Onkologiya-

EI Podoltseva

Gradsku bolnicu broj 31, Sankt Peterburg

izvor RosOncoWeb.Ru

reakcija "graft-versus-leukemija" nakon koštane srži allogennoyperesadki

Koristiti u posljednjih nekoliko godina nemijeloablativno prikaza himioterapiipri transplantaciju krvotvornih matičnih stanica za solidnih tumora je lecheniyadisseminirovannyh logično zaversheniempochti pedeset godina eksperimentalnih i kliničkih issledovaniyroli imunološki mehanizmi novoobrazovaniyallogennoy u liječenju malignih transplantacija koštane srži.

Barnes i Loutit bili su prvi koji opisuju učinak "transplantatprotiv leukemije" (TPL). 1956. godine, pokazali su da su miševi vyzhivaemostleykoznyh gore, ako se izvode transplantatsiyaot alogena zdravih donatora, u poređenju sa leukemije miševima poluchivshimisingennuyu transplantacije.

Ideja korištenja TPL efekta kod ljudi za liječenje leukemije i izlecheniyaot alogena transplantacija koštane srži prinadlezhitGeorges Mathe, koji je po prvi put 1956. godine, opisao je učinak TPL ubolnogo, dobila oko leukemije transplantacije kostnogomozga. U sljedećem transplantacije grupa iz Seattlea otkrili da pacijenti koji su prošli teške preterivanje "transplantatprotiv domaćin" (GVHD), kao i bolesnika s kroničnim RTPHimeli niži nivo relapsa u odnosu na pacijente koji nisu imali ovih komplikacija. Međutim, efekat TPL soznachitelnoy udruživanja i često fatalne GVHD reakcije entuziazmispolzovaniya ograničen GVHD provokacije kako bi se smanjila učestalost retsidivovposle alogena transplantacija koštane srži.

U budućnosti, ovaj pogled je uništena podataka poluchennymiv dva ključna studija. U prvom velike serije transplantacije, čiji rezultati su analizirani međunarodni registar transplantatsiikostnogo srži, utvrđeno je da pacijenti sa hronicheskimmieloleykozom (CML), koji je dobio koštane srži osiromašeni T ćelija (za prevenciju GVHD), vjerojatnost recidiv bolesti uvelichivalasv 7 puta u odnosu na onima, koji nisu imali manifestacije GVHD, transplantacija nesmotryana sirove koštane srži T-ćelije. Etidannye pokazao mogući nedostatak moćnih komunikacije posredovane limfocita, TPL efekt sa razvojem GVHD (Harowitzi al., 1990). Posmatranjem Kolb et al. (1990, 1995) je utvrdio da u bolesnika s recidivirajućim CML nakon transplantacije koštane srži, to je moguće dobiti stabilne remisije rezultat infuzije donorskihlimfotsitov.

Infuzija donatorskih limfocita također Porteri koautora je uspješno primjenjuje (1999) za indukciju remisije u bolesnika s akutnim ihronicheskim leukemije, limfoma i mijeloma relaps posleallogennoy transplantacija koštane srži, a u mnogim (esline u svim slučajevima), malignih bolesti sistema krovipodvergalis efekte TPL reakcija.

reakcija "graft-versus-tumor"

Da li postoji realna mogućnost za izazivanje efekta analogichnyyTPL protiv ne-hematološke tumore? Trenutno vremeniustanovleno da u nekim slučajevima, tumora metastaze infiltriruyutsyaT ćelije i njihova regresija, navodno uzrokovane ovim limfocita (Vose, Moore, 1985). Dakle, možemo pretpostaviti da allogennyeT limfociti mogu također utjecati na tumor. Podtverzhdeniemsuschestvovaniya reakcija "graft-versus-tumor"(TPO) je činjenica da solidnih tumora koji su nastali u organahi tkiva koja su meta organi GVHD imaju isti tkanespetsificheskieantigeny, koji su jednako izloženi napasti tsitotoksicheskimilimfotsitami.

U posljednjih nekoliko godina, proizveli smo neke eksperimentalne dokaze za postojanje TPO efekta. Dakle, Morecki i Slavin (1997, 1998) uspješno generira TPO reakcije kod miševa s prostatom adenokartsinomoymolochnoy nakon alogeno transplantacije. Istovremeno, pojedinci koji su dobili alogena slezene ćelije, a ne razvivalismetastazy u plućima, i značajno povećao vsledstvieeffektivnoy eliminacije stopa preživljavanja od minimalne rezidualne allogennymikletkami bolesti. Dobijeni rezultati Bartels i ostali (1996), pokazuju prevenciju metastaza legkihu miševa transplantiran sa stanična linija mijeloma MC-38 posleinfuzii alogeno limfocita stimulira ćelije tumora.

Alloimmune i autoimunih odgovor antitumorske

Do sada, dovoljan argument u podderzhkupredpolozheniya da Alogena imuni sistem okazyvaetbolee snažan učinak TPO nego imuni sistem primaoca. Prvo, donator imune ćelije nemaju toleranciju na ćelije tumora, pa čak i ako je takav tolerancija se razvija nakon transplantacije, postoji mogućnost ponovnog loma svježe infuzije donorskihlimfotsitov za potpuno uništenje tumora. Također je moguće predvaritelnayavaktsinatsiya donatora specifičan tumorski antigeni koji yavlyaetsyabolee efikasniji od cijepljenja pacijenta. Drugo, antigennyyrepertuar sposoban izazivanju imunološke reakcije antitumorska, mnogo više u alogena transplantacija i povećava se sa uvelicheniemantigennoy nekompatibilnosti. Presađenih T kletkirazlichayut ne samo tumor specifične antigene, ali i alelne varijante ovih antigena kompleksagistosovmestimosti manjih antigene, specifična tkiva izrazio retsipientom.V slučaju nespojivosti antigena glavnog kompleksa ćelije gistosovmestimostiopuholevye primalac izraziti i različite HLAantigeny. Razlike u HLA-C i HLA-DR kod pacijenata sa alogeno presađivanje"prepoznatljivo" prirodne ubice donatora kletkami.V rezultat alogeno imuni odgovor je značajno povećana, na primjer, HLA vezi haploidentičnih transplantacije ochischennyhot T limfocita matičnih ćelija koje mogu bytvazhnym komponenta TPO efekt (Ruggeri et al., 1999).

Alogeno krvotvornih tumora matičnih ćelija prisolidnyh

Alogeno krvotvornih matičnih ćelija malignoma prinegematologicheskih vypolnyalasnemnogimi istraživači zbog visoke smrtnosti kod pacijenata prietom metodu liječenja. Dakle, dvije grupe ispolzovaliallogennuyu transplantacija transplantacija koštane srži u majčinom zhelezy.Pri ovom Eibl i kolege (1996) bili su prvi koji će opisati effektTPO kod žena s metastatskim karcinomom dojke nakon vysokodoznoyradio doze kemoterapije sa alogeno srodnog davaoca koštane mozgaot HLA identični. Autori poštovati znachitelnoeumenshenie metastaza u jetri koja se razvila u odnosu na pozadinu GVHD. Byloustanovleno da limfocita u periodu nakon transplantacije proyavlyalispetsificheskuyu citotoksičnih aktivnost protiv raka stanične linije rakamolochnoy, koja je potvrdila prisustvo odgovor tumor spetsificheskogoallogennogo kod ovog pacijenta. Ueno et al (1998) izrakovogo centar doktor medicine Anderson (SAD) se također koristi za transplantaciju koštane srži vysokodoznuyuradio-kemoterapije sa alogeno mozgav liječenje bolesnika s metastatskim karcinomom dojke. Unekotoryh pacijenata dobio odgovor, vjerovatno obuslovlennyyTPO efekt, ali je stopa smrtnosti u ovoj grupi pacijenata, svyazannayas transplantacije bio visok. Nedavno, Bay i drugi (2000) Dobiveni rezultati pokazuju nazadovanje opuholevoymassy i stabilne remisije u bolesnika s metastatskim kartsinomoyyaichnika nakon alogene transplantacije i razvoj GVHD. Svi etirezultaty sukob sa podacima priallogennoy transplantacija u djece s neuroblastoma. Visoke chastotaretsidivov nakon visoke doze kemoterapije i autologne matične ćelije transplantatsiigemopoeticheskih pacijenata sa neuroblastoma IVstadii je pronađeno povezana sa kontaminacije autotransplantataopuholevymi ćelija. U tom smislu, neki issledovateliprimenili alogena transplantacija koštane srži od HLA-donatora identichnogorodstvennogo kao alternativni tretman bolnyhs neuroblastoma (Kremens et al., 1997- Matthay et al., 1994 Moritakei al., 1998). Međutim, kada se uporede rezultati liječenja autologichnoyi alogeno podataka transplantacija na prisustvo TPO efekta poluchenone je. Ovi preliminarni podaci ukazuju na to da TPO chtopriroda diplomu i snagu u različitim tumorima chrezvychaynovariruyut.

Non-Mijeloablativna transplantacija krvotvornih matičnih stanica (NTGSK) u liječenju karcinoma metastatskog

Polazeći od koncepta moguće vrlo visok effektivnostireaktsii TPO, nekoliko grupa svijet transplantacije popytalisproverit hipotezu da u alogena transplantacija eliminatsiyaopuholevyh ćelije mogu gotovo u potpunosti biti pružena effektomTPO umjesto visokih doza kemoterapije. Ovaj pristup zahtijeva primeneniyanemieloablativnoy imunosupresije u pripremi bolnogodlya transplantacije, da se na taj način kalemljenje transplantata.S tu svrhu koriste različite načine konditsionirovaniyas uključivanje anti-thymocyte globulin i manje od pristandartnoy doza alogena transplantacija tsitostaticheskihpreparatov :. Busulphan, ciklofosfamid, itd U budućnosti, kada primenenieflyudarabina pretransplantacionom priprema bolesnika pokazala je da je droga je još snažniji i chrezvych YNO horoshoperenosimym imunosupresivni. Osim toga, fludarabin obladaetvelikolepnym antitumorska učinak u određenim variantahleykozov. Smatra se da je ovo jedan od lijekova u razvoju, koji prinadlezhitbuduschee nemijeloablativno transplantacije (Slavin, 2001) .Posttransplantatsionnaya imunosupresija za profilaksu GVHD bylaminimalnoy koji su doprinijeli brzom i kompletnog sistema vosstanovleniyuimmunnoy i razvoj TPO efekta. Nakon toga avtoryvypolnyali infuzija donatora limfocita za dalje obespecheniyareaktsii TPO imunitet zbog konverzije od 100% donatora retsipientav (Barret, Childs, 2001). Kao rezultat toga eksperimentalnogolecheniya solidnih tumora, kao strategija nemijeloablativno transplantatsiiimela očigledna prednost u odnosu na standardne alogeno transplantatsieys pomoću intenzivne (Mijeloablativna) prikaza kemo-i radioterapija kod pacijenata sa metastatskim karcinomom koji neuočljive povećanje antitumorska odgovor čak i na naraschivaniidoz kemoterapije. NTGSK je također koristi kod pacijenata sa metastaticheskoypochechno karcinom i melanom. Ovi tumori su vybranyiz svoje imunogenost. U ovom slučaju, pacijenti ne odgovaraju na immunomoduliruyuschuyuterapiyu IL-2 ili interferonom, standardni hemoterapije je takzheneeffektivna. Autori su pokušali da se poboljša reakcija TPO ispolzuyav alograft krvotvornih matičnih kletkis visoke koncentracije T limfocita. Bez obzira na loše pacijenata obschiystatus prije transplantacije, oni su relativno horoshoya uz minimalne toksičnosti preselio predtransplantatsionnuyuhimioterapiyu. Tokom prvih 30 dana nakon transplantacije priznakovprogressirovaniya bolesti kod ovih pacijenata je imao ne bylo.V naknadne značajan utjecaj je dobijen u 10 od 19 pacijenata od kojih su 3 - potpune remisije sa nestankom svih lezija metastaticheskihochagov, 7 - djelomičan odgovor. Učinak TPO razvivalsyacherez 3-6 mjeseca nakon transplantacije, obično nakon ukidanja immunosupressivnogolecheniya ciklosporina i krenuti pacijenta iz mješovitih u polnomuT ćelija Chimerism. Manifestacije akutnog GVHD u ovim bolnyhassotsiirovalis reakcije TPO, međutim, jedan pacijent bylapoluchena potpune remisije bez akutne GVHD, i imaju nekoliko bolnyhotmechalas regresije bolesti nakon nekoliko mjeseci poslerazresheniya akutne GVHD (Barret, Childs, 2001).

NTGSK izvedena je iu 15 bolesnika sa metastatskim refrakternoymelanomoy (Barret, Childs, 2001). Istovremeno, 12 pacijenata je umrlo otprogressirovaniya bolest, dva - od komplikacija svyazannyhs transplantacije. PosleNTGSK stopa progresije bolesti u bolesnika s vatrostalne metastatskim melanomom vyzyvaetsomneniya efikasnost ove metode liječenja (Barret, Childs, 2001).

Rezultati terapije solidnih tumora pomoću NTGSKsvidetelstvuyut ekstremnih efekta varijabilnosti TPO. U nastoyascheevremya nema jasne prognostički pokazatelji odgovaraju na takva studija lechenie.Poetomu NTGSK efikasnosti na različitim metastaticheskihopuholyah (uključujući sarkom mekog tkiva, adenokarcinom, epitelialnyeraki) produžava.

Razlog za korištenje transplantatsiigemopoetichekih nemijeloablativna matičnih ćelija u liječenju pacijenata metastaticheskimrakom su: 1) niskog mortaliteta (2,5%) u posttransplantatsionnomperiode (Barret et al, 2001), - 2) mogući utjecaj na otporan na intenzivnu hemoterapije zbog reaktsiiTPO- 3) opuholevyekletki. ova metoda liječenja je osnova za imunoterapija dalneyshegorazvitiya malignoma. Dakle, poluchennyepervye rezultati liječenja bolesnika sa malignim NTGSK novoobrazovaniyamisvidetelstvuyut negativan utjecaj imunosupresije na proyavleniyaeffekta TPO. U tom smislu, nedavne korake rassmatrivayutsyasleduyuschie za razvoj ovog tretmana:

1) potpuno isključenje posttransplantatsionnomperiode u imunosupresivnu terapiju zbog uklanjanja transplantacije alloreactive ćelije odgovorne za GVHD;
2) paralelno sa eliminacijom T-ćelija odgovorna za GVHD kapaciteta u koncentraciji graft ćelije, reagensa stkanespetsificheskimi tumora antigene i definiranje reaktsiyuTPO;
3) poboljšanje identifikaciju tumorskih antigena, tumor-spetsificheskimitsitotoksicheskimi sootvetstvuyuschimantigenom limfocita vakcinacijom. A u dalekoj budućnosti - stvaranje spetsificheskihT tumor ćelija koje omogućavaju adaptivne imunoterapija bez imunosupresija krvotvornih matičnih ćelija transplantacija (Barret, Childs, 2001).