Značenje WNT signalni put u regulaciji crijevnih matičnih ćelija

Razmatranje molekularne regulaciju matičnih ćelija i kasnije raspodjele populacije ćelija treba početi sa procesom gena knock-Tcf-4 kao važan medijator WNT signalni put u stomak. WNT sistem sekretorni proteini su glikoproteini koji su uključeni u diferencijaciju i organogeneza brojnih tkiva. Miševi s Tcf-4 gena nokautom ukazuje nestanak razmnožavaju epitelnih stanica u kasnim fazama razvoja fetusa.

dakle, TCF-4 gena To je glavni regulator funkcije matičnih ćelija. Nakon vezivanja ćelije sa WNT proteini pušten iz intracelularne kompleksa B-catenin sa protein povezan sa crijevnih adenomatozna polipoza (APC), koji aktivira Tcf-4 gena i dovodi do proliferacije. U nedostatku izloženosti WNT gen Tcf-4 djeluje kao inhibitor proliferacije ćelija i ćelija diferencijacija javlja. Dvije grupe istraživača su proučavali inhibicije WNT signalni put inhibitor koristeći Dickkopf (DKK), blokirajući površini ćelije receptore, ili u transgenih miševa, ili pomoću virusnih vektora.

ako WNT signalni put blokirao akciju DKK, širenje je zaustavljeno i kripta nestao. Kada eliminacija inhibitora došlo do oporavka i regeneracije proliferativnih procesa kripte. Ovi podaci ukazuju na to da WNT signalni put regulira proliferaciju procesa, međutim, nije neophodno za održavanje održivost matičnih ćelija u periodu od njenog formiranja. Nasuprot tome, eliminacija proteina APC u laboratorijskim miševima, koji inače promoviše vezivanje B-catenin u citoplazmi rezultiralo u akumulaciji proteina u jezgru ćelije i aktiviranje WNT signalni put u cijeloj epitel.

sve epitelnih stanica, nalazi se u kripte i resica na površini, je pretvorena u proliferaciju nediferencirane ćelije. Osim toga, gubitak APC proteina u epitelu i mezenhim uznemireni izraz ekstracelularnog komponenti matrice. U nedavno objavljenoj studiji, u kojoj je protein APC inaktivacije postići na drugačiji način, također utvrđeno da previše proširene zone proliferacije zbog širenja diferencirane ćelije crijevnih resica. Osim toga, on se povećava broj Paneth ćelija zbog povećane ekspresije gena pod kontrolom WNT signala. Istu funkciju WNT signalizacija put obilježen od strane grupe istraživača na čelu sa van Es.

ove istraživanje ukazuju na to da WNT signalni put odvojeno upravlja program matičnih ćelija proliferacije i sazrijevanje program Paneth ćelija. Mehanizam ovog procesa, međutim, nije tačno utvrđena. U isto vrijeme, naučni dokazi koji su dostupni ukazuju na to da pehar ćelije i Paneth ćelije su izvedene iz jedne linije ćelije.

direktno epitel kripte proteina izlučuje WNT-6 i WNT-9b. Sveobuhvatne analize ekspresije obrazac RNK (mRNA) je dozvoljeno da se utvrdi prisutnost u kripti epitela receptor Uvojiti-5 i Uvojiti-6 sintezu istovremeno u okolnim mezenhim antagonist - sFRP-1. Ćelije u bazalnom ploča resica izraziti mRNA za sintezu neophodnih WNT-2b, WNT-4 i WNT-5A. Clevers et al. Predložili smo model kojim kripti epitel ima određenu gradijent WNT-faktora. Njihov visok sadržaj, poznato je da stimulišu proliferaciju. Kao što je migracija ćelija u pravcu iz baze WNT-faktora nivou kriptu smanjena, što dovodi do inhibicije proliferacije ćelija i stimuliše procese diferencijacije.

Dobiveni rezultati u prošlosti rezultati istraživanja porediti sa principima ovog modela, gdje gradijenti WNT proteini, receptori za komponente WNT signalni put, antagonisti i WNT pogon matičnih ćelija tankog crijeva i procese proliferaciju i diferencijaciju epitelnih stanica.

Pored toga, brojne ćelijski proteina, uloga koji još nije razjašnjen da se uključe u rad WNT signalni put. EphB2 i EphVZ pod uticajem proteina Tcf-4 izložbu inhibitorni svojstva i pokazalo se, ključni su komponente u regulaciji migracije epitelnih ćelija. Ef i ephrin proteini su transmembranski signalizacije proteini potrebni za mobilne ćelija prianjanje procese i sortiranje ćelija. U miševa, odsustvo proizvod kao EphB2, i EphVZ Paneth ćelije migriraju prema vrhunac dremke većoj mjeri nego u pravcu kripte baze.

U skladu s tim, nokaut b-catenin, regulatornih proteina EphVZ, To dovodi do toga da se Paneth ćelije su raspoređene anomalno. Ovi podaci ukazuju na to da je sazrevanje Paneth ćelije je autonomna ćelijski proces, a ne rezultat sortiranje i distribuciju crijevne kripte ćelija u kojima se kontrola signalni put Ef / ephrin. Vjerovatno, poremećaj mehanizmi signalizacija ne prati poremećaj procesa ćelije diferencijacija i formiranje crijevnih resica u cjelini tijekom fetalnog razvoja. Pretpostavlja se da je ovaj proces je pod kontrolom drugih mehanizama.