Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski centar za istraživanje raka. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.6. E-kadherina, APC i Axin - prigušivači kontrolu signalnyyput catenin / CDK / TRN?

Nasljednih i sporadični tumora gastrointestinalnog traktadovolno često povezuje sa mutacijama u E-kadherina gena, - catenin, APC i Axin (Tabela 1.). Dakle, hemizygous germinalnyemutatsii E-kadherina su odgovorni za razvoj nasljednog formraka želuca. Kongenitalna mutacija jednog od alela gena? -kateninaili APC gena dovode do razvoja familijarne adenomatozne polipozakishechnika (kod većine bolesnika ima APC mutacije, mutacije rezhevstrechayutsya? Catenin). U srcu ovih onkogeni mutacija effektavseh raste transkripcije funkcija protoonkobelka? Catenin, uzrokujući aktiviranje ciklin-zavisne kinaze i time inaktiviruyuschegotem supresor funkciju TRN (vidi. Odjeljak 3.2.2). Tu funkciju? Catenin zbog svoje sposobnosti da pomjeriti u nukleus, vezuju za faktori transkripcije TCF / LEF porodice iaktivirovat gena imaju u svom sastavu TCF / LEF-responsivnyeelementy, posebno ciklin D1 gena i onkogeni MYC.

E-kadherina - predstavnik porodice transmembranskih glikoproteina nose ljepila kao što su mobilni ćelija kontakti "zonaslipaniya" (Zona adhaerence). Njegova intracelularni domene svyazyvaetsyas pored proteina, posebno sa b-catenin. U ovom slučaju, prebacivanje funkcija javlja catenin: prestane funktsionirovatv kao faktor transkripcije, komunicira s aktinovymimikrofilamentami i učestvuje u regulaciji reorganizacije tsitoskeleta.Harakternye za tumore gastrointestinalnog trakta, rak molochnoyzhelezy, tumora jajnika i nekoliko drugih varijacija E-kadherina gen (mutacije, brisanja, metilacije) gubitak uzrok izražavanja belkaili promijeniti lokalizaciju u ćeliji, koja ima dva važna posljedice dlyaonkogeneza. Prvo, prekršio međućelijski reakcija ContactsAbout morfogenetsko ćelija, i drugo, postoji akumulacija? Catenin u jezgru i povećati svoje transkripcije aktivnosti (Sl. 6). Kao rezultat toga, stimulirana proliferaciju stanica i sposobnost da uvelichivaetsyaih invazije. Vraćanje izraz ćelija raka E-kadgerinav uvođenjem genetski modifikovane konstruktsiyvyzyvaet oštro usporavanje i prelazak iz proliferacije invazivnogok neinvazivne fenotip. Rast koji suzbijaju efekt E-kadgerinaobuslovlivaetsya njegova sposobnost da veže i vežu b-catenin, i ne zavisi od toga da li se na taj način vraćanja mezhkletochnyhkontaktov.

Sl. 6. Regulacija transkripcije aktivnosti? Eenarusheniya catenin i tumorskih stanica (objašnjenje u tekstu).

U nevezano za status E-kadherina? Catenin vrlo nestabilen.Klyuchevuyu ulogu u regulaciji svog trajanja i igrati transkriptsionnoyaktivnosti tumora prigušivači APC i Axin (Sl. 6A) .ARS vezuje i B-catenin i Axin, što je rezultiralo u kompleksan set chegoobrazuetsya, koji je regrutirao GSK-3b (3bglikogensintetazy-kinaze). Fosforilaciju specifičnih ostataka serin? Catenin, GSK-3b ohrabruje vezivanje za E2 ubikvitin-ligazoy.Ubikvitinirovanny b-catenin je usmjerena na proteazomu gdje proiskhoditego degradacije. Pod stresom, uzrokujući aktiviranje p53, vklyuchaetsyadopolnitelny mehanizam degradacije? Catenin (Sl. 6A). U etomsluchae povećanje proteinske ekspresije javlja Siah1, koji rekrutiruetdrugoy tip kompleksa E2 ubikvitin ligaze nefosforilirovannomupo i na N-kraj B-Katenin. Tako se postiže, očigledno, efikasnije degradacija nevezane uz cadherins? Catenin.

Vjerovatno -kateninastanovitsya toliko da je njegova degradacija sistem nije deo spravlyayutsyai? Catenin u jezgru je na onkogeni mutacije E-kadherina besplatno? Gdje to ispoljava svoje transkriptsionnuyuaktivnost (Sl. 6B). Tumori ćelije često realizuetsyai još jedan način da se poveća transkripcije aktivnosti? Catenin povezani s poremećajima njegove degradacije sistema. Tako je, u kletkahopuholey debelog crijeva, jetre, prostate često obnaruzhivayutsyalibo mutacija? Catenin u područjima koja su fosforiliše GSK-3bi interakciju sa ubikvitin ligaze ili opuholevogosupressora APC mutacije narušavanja njegove interakcije sa b-catenin. ili (rjeđe) Axinite mutacije koje ukinu svoj obavezujući POSP ili GSK-3b. (U ovom slučaju, APC mutacije blokiraju rad oba sistemdegradatsii? Catenin, dok je sama ovih mutacija? -kateninaili Axinite krši samo jednu od ovih sistema). U ovim događajima rezultatevseh b-catenin aktivira transkripciju gena i tsiklinaD protooncogene MYC, što uzrokuje stimulaciju proliferaciju.

E-kadherina i APC su klasični tumora supressorami- kod pacijenata sa familijarne adenomatozne odnosno rak zheludkai crijevnih polipoza u tumorske stanice nablyudaetsyainaktivatsiya oba alela ovih gena. Dogodila davne polovoykletke nasljednu promjenu jednog od alela su soboytochechnye inaktiviše mutacije ili mikrodelecija. Drugi allelinaktiviruetsya već somatskih ćelija. Suzbijanje aktivnostivtorogo alel gena E-kadherina se često povezuje sa svojim metilacije, a drugi APC alel se inaktivira u većini rezultatedeletsii dio produžena ruka hromozoma 5 sastoji dannyygen ili gubitak čitavog jednog kromosoma 5. ključnu ulogu u nastanku Germinal mutatsiyAPC adenomatozna polipoza debelog crijeva podtverzhdaetsyatem, da je u transgenih miševa s homozigotnom nokaut genatakzhe razviti više polipa, ne samo u velikim, nego iu tankom crijevu.

Nedavno je otkrio još jedan važan biološku funkciju opuholevogosupressora ARS. Tokom mitoze, se vezuje za proteine ​​kinetohorai učestvuje u organizaciji mitoze vretena. Kada inaktivacije APCnarushaetsya interakciju sa kinetochore mikrotubule, rezultatomchego je česta greške kromosoma segregacije, i.e. nestabilnostgenoma. Ovo vjerovatno može objasniti više chastoyvstrechaemosti APC mutacije u odnosu na catenin mutacijama :? Osim efikasnije blokiraju degradaciju rada sistema, oni su također catenin i genetske nestabilnosti, chtopridaet dodatne ćelije selektivnu prednost.

3.7. Komponente signalnih puteva TGFb-Smad

Kao tumor prigušivači se svrstavaju i neke komponentysignalnyh puteva regulisano TGF-?. Ovo citokina, u zavisimostiot vrsti ciljne ćelije i njihova mikrosredinu, može izazvati ostanovkurazmnozheniya, stimulaciju diferencijacije i apoptoze u nekim sluchayahi. Anti-proliferativni i diferencijacije efekte (pojavljuju se u normalnim epitelnim, endotelnih ćelija igemopoeticheskih) TGF-? Ona provodi sljedeće mehanizmu.Ego RII-vezivanje podjedinica receptora imaju serin treoninkinaznoy aktivnost uzrokuje zapošljavanja i fosforilirovanievtoroy receptora podjedinica - RI, koji je ujedno i serin treoninovoykinazoy. Glavna meta kinaze Tb-RI su u zavisimostiot tip ćelija, Smad2 ili Smad3 proteina - tzv retseptornyeSmad. Njihova fosforilisani forme kompleksu sa proteina Smad4, koja se prenosi u nukleus i oblik još složenije transkripcija kompleksys drugih kofaktora djeluje kachestveaktivatorov transkripcije represora gena i nekih drugih genov.V Posebno se potiskuje myc i trans-aktivira gene ingibitorovtsiklinzavisimyh kinaze ( CKIs) p15Ink4b, p27Kip1 i p21Waf1 / Cip1, što dovodi do inhibicije funkcije Cdk4, Cdk2 i kletochnogotsikla zaustaviti u G1. U isto vrijeme, represiju MYC igra ključnu ulogu u signal provedeniiantiproliferativnogo TGF-?, Kao što je to "dozvola"stimulacija transkripcije gena CKI Smad2 kompleks (3) / Smad4 / Sp1 (pretpostavlja se da MIC zatvara slijetanje mjesto kompleksav gena p15Ink4b, p27Kip1 i p21Waf1 / Cip1). Kada giperekspressiionkogena MYC, što je karakteristika mnogih ljudskih tumora, TGF-? nije u stanju da izazove smanjenje njenog izražavanja, dostatochnoedlya "dopuštenje" stimulirati transkripciju CKI gena, a kao rezultat TGF-? Nema antiproliferativni efekt.

Inaktiviše mutacije komponenti ovog signalnog puta, aimenno receptor TGF-? (TBR-II), Smad2 i Smad4 karakterizira dlyaopuholey debelog crijeva, rak pankreasa, zhelchnogopuzyrya, pluća, i nekih drugih tumora. Germinalnyemutatsii u jednom od gena alela TBR-II ili Smad4 assotsiirovanys razvoj porodične oblike debelog crijeva i želuca rak. Zanimljivo, transgenih miševa oštećenja na jedan od alela genaTbR-II, Smad2 i Smad4 razvoj tumora frekvencija nije povećana, ali heterozigotnom inaktivacije oba Smad4 gena igena APC dramatično povećava vjerojatnost invazije opuholeykishechnika. Sličan obrazac je uočena kod miševa sa Smad3 nokautom odnogoiz alela gena. U ovom slučaju, postoji razvoj u molodomvozraste više metastatskog kolorektalnog karcinoma.