine tsepochkisaharnyh LMWH dovoljno da kontaktira sa drugim trombinom.Poetomu LMWH razliku UFH poželjno imati anti-Xa-faktoromaktivnosti (Sl. 9, poglavlje 2). Vrijednost: anti-trombin / anti-Xa-faktoraktivnosti y je 1/1 sa UFH i LMWH imaju različite od 1 / 1,5 do 1/4.
Smanjenje molekularne težine LMWH imati doprinosi uluchsheniyuego farmakokinetičke karakteristike [30,31]. Prije svega NMGmenee "pohlepno"Nego heparin, vezuju za proteine ​​plazme, chtoobespechivaet bolje bioraspoloživost svoje male doze i bystruyuvsasyvaemost iz potkožnog depo. LMWH gubi svoju sposobnost svyazyvatsyas endotelnih ćelija, pružajući veću poluraspada plazme. LMWH ne veže za makrofaga, međutim, iz organizmavyvoditsya u bubrezima, što može dovesti do koncentracije uvelicheniyuego u krvi bolesnika s kroničnim bubrežnim nedostatochnostyu.NMG ima manji afinitet za faktor u pozadini Villebranta da sposobstvuetumensheniyu njen uticaj na trombocite i razvoj trombocitopenije, te stoga , smanjiti učestalost hemoragijske oslozhneniypri njegove primjene.
Kontrola zaterapiey LMWH To se može izvesti za određivanje anti-Xa-faktoraaktivnosti, ali to nije obavezno. Prije nego što nachalomterapii LMWH liječnik mora odrediti broj trombocita i osigurati da ne patologije svertyvaniyakrovi sistema uvidom u sadržaj fibrinogena, indikatori aktivirovannogochastichnogo tromboplastinsko vrijeme (APTT), protrombin i takzherassprosit pacijenta o mogućim epizode krvarenja u povijesti bolesti, tokom koje se mogu do pojave krvarenja .Dozu LMWH se obračunava uzimajući u obzir tjelesnu težinu pacijenta, lijek vvodyatv hipoderm stomak svakih 12 sati.
Poznati mnozhestvoNMG: enoksaparin natrij (Clexane, Lovenox) nadroparinkaltsievaya soli (fraksiparin), Dalteparin natrijeva sol (Fragmin), reviparin natrijeva sol (klivarin) sandoparin (mono-emboleks), tinzaparin natrijeva sol (logiparin, innohep) ardeparin natrievayasol (normiflo) parnaparin (flyuksum). Prva četiri od njih potpisali su u našoj zemlji. Uprkos činjenici da su svi ovi preparatyotnosyatsya istoj porodici LMWH, oni se razlikuju od svake drugapo fizikalno-kemijskih, bioloških i farmakokinetičkih svojstava, zbog njihove različite tehnologije proizvodnje.
Mehanizam djelovanja LMWH povezane sa preimuschestvennoyinaktivatsiey faktor Ha-zgrušavanja, odnosno kaskadakoagulyatsii u fazi prije formiranja trombina - ključ fermentasvertyvaniya krvi. Stoga, upotreba LMWH u situacijama soprovozhdayuschihsyaaktivatsiey koagulacije kaskade, čini se opravdanim.
Do danas, klinička efikasnost LMWH sa tochkizreniya medicine izgrađen na dokazima prilechenii akutnim koronarnim sindromom (nestabilna stenokardiyai infarkta miokarda miokarda bez zuba Q), a također u tretmanu i profilaktiketrombozov duboke venske tromboze (DVT) i tromboembolije grane plućne arterije (plućna embolija ).
Akutnim koronarnim sindromomIstraživanjima Telford i Wilson (1981), Therouxi et al. (1988, 1993) su pokazali da intravenske nefrakcionisani heparin (uz povećanje aPTT 1,5-2 puta od normalne) u odnosu na platsebodostoverno smanjuje učestalost infarkta miokarda, vatrostalne lecheniyustenokardii i kardiovaskularne smrti u bolesnika nestabilnoystenokardiey (NA).
Glavni Studija issledovaniyapo LMWH efikasnost u liječenju ACS su organizovanyposle primanje UFH dokaze o učinkovitosti, međutim izvestnovsego 2 studija sa placebo ili heparin sravneniyabez grupa (Gurfinkel et al., 1995. i FRISC, 1996), pokazuju prednosti Nadroparin i Dalteparin prisravnenii u odnosu na placebo u odnosu na učestalost infarkta miokarda, srčane sosudistoysmerti i potreba za revaskularizacije u bolesnika NS.Rezultaty meta-analiza raspoloživih studija o effektivnostiNFG i LMWH u odnosu na MI i kardiovaskularne smrti u placebo sravneniis u bolesnika s UA i MI bez Q, Eikelboom vodila je i objavljena u časopisu soavt.i "lanceta" u junu 2000. godine, podtverdilibezuslovnuyu korist od heparin - upotreba kratkih (do 7 dana) heparina naravno na pozadini aspirin za 50% smanjuje nefatalnogoIM učestalost i smrti, što je rezultiralo u prevenciji ovih 29 epizodovna 1000 pacijenata.
Važno pitanje je da li LMWH sa UFH preimuschestvapered imaju u liječenju HC i imao ne-Q? Na segodnyashniyden u UA i MI bez Q u odnosu na UFH tri LMWH: Dalteparin (issledovanieFRIC, 1997), Nadroparin (istraživanje FRAXIS, 1998) i enoksaparin (ESENCIJE studija, u 1997. i TIMI 11B, 1999). Svi issledovaniyahv kao krajnje točke ocjenjuje učestalost takvih događaja kakserdechno-vaskularne smrti, MI, ponavlja angine. Osim gore issledovaniiTIMI 11B krajnje točke i otsenivalaspotrebnost hitno revaskularizacije i issledovaniiFRAXIS - frekvencija vatrostalnih liječenje angine.
Istraživanja su pokazala da Dalteparin i Nadroparin sravnimypo njene efekte sa UFH. U studiji enoksaparina su poluchenyrezultaty, što ukazuje na prisustvo nekih od prednosti UFH comparisonwith - u studiji Essense u enoksaparin grupi comparisonwith UFH smanjiti količinu takvih događaja kao smrt, MI, i ponavlja dan stenokardiik 14 je 16,2%, au studiji TIMI 11B summarnoesnizhenie stopa smrti, infarkta miokarda i potreba za akiii u istom sroki- 14,9%. Kombinovani meta-analiza dva studija posvyaschennyhenoksaparinu (suština i TIMI 11B), sprovedeno u 1999. obnaruzhilsnizhenie učestalost kardiovaskularnih komplikacija u grupi enoksaparinapo u usporedbi s UFH za 20%.
Međutim, rezultati većeg meta-obedinivshego5 studije (12 171 pacijenata), što u odnosu tri LMWH (enoksaparin, Nadroparin, Dalteparin) i UFH u UA i MI bez Q, bili su manje impresivni - LMWH samo 12% (p = 0, 34) u odnosu na UFH smanjuje incidenciju smrti i infarkta miokarda. Granice podostovernosti prednosti UFH LMWH prije ogleda samo u ponavlja angine otnosheniivliyaniya - smanjenje 16% (p = 0,05). Razlike u učestalosti revaskularizacije miokarda obnaruzhenotakzhe nije.
Uprkos činjenici da je istraživanje FRIC, FRAXIS, ESSENCE, TIMI 11B su posvyaschenyodnomu pitanje - u odnosu na efikasnost UFH i LMWH, oni imeliotlichiya dizajnu. Prva zupčastog započinjanja terapije momentaposlednego angina - u studiji sa Dalteparin (FRIC) bilo je 72 sata, a preostalih 24 sata razlikovao issledovaniyai ozbiljnost ACS pacijenata, udio bolesnika sa MI bez Q issledovaniyahFRIC / FRAXIS / bit /. TIMI 11B je bio 16, 16, 21, 35% sootvetstvenno.Krome, u FRAXIS i TIMI 11B studija koristi osim podkozhnogovvedeniya dodatne bolus LMWH privklyuchenii u studiji. Razlike u studiju dizajna sozdaetopredelennye poteškoća u procjeni rezultata meta-analize.
učestalost "veliki" hemoragijska komplikacije (gemorragicheskieinsulty prijeti krvarenje život tražio hirurgicheskogovmeshatelstva, transfuzija krvi ili uzrokovala smrt pacijenta) tokom terapije sa LMWH je manje u odnosu na učestalost UFH terapija, međutim, "mali"ili pacijent nije opasno po život krvarenje (ekhimoze, i modrice na lokalitetima injekcije, epizode mikro i bruto hematurija, krovotecheniyaiz gingive, nazalni, i slično) pomoću LMWH javljaju chasche.NMG razlikuju u učestalosti "mali" krvarenje: učestalost terapija dalteparinomih, prema FRIC studija je 3,1%, enoksaparin priterapii njihova učestalost i gore, prema ESSENCE, za30 dana praćenja bilo je 11,9%, a prema TIMI 11B, nakon 8 dana od dana posmatranja - 9, 1% u odnosu na 2,5% u UFH grupi.
Koliko dugo trebam koristiti LMWH u UA i MI bez Q?Analiza većina studija nije potvrdio prednosti dugoročnih (više od 5-7 dana) terapija sa LMWH. Studija FRAXIS prodlenieterapii do 14 dana nije smanjilo učestalost kardiovaskularnih komplikacija, kao i dugoročne (do 43-45 dana) enoksaparin terapija (TIMI 11B) i Dalteparin (FRIC). Međutim, kao što je prikazano prakticheskivse studija, što je porast u periodu od heparin soprovozhdaetsyauvelicheniem učestalost hemoragijskih komplikacija, uključujući"veliki".
Koji je od NMGimeet koristi u liječenju UA i MI bez Q? Trenutno vremyamotivirovannogo odgovor na ovo pitanje je ne, koji je povezan sa otsutstviemspetsialno dizajnirane studije u odnosu razlichnyhNMG. Dostupan za studije analize imaju razlike u dizajnu, karakterizacija uključeni pacijenti, doziranje režim LMWH, dlitelnostiterapii LMWH, koji ne dozvoljava da koriste rezultate za sravneniyarazlichnyh LMWH. Osim toga, LMWH razlikuju u antikoagulyantnymsvoystvam.
Prema tome, LMWH pokazao ni manje ni više nego UFH effektivnostv smanjuje rizik od smrti i infarkta miokarda u bolesnika s infarktom miokarda bez Q NSi. Prednosti LMWH UFH instaliran otnosheniirazvitiya ponavljaju angina kod pacijenata sa visokim rizikom. Dlitelnostlecheniya NMG može biti ograničena na 7 dana, što je porast dlitelnostilecheniya može opravdati sa rekurentnim anginom u sluchaenevozmozhnosti revaskulyarizatsiimiokarda držanje ili postupak čekanja. LMWH razliku UFH ubrizgava supkutano, tako da udobnydlya pacijenta i osoblja, zahtijevaju nikakva posebna laboratornogokontrolya i doza prilagođavanja tokom tretmana. Međutim, podaci krupnyhissledovany relativni odnos cijena / performanse u UFH iNMG još.

Liječenje i prevenciju venske tromboembolije grana trombozovglubokih

plućne arterije Frekvencija obnaruzheniyaTGV, u skladu sa međunarodnim konsenzus za prevenciju DVT Italia je 56% od moždanog udara, infarkta miokarda, 22% i 17% na zabolevaniyahobscheterapevticheskogo profil. Incidencija DVT povezani s dobi, kod pacijenata sa terapijskom profila od preko 65 godina učestalosti sostavlyaet9%.
faktora razvoja uvelichivayuschimrisk DVT i PE, prisustvo gojaznosti uključuju pacijenta, maligne neoplazme, epizode venske tromboze vanamneze, prisustvo proširenih vena donjih ekstremiteta, trudnoće, estrogena terapija, oralnih kontraceptiva i trombofilije -patologiyu iz hemostaze. Ljekar treba posumnjati trombofiliyuv slučaju pacijenata mlađih od 50 godina ponovljenog besprichinnyhtromboemboly, posebno kada je u porodici DVT i TELA.V ovim slučajevima, urođenih poremećaja koagulacije sistemu krovimogut biti povezana sa nedostatkom antitrombina III, C proteina, S, plazminogena, otpornost na aktivirani protein C (mutatsiyaarginina-506 u faktor V povećava otpornost potonji do aktivirovannomuproteinu C) ili visok titar hiperhomocisteinemije antitelk kardiolipinska.
Pitanja profilaktikiTGV i srodnih plućna embolija u medicinskim bolničkih pacijenata, u smislu medicinskih dokaza, studirao u manjoj mjeri nego u kirurških pacijenata koji se podvrgavaju operaciji.
Do nedavno vremenibyli su jednokrevetne studije koje su pokušale da izuchitrol heparin u prevenciji DVT i PE u hospitalizovan terapevticheskihbolnyh.
1982. byliopublikovany rezultati studije organizovane u Izraelu u 1358 je uključen medicinske pacijenata starijih od 40 godina u bolnici na odjelu za hitne slučajeve ili u palatuintensivnoy terapije. Imenovanje UFH 5.000 jedinica. 2 puta densnizhalo smrtnosti za 31%. Učinak heparina na smertnostiproyavlyalos brojke od prvog dana liječenja i dalje postoji protyazheniivsego dužini boravka u bolnici (Halkin et al., 1982).
Mali ali randomizirovannoeissledovanie uključujući 100 pacijenata u bolnici u svyazis hronične zatajenja srca (CHF) ili vospalitelnymprotsessom u plućima također otkrio 6 puta smanjenje chastotyTGV grupa heparin u odnosu na kontrolnu -. 4 i 26%, respektivno (Belch et al, 1981 ).
Rezultati ryadanebolshih studije (Keller i dr., 1995- Harenberg et al., 1990 Bergmann et al., 1996) ukazuju na poželjnost primeneniyaNMG (enoksaparin i Nadroparin) za prevenciju DVT i PE različitih kategorija medicinskih pacijenata.
Međutim, postoje studije (Gardlund B. za heparinprophylaxis studijske grupe, 1996), nije potvrdio effektivnostgeparinoprofilaktiki (5000 jedinica. Subkutano 2 puta dnevno) u otnosheniifatalnyh plućne embolije u bolesnika s akutnim infekcijama, iako je plućna embolija u gruppegeparina je još manje.
U septembru 1999. godine. Mi smo objavili rezultate istraživanja MEDENOX, kotorogobylo bi se utvrdila učestalost DVT i plućne embolije u hospitaliziranih terapevticheskihbolnyh, kao i efikasnost sprečavanja njihovog nastanka uz pomoć enoksaparinom.
U issledovaniebylo uključeno 1.102 hospitaliziranih pacijenata i bolničkog nahodivshihsyav najmanje 6 dana, od kojih ne više od 3 dana napostelnom modu.
U bolesnika s CHF issledovanievoshli III i IV klase prema NYHA, akutno ili hronicheskoydyhatelnoy insuficijencijom (HDN), kao i bolesnika s akutnim reumatske groznice, upalne bolesti crijeva u kombinaciji sa mensheymere sa jednim od gore navedenih faktora, rizik od DVT i PE.
U usporedbi s placebom, dvije doze su proučavali enoksaparina- 20 i 40 mg S.Č. 1 puta dnevno. Većina (84%) bolnyhpoluchali heparin od 6 do 14 dana. DVT je dijagnosticiran uz pomoć"zlatni standard" - bilateralni venografije između 6 i 14 dana terapije, dijagnoza plućne embolije dokumentovao stsintigrafiilegkih, angiografije ili obdukcije materijala.
1102 randomiziranih bolesnika, polovina njih manje od 2 imelane razloga za hospitalizaciju: HDN - 53,5%, CHF - 34,5%, zarazne bolesti - 53,1%, reumatizam - 9.1% vospalitelnyezabolevaniya crijeva - 0,5 %. Više od polovine (66,7%) bolnyhimeli najmanje dva faktora rizika za DVT i PE.
Frekvencija DVT i TELAk dan 14. bila je značajno niža u bolesnika poluchavshihenoksaparin 40 mg / dan i placebo grupe, enoxaparinom kojem je 20 mg, 40 mg enoksaparin, 14.9, 15.0, 5.5%, odnosno, p1-3 = 0,0002. Frekvencija proksimalni DVT 4.9, 4.5, 1.7% respektivno, p1-3 = 0,037.
Smanjena chastotyTGV / PE u grupi enoxaparinom kojem je 40 mg u odnosu na placebo u trajanju od 3 mjeseca sohranyalosna nablyudeniya- 17.1, 17.5, 7%, respektivno.
Na 110-og dana nablyudeniyasmertnost Group 13.9, 14.7, 11.4% sootvetstvenno.Raznitsa u smrtnosti je nepouzdan.
Gemorragicheskihoslozhneny učestalost svih pacijenata liječenih enoksaparinom bio veći: placebo, 20 mg enoksaparin, enoksaparin 40 mg - 8.6, 11.7, 12.6% odnosno, iako je razlika bila nepouzdana.
Među 31 slučajeva trombocitopenije je 14 svyazanys period liječenja, 8 od kojih su uočene u placebo grupi, 4 -to 20 mg enoksaparin grupe i 2 - u grupi od 40 mg enoksaparina. Trombotsitopeniyaassotsiirovalas sa razvojem DVT / PE epizoda. Učestalosti drugihpobochnyh događaja nije se razlikovala između grupa.Tabela. Terapijskih doza LMWH

MEDENOXustanovilo studiraju da enoksaparin terapija u dozi od 40 mg dnevno više od 6-14 dana podkozhnona omogućava smanjenje 63% rizika razvitiyaTGV / PE u hospitaliziranih medicinske pacijenata. Effektprofilaktiki opstaje za 3 mjeseca praćenje.
Na osnovu dostupnih rezultata dostupnih studija o prevenciji DVT i PE u medicinskim pacijenata na osnovu, treba naglasiti da je ovo pitanje je studirao u manjoj mjeri nego kod pacijenata koji idu na operaciju, zbog heterogenosti terapeutskih istraživanja patologije razlichiemdizaynov i različite kriterije za dijagnozu DVT i TELA.Tem međutim, na osnovu rezultata navedenih studija, u odsustvu prevencije kontraindikacija DVT i PE i UFH sa pomoschyuNMG svrsishodno troši terapeutski immobilizovannymbolnym starijih od 75 godina, uz CHF (III, IV klasa NYHA), HDN na foneobostreny hroničnih upalnih bolesti pluća, i terapijske pacijenti takzhedrugim zahtijeva mirovanje naprotjazhenii najmanje 3 dana, a ima najmanje 1-2 faktora riskarazvitiya DVT i PE . Moguće agenti geparinamozhet smatra enoksaparin 40 mg supkutano jedanput 1 dan Nadroparin 0,3 ml S.Č. 1 put dnevno, nefrakcionisani heparin 5000 jedinica. podkozhno2-3 puta dnevno).
Ovo statemy nije planirano da se bave pitanjima detaljno liječenja DVT, tamno, međutim, svjesni velikog praktičnog značaja ovog pitanja, treba naglasiti da je upotreba UFH tokom 10-14 dana sposleduyuschey 3 mjeseca oralne antikoagulantne terapije u bolnyhs DVT i PE je postao rutina u kliničkoj praksi . Rasprostranenaskhema intravenski UFH u bolesnika s DVT: 5.000 jedinica. bolyusoms dalje infuzije po stopi od 1000 komada. u 1 h. Na ovom skorostvvedeniya aPTT kontrolom nivoa, koja se utvrđuje cherez6 sati od početka infuzije, sa tendencijom povećanja indeksa u 1,5-2,5raza od početne vrijednosti. Do danas, heparin je osnovnymlekarstvom u liječenju DVT.
Kada se liječe TGVvozmozhno i potkožnog heparin, pogotovo u situacijama u kojima je nemoguće osigurati stalni adekvatan vnutrivennuyuinfuziyu. Nakon intravenske bolus 5000 jedinica. bolnomupodkozhno heparin se daje u dnevnoj dozi od 500 jedinica. 1 kg massytela, u kojem je doza podijeljena na pola i davati svakih 12 sati.
Kao što je već spomenuto, LMWH imaju određene prednosti, posebno u potkožnom sposobevvedeniya nije potrebno laboratorijsko praćenje, i tako čelika shirokoprimenyatsya ne samo prevencija, ali i liječenje DVT. 1996. godine. pojavila meta-analize (Siragusa et al., 1996), čiji je zadatak bio da se kombinuju istraživanja o sravnitelnoyeffektivnosti i sigurnost LMWH i heparin u standardnim bolnyhs DVT i PE. U meta-analizi 13 studija, razlichayuschihsyapo terapija metoda vrednovanja ishoda je uključen, kao i koristi preparatamNMG. U 3 suđenja, gdje rezultati se vrednuju slijepi način, meta-analiza je pokazala prednosti u odnosu sa LMWH standartnymgeparinom protiv frekvencija PATE recidiva i smrti tyazhelyhgemorragicheskih komplikacija. Ipak, ne treba zaboraviti da je svrha meta-analiza - identifikaciju određene trendove, kotoryedolzhny testiran u velikim, u skladu s tim splanirovannyhissledovaniyah. LMWH doza preporučuje se za liječenje DVT, stol na more.
Geparinav efikasnost prevenciju i liječenje venske tromboze se smatra da se uspostavi.LMWH ništa manje efikasan u prevenciji DVT od UFH, pri čemu"velik" Hemoragične komplikacije su rjeđe nego priispolzovanii standardne heparin. LMWH imaju neke preimuschestvapri liječenje DVT. Osim toga, mogućnost supkutane primjene NMGi nema potrebe za posebnim laboratorijskim kontrolyadelayut njegovo moguće korištenje u ambulantnim uslovima. Edinstvennymnedostatkom LMWH je trošak prelazi segodnyashniyden na troškove standardnih heparin.