Oftalmologije-brinzolamida novi inhibitor karboanhidraze

Brinzolamida je najnoviji inhibitor ofhuman carboanhidrase za lokalnu upotrebu. Supstanca je lako deliveredto ciljno tkivo, visoko selektivan i ima jake inhibira activityto izoenzima CA II.

Nakon jednokratne ukapavanjem maksimalni učinak je registeredin 4 sata. IOP smanjen za 18,5% u odnosu na osnovni nivo. U dugo termtherapy sa brinzolamida nivo IOP u prosjeku su niže by26.6% u slučaju dva puta dnevno ukapavanje i za 28,8% ifthe droga daje tri puta dnevno.

Na korišćenje brinzolamida je efikasna kao dodatna terapija, u kombinaciji sa timolol daje značajan aditiv effect.Brinzolamide je još dobro podnosi nego dorzolamida zbog sastava tooptimal suspenzija i fiziološke pH.

Brinzolamida ne čini sistemski učinak na ljudski organizam.

Pervichnaya glaukom otvorenog ugla (POAG) - jedan je od najčešćih uzroka nepovratan sljepoće. Sleduetotmetit da je učestalost sljepoće od glaukoma u svijetu već godinama poslednie30 gotovo nepromijenjen na 14-15% svih slijepa obschegochisla [1]. U našoj zemlji, u skladu sa ES Liebman otmechaetsyarezkoe sve veću ulogu među uzrocima primarnog glaukoma invadilizatsii koje dijele u nozološki struktura posledniedesyatiletie povećan od 12 do 20%, uz prevalenciju od 0,1 do 0,8 za 10 miliona odraslih [4] .

AP Nesterov u knjizi "glaukom", napominje da patogenezi glaukomynezavisimo od njegove varijante uključuje dva mehanizma razdelennyhv prostora, a dijelom u vremenu. Jedan djeluje u perednemotdele oku i na kraju dovodi do povećanja vnutriglaznogodavleniya (IOP). Drugi mehanizam je lokaliziran u leđa otdeleglaznogo jabuka, uzrokuje atrofija vidnog živca. Glaukomatoznyyprotsess počinje u prednjoj oka, promjene u zritelnomnerve su rezultat djelovanja na njemu povišen IOP.

Olovo patogenih faktora uzrokuju oštećenja i propadanja zritelnogonerva vidne funkcije je da se poveća IOP oftalmotonusa.Povyshennoe uzrokuje mehaničke deformacije rešetke plastinkisklery štipanje svoje tubula živaca snopove i narusheniemikrotsirkulyatsii krvi u ovoj zoni. U vezi sa ovim osnovnim metodylecheniya POAG (lijek, lasersku operaciju i izlaganje) u cilju smanjenja IOP na nivo koji sprečava dalneyshuyuatrofiyu vidnog živca vlakana [1,2].

tretman droga hipertenzije je najvažniji tretman glaukoma. Gama sredstva koriste uključuje raznoobraznyepreparaty sa drugačijim mehanizmom hipotenzivni akcije. U isto vrijeme, prema literaturi, u 27-33% bolesnika sa očne glaukomoyi i primanje monoterapija gipotenzivnymisredstvami, identifikovala potrebu odredište dopolnitelnyhgipotenzivnyh pripreme za normalizaciju IOP [2].

Mnogi glaukom pacijenti kao dodatna terapija chastonaznachayut oralni ugljene inhibitori anhidraze (IKA), koji igraju važnu ulogu u lučenje očne vodice. Lekarstvennyyeffekt IKA povezana sa selektivnim sposobnost da inhibiraju aktivnostkarboangidrazy - enzim koji su uključeni u proces dehidracije hidratacije ugljene kiseline.

Karboanhidraze - enzim što tsinkoproteidom. Soderzhanietsinka 0,33-0,34%. Karboanhidraze je prvi put izoliran od 1 litra eritrotsitov.V sisara krvi - oko 1 g karboanhidraze. Nalichieetogo enzim daje tijelu priliku da riješi izbytkaSO₂. Po pravilu, svemirski brod je fokusirana na ćelijskom elementima, nije otkrivena u tečnosti tkiva.

Kod ljudi ovog enzima, što je predstavljeno dvumyaizofermentami KAI i kaii javlja u eritrocitima, podzheludochnoyzhelezy ćelije želučane sluznice, parotidne pljuvačnih žlijezda, bubrega, cilijarnog oko tijela.

Karboanhidraze katalizira konverziju karboksida u ugolnuyukislotu (CO₂ + H₂O = H₂Kolorado₃) .Ugolnaya naknadno odvojiti kiseline (H + + HCO₃-) .Ovaj reakcija - ključ sekretorni fizioloških procesa vomnogih tkiva, uključujući i oči.

Kao rezultat inhibicije karboanhidraze aktivnosti u bubrezima proiskhoditumenshenie formiranje ugljenu kiselinu i smanjuje reabsorbtsiibikarbonata i Na + tubula epitela, a samim tim i izbor znachitelnouvelichivaetsya vode. U isto vrijeme došlo je do povećanja pHmochi i gubitak kalijuma jona.

Prilikom formiranja očne vodice oka bikarbonataaktivno ioni se prenose u stražnjoj komori citoplazme bespigmentnyhkletok da nadoknadi gradijent pozitivnih jona obuslovlennyyaktivnym transport Na + jona. SC inhibitori blokiraju obrazovanieugolnoy kiseline, čime se smanjuje proizvodnja HCO₃-.U nedostatku dovoljnog broja iona HCO₃-povećan pozitivan ion gradijent koji uzrokuje snizheniesekretsii očne. Ovo je vjerojatno mehanizam za schetkotorogo IKA smanjiti IOP.

Prva formulacija iz grupe KA inhibitori - acetazolamid - bylrazrabotan prije pola stoljeća. 1954. godine je počela ispolzovatv kao diuretik. Iste godine je bilo ustanovlenasposobnost acetazolamid na niže IOP kod pacijenata sa glaukomom.

Međutim, upotreba oralnih IKA, kao što su acetazolamid imetazolamid pratnji nuspojava. Strani effektyvklyuchayut simptomi slabost, parestezije, kishechnyerasstroystva gastrointestinalne (mučnina, povraćanje i drugi simptomi), gubitak težine, depresija, anoreksija i gubitak libida. Također, tu je informaciju o poyavleniilihoradki, osip (uključujući i multiformni eritem i Stevens-Johnson sindrom), kristallourii, hematopoetskih poremećaja uključujući trombocitopeniju, hemolitička anemija, leukopenija i agranulocitoza [3, 6, 11].

Pojava nuspojava sistemske prirode ogranichivaetprimenenie oralni ugljene inhibitorima anhidraze za dlitelnogolecheniya glaukoma. Oni se prvenstveno koriste za liječenje glaukoma ostrogopristupa, kupiranje reaktivne povećanje IOP poslelazernyh ili intervencije u kratkom vremenu prije podgotovkibolnogo antiglaucomatous operacije.

Stoga, dugi niz godina, istraživači su pokušali da razrabotatmestny inhibitor Kalifornija izbjegli neželjeni sistemski proyavleniy.V 1986 podaci su prvi put iskazani o mogućim mestnomprimenenii 10% rastvora Acetazolamid. Za eksperimentalna studija kod zečeva je pokazala da ukapavanjem 10% rastvoraatsetazolamida smanjiti IOP u prosjeku za 1,9-2,3 mm Hg Odnakoproshlo oko 40 godina između demonstracija antihipertenzivnih effektaperoralnogo acetazolamid protiv IOP pervyhdostatochno i razvoj efikasnog i sigurnog lokalne inhibitora CA. Trudnostizaklyuchalis nemogućnost da se postigne dovoljno visoku kontsentratsiipreparata potrebno značajno inhibira svemirski brod tsiliarnogotela (kako bi se postigla farmakološki učinak mora prakticheski100% inhibicije ljudske CA II, koji igra važnu Rolv intraokularni izlučivanje tekućine) [10, 11].

Razvoj lokalne inhibitora CA je značajan dostizheniemv liječenje glaukoma.

Video: PERIFOCAL, PERIFOKAL. Optički ravnoteža oka. Tretman kratkovidost!

Trenutno, pacijenti su dva inhibitora chelovecheskoykarboangidrazy topikalnu primjenu. Ove pripreme obladayuthoroshey bioraspoloživost, visoka selektivnost i moćan ingibitornoyaktivnostyu izoenzima u odnosu na svemirski brod II. Sa vyrazhennymgipotenzivnym stvari, oni su lišeni sistemskih neželjenih proyavleniy.K To uključuje 2% rastvor dorzolamid hidroklorid (Trusopt) - Prva inhibitor karboanhidraze, namijenjen za mestnogolecheniya glaukoma, kao i novi lijek - 1% oftalmologicheskayasuspenziya brinzolamida (Azopt) [3,11].

inhibitori lokalne Kalifornija, posebno suzbijanju SC II tsiliarnogotela nemaju druge značajne farmakološke effektov.Eto objasniti činjenicom da su terapijske doze i malu sposobnost sistemnayaabsorbtsionnaya ovih lijekova ne dozvoljavaju za sistemsku inhibicije dostichurovnya svemirski brod. Niske tokom poluvyvedeniyaiz cilijarnog tijela pruža proširenu gipotenzivnyyeffekt.

Za procjenu rizika od sistemske efekte produžene vvedeniiIKA, studija je provedena u kojem dorzolamida naznachalivnutr zdravih dobrovoljaca u dozi od 4 mg / dan, što sootvetstvuetkolichestvu aktivne droge ulaze u krv lokalnomprimenenii 2% Trusopta 3 puta dnevno. koncentracije Dorzolamidai od njegovih metabolita u plazmi bile su ispod minimuma na raspolaganju za određivanje. Ukupno aktivnostv eritrocita karboanhidraze koji je usporio na 81-88%, ali ovaj efekt bylnizhe nivo inhibicije (96%), koji je potreban za realizatsiideystviya droge na funkcije bubrega i disanje. Slična rezultatybyli dobiveni u kliničkim ispitivanjima Trusopta koji primenyali3 puta dnevno u 333 pacijenata sa povišenim IOP [10].

Prema podacima iz literature, najčešće nuspojave svemirskog broda mestnyhingibitorov uključuju spaljivanje, svrab i peckanje u oku, prolazno zamagljen vid ili neugodnost odmah nakon primjene droge. Neki pacijenti otmechayutizmenenie ukus (gorka, kisela ili više) nakon primjene bilo slučajeva preparata.Byli površna pjegav keratitis, blefaritis, rinitis.

Brinzolamida ima bolji očne podnošljivost nego dorzolamida koji pruža optimalnu kompoziciju i cisterne fiziologicheskimpH. Stepen očne tolerancije - važan pokazatelj za pacijente koji su prinuđeni da koriste droge za dugo vremena. Mnogi issledovaniyapokazyvayut da različite manifestacije očne nelagode posleprimeneniya brinzolamida ima oko 2 puta manje Chempri koristeći dorzolamida. Osim toga, značajno veći protsentpatsientov nije primijetio nelagodu oko priprimenenii brinzolamida u odnosu na dorzolamida. [5,7,8].

Važno je napomenuti da je, prema nekim autorima, brinzolamida povyshaetkrovotok u glavu vidnog živca u kunića nakon mestnogoprimeneniya [7.9].

Video: MNTK Krasnodar

Materijal i metode

U fazi sam studije koje smo proveli sravnitelnuyuotsenku hipotenzivni učinak i podnošljivost brinzolamida i dorzolamida.Protsedura studije u fazi uključio biomikroskopiyuglaza (procjena stanja kože i ivice očnih kapaka, konjunktiva, rožnice), studija vidne oštrine, mjerenja IOP preko tonometraGoldmana, pupillometry, oftalmoskopija . stanje kvalifikacija provodilasdo početka liječenja i na 1, 2, 4, 6, 24 sata nakon pripreme instillyatsiiissleduemogo. Efikasnost je određena vyrazhennostyusnizheniya IOP od originalnog nivoa.

Podnošljivost je ocijenjena u skladu sa vremenempoyavleniya i ozbiljnost nuspojava zbog primeneniemissleduemogo pripreme. Prilikom procjene podnošljivosti registrirovalisnepriyatnye senzacija u oku (osećaj stranog tijela, paljenje it.d.), alergijske manifestacije, tkivo oka mijenja dannymbiomikroskopii.

Istraživanje je provedeno u 40 bolesnika (20 zdravih dobrovoltsevi 20 pacijenata sa novodijagnostifikovanih POAG bez naknade u nachalnoystadii). IOP je mjerena nakon jednog ukapavanjem issleduemyhpreparatov.

Na korak II je provedena za proučavanje učinkovitost i bezopasnostidlitelnogo primjenu 1% oftalmoloških suspenzija puta brinzolamidadva dnevno (3 mjeseca), kao i na primeneniibrinzolamida tri puta dnevno (za 1 mjesec).

U grupi 1 (brinzolamida dva puta dnevno) su bili uključeni 30 pacijenata (48 oči) sa nekompenzovani POAG u početnoj (44 oči), napredni (2 oči) i krajnje poodmakloj fazi (2 očiju).

U grupi 2 (brinzolamida tri puta dnevno) u 13 bolesnika (20 očiju) su bile uključene u POAG sa nekompenzovani početnoj fazi.

Ranije, nijedan od pacijenata antihipertenzivnih lijekova terapiiglaukomy nije dobio.

Svi pacijenti prije propisivanja tretmana, kao i sedmični techenie3 mjeseci (za 2. grupu u 1. mjesecu) sproveo je istraživanje, koji je uključivao biomikroskopija, oftalmoskopija, tonometrom poGoldmanu (u 8 sati), krvni merenje pritiska ichastoty otkucaja srca.

Pacijenti su dodijeljene 1% oftalmološki suspenzija brinzolamida koji je primijenjen 2 puta dnevno (8 sati ujutro i 20 sati vecherav za 3 mjeseca za prvu grupu), i 3 puta dnevno (8, 14i 20 sati za 1 mjesec za drugu grupu ). Još jedna mestnoyi zajednički antihipertenzivne terapije je provedena.

Tokom faze III kombinirovannogoprimeneniya istraživao mogućnost 1% brinzolamida oftalmoloških suspenzije, i 0,5% timolol maleat rješenje. Uočili smo 20bolnyh (34 oči) sa novootkrivenih POAG u početnoj (24 oči), napredni (8 oči) i daleko naprednije (2 oči) korak. U svim studijama bolesnika otobrannyhdlya odsutni naknadu IOP nakon 2 sedmice primjene od 0,5% rastvora timolol maleat dva puta dnevno.

Standard ispitivanja i mjerenja IOP Goldmann provodilosv 8 sati ujutro prije studija i na 1, 2, 3 i 4nedele. Svi pacijenti uz 0,5% ranije određen rastvorutimolola maleat (1 kap 2 puta dnevno) je dobio brinzolamida koji je primijenjen 2 puta dnevno (8 sati ujutro i 8 sati vecherav za 4 nedelje).

Rezultati i diskusija

U fazi sam studijama sa odnokratnomprimenenii brinzolamida kod pacijenata sa smanjenjem glaukoma IOP bylobolee izražena u odnosu na grupi zdravih pacijenata, Krometogo u 2 zdravih dobrovoljaca pokazalo je porast oftalmotonusacherez 1, 2 i 6 sati nakon ukapavanjem pripreme. Maksimalnoesnizhenie IOP bio je na studiju 4 sata u oba gruppah.Dinamika IOP je statistički značajna (p > 95%) - vidi tabelu .. 1.

Nakon jednog ukapavanjem dorzolamida i zdravih pacijenata nakon maksimalnog smanjenja IOP odgovara 2 sata issledovaniya.V POAG pacijenata IOP pad bio još izraženiji. Otmechalossohranenie hipotenzivni učinak nakon 24 sata. Dinamika urovnyabyla statistički značajna (p > 95%), vidi. Tabela. 1.

Nakon ukapavanjem dorzolamida 4 pacijenta spomenuo peckanje u techenie5 minuta.

Kada se uporede uticaj ispitivanih lijekova na očni tlak u pacijenata sa POAG napomenuti da oba lijeka imaju vyrazhennymgipotenzivnym efekt (Sl. 1). Veće smanjenje u IOP nakon primjene comparisonwith brinzolamida dorzolamida nije statistički značajna (p < 95%).

Sl. 1. Vliyanieissleduemyh pripreme ophthalmotonus kod pacijenata sa POAG.

U grupi 2 (brinzolamida 3 puta dnevno) početni IOP sostavlyalo26,0 ± 2,6 mmHg Do kraja četvrte nedelje pritisak smanjen je za 27% u odnosu na početni nivo. Jasnije dinamikuVGD sedmični tokom terapije sa studija droga u različitim dozirovkahmozhno trag u Sl. 2. Promjena IOP nivou bio je statisticheskidostovernym (p > 95%).

Sl. 2. DinamikaVGD (u mm Hg. V.) na pozadini brinzolamida.

Tokom faze III proučavao mogućnost kombinaciji ispolzovaniya1 brinzolamida% i 0,5% timolol maleat. Prije tretmana urovenistinnogo IOP je 27,6 ± 2,5 mm Hg. Art. Nakon nanošenja 2 tjedna nafone od 0,5% timolol maleat naglasiti njegovo smanjenje 5,4 mm Hg, što je 18,6% od početnog nivoa. Kod pacijenata 20otobrannyh IOP naknadu u ovoj fazi issledovaniyaotsutstvovala: IOP je 22,1 ± 2,6 mmHg

Kao dodatna terapija je dobio brinzolamid.Pri zajedničkog apliciranja 2 lijekova smanjiti IOP vsrednem stanju na 17,7 ± 0,9 mmHg Jasnije dinamike istraživanja lijekova IOP foneprimeneniya može se pratiti uz pomoć Tabela 2 i sl. 3. Promjena IOP nivou bio je statistički značajna (p > 95%).

Sl. 3. DinamikaVGD u kombinaciji korištenje 1% i 0,5% brinzolamida timololamaleata.

Tokom cijelog perioda liječenja nijedan od pacijenata nebylo nema statistički značajne promjene u vrijednostima frekvencije serdechnyhsokrascheny i krvni pritisak. Nije bilo značajnijih promjena nikakihklinicheski opće stanje ili parametrovdyhatelnoy aktivnosti. Tokom studija nije otkrio suschestvennyhrazlichy u oštrine i vidno polje, prednji otrezkaglaza, širina učenik i obrazac fundusa.

nalazi

• Studija je pokazala chtobrinzolamid ima izražen hipotenzivni efekt.

• Upotreba brinzolamida 2 puta dnevno omogućava kontrolirovaturoven IOP.

• Imenovanje brinzolamida 3 puta dnevno ne prati usileniemgipotenzivnogo efekt.

• brinzolamida nema nikakvog sistemske efekte na organizam dobro podnose pacijenata.

• Kombinirana upotreba brinzolamida i timolol maleatanablyudaetsya aditiva efekt.

1. Nesterov AP Glaukom. -M .: Medicine, 1995. godine.

2. Nesterov AP Egorov EA .. Drug gipotenzivnoelechenie glaukom. // kliničku farmakologiju i terapiya. 1994.-V.3-№2.-s.86-88.

3. Egorov AE Proučavanje hipotenzivni akcije i strani effektovingibitora karboanhidraze dorzolamid hidroklorid .// Vestnikoftalmologii -1996-№2-s.3-4.

4. Libman ES, Shakhov EV Stanje sljepila i dinamike slepotyi invaliditeta zbog patologije vizije u Rusiji. Tezisydokladov VII kongres ruskih oftalmologa. Moskva 16-20 Maj 2000. godine. p.209 - 215.

5. Srebrna L.H. Klinička efikasnost i sigurnost brinzolamida (Azopt), nova tematska inhibitor karboanhidraze za primaryopen ugla glaukoma i očne hipertenzije. // Am-J-Ophthalmol.1998 septem- 126 (3): 400-408.

6. Epstein, D.L., Grant, M.W:. Karboanhidraze inhibitorside efekte. Arh. Ophthalmol. 95: 1378-1382, 1977.

7. DeSantis L:. Pretklinički Pregled brinzolamida. SURV Ophthalmol2000 Jan 1-44 (4 Suppl 2): ​​119-129.

8. Silver LH:. Očna udobnosti brinzolamida 1,0% ophthalmicsuspension u odnosu na dorzolamida 2,0% oftalmoloških rješenje: rezultati iz dva multicentrična studija udobnost. Brinzolamida ComfortStudy Group. : Surv Ophthalmol 2000 Jan-44 Suppl 2: S141-5.

9. Barnes GE, Li B, Dean T, Chandler ML:. Povećani optički nervehead protok krvi nakon 1 sedmice dva puta dnevno aktuelna brinzolamidetreatment u Dutch-pojasom zečeve. SURV Ophthalmol 2000 Jan-44Suppl 2: S131-40.

10. Sugrue MF:. Farmakološka i očne hipotenzivni propertiesof tematska ugljene inhibitorima anhidraze. Prog Retin Eye Res 2000Jan-19 (1): 87-112.

11. Bayer A.-Ferrari F.- Maren T.H.- Erb C. Topical karboanhidraze inhibitorsin liječenju glaukoma. // J-Fr-Ophtalmol. 1996- 19 (5): 357-362.