Uredba specijalizacije endoderma u formiranju gastrointestinalnog trakta kod fetusa

razvoj Gastrointestinalnog trakta se odvija u tri faze. Prva faza - primarni specijalizacija endoderma. Drugi korak se sastoji u formiranju i strukturiranju crijevnih kanala, koji određuje prednje-stražnje osovine embrija i granice između različitih organa. Treća faza počinje formiranje tijela koja su izvan granica crijevnih cijevi, kao što su jetra i gušterače razvoja.

U eksperimentima na laboratorijskim životinjama instaliran evoluciono konzervirani grupa gena uključenih u specijalizaciju endoderma i nekoliko drugih gena koji su uključeni u proces razvoja samo kičmenjaka probavnog trakta. Epitel put je formiran od endoderma - jedan je od embrionalnih klicina javlja tokom gastrulacija. Studija provedenih na ovim laboratorijskim organizmima poput nematode (nematode tlo Caenorhabdilis elegans), voćne mušice (roda Drosophila), afričke grebao žabe (roda Xenopus), akvarij riba Br.rerio i laboratorijskih miševa, dozvoljeno da se uspostavi neke osnovne molekularne mehanizme regulacije procesa razvoja endoderma. Simulacija na laboratorijskim miševima, koji je održan nokaut specifičnih gena za proučavanje njihove funkcije, se smatra kao osnova za istraživanje gastrointestinalnih bolesti kod ljudi kao stenoza pilorusa, više atrezija, nezupčan anusa.

specijalizacija endoderma To se može pratiti do najranijih faza razvoja embriona. U klasičnoj eksperimentalne studije eksplantata Chick embriona pokazao sposobnost prije procesa gastrulacije, kultura, razvoj probavnog trakta, što pokazuje jasnu odlučnost procesa u ovoj fazi embrionalnog razvoja. Endoderm piletina embriona, i izolovani i stavljeni u kulturi in vitro da formiraju gastrointestinalnog trakta, odlikuje izraz molekularnih markera koji bi trebao normalno javljaju in vivo, što ukazuje da je došlo do specijalizacije rano fenomen.

izgledati dokaz da podržavaju hipotezu da su prepoznatljive karakteristike endoderma su zbog funkcionalne nezavisnosti ćelije, već i za razvoj normalnih organa zahtijeva blisku interakciju endoderma i mezoderm. Trenutno, brojne laboratorijske organizama instaliran cijele grupe gena koji doprinose specijalizacije endoderma. Jedna klasa od gena koji kodiraju transkripcije faktora, koji, pak, direktno aktivirati ciljnih gena. Drugu klasu od gena koji kodiraju sintezu signalnih molekula, međućelijski suradnji pružajući proces. Barem neki od faktora transkripcije koji su uključeni u proces specijalizacije endoderm, i dalje biti izražena u tkivima probavnog trakta kroz svoju kasniji razvoj, na primjer, gen porodicu Fox i GATA faktora (porodicu faktora transkripcije karakteriše sposobnost da se veže uz fragment dezoksiribonukleinske kiseline (DNK) i GATA- sekvence nukleotida).

The GIT razvoj regulacije su uključeni, postupajući po fiksnoj vremena u različitim lokusa, signalnih puteva, ili regulatorne stimulanse mehanizama za transfer unutar ćelija kroz specifičan lanac molekula posrednika, predstavnici grupe faktora rasta - transformaciju faktora rasta b uključujući direktno pretvarajući faktor rasta b (TGF-b ), i kosti morfogenetskog proteina (BMP), kao i signalnih puteva jež (signalnih sistema sisara, predstavljeni u tri različita proteina). Ona je pokazala da je faktor transkripcije Sox-17 igra ključnu ulogu u razvoju endoderma kod miševa u ranim fazama embriogeneze, ali Sox-17 ulogu u budućnosti nije postavljen. U posljednjih nekoliko godina, utvrđeno je da je signalizaciju Notch (receptor-latentna transkripcije faktor, koji je lokaliziran u citoplazmi ćelije) također služi važnu funkciju u probavnom traktu propisa.

Do sada nije bilo moguće saznati da li postoji "glavnih gena"Iniciranje formiranja endoderma i kasniji razvoj probavnog trakta. U studiji životinjskih modela nekih osnovan gena, čije je prisustvo potrebno, au isto vrijeme dovoljno za formiranje endoderma, npr mikser gena u kandže žabe. Mixl1 miševa gen igra glavnu ulogu u diferencijaciji embrionalnih matičnih ćelija u endoderma. U drugim laboratorijskim životinjama naći gena potrebnih za ovaj proces, ali ne dovoljno da se formira kompletan endoderma.

The na laboratorijskim ispitivanjima na životinjama postavite početnim fazama indukcije formiranja endoderma. Endoderma miševa formirana od prednjeg primitivne pruge epiblast. Ključni regulator ranim fazama razvoja endoderma - nodalno-ligand natporodica faktora rasta TGF-b. Čvornih je izražen u nalazi se u samom centru blastoderm organizacijske ili u čvor primarnog žljebova miša embrija. U nedostatku čvornih embriona izražavanja miša nesposobna gastrulacija i formiranje difinitivnoy endoderma. Slično Br.rerio embrija u nedostatku izraza homologa čvornih također formirana endoderma. Nasuprot tome, izraz funkcionalno aktivnog receptora za TGF-b promovira transformacija embrionalnih endoderma ćelija. Implementacija signalni put TGF ostvariti stabilan srednji kompleks proteina Smad.

neophodne za razvoj endoderma To je Smad2 proteina i kucam ovaj protein dovodi do poremećaja formiranja endoderma u hindgut i različite mutacije gena koji kodira Smad2, izazvati različite anomalije raka prednji / glavu. FoxA2 također igra važnu ulogu u razvoju endoderma, kao meta signalni put, koji prolazi kroz čvornih faktor Smad2 proteina. Smad2 i Smad3 zajednički uređuju razvoj endoderm kod miševa, pružajući drugačiji utjecaj na formiranje foregut i hindgut. Osim toga, Smad signalizacija sistem je potreban za razvoj jetre. Glavnu ulogu u formiranju jetre igra Hex gena čiji izraz je odsutan ili znatno smanjuje kada je slomljena proizvod Smad proteina.

Je ustanovljeno da entoderm To je u bliskom kontaktu sa mezoderm širom gastrointestinalnog trakta. U eksperimentalnim studijama izvodi na kulturama tkiva, pokazalo se da je formiranje endoderma i njegove diferencijacije u zasebna tijela je rezultat interakcije mezoderm i endoderma. Prije svega, pokazalo se da je to neophodno za signalizaciju efekt mezoderm endoderma od faktora rasta fibroblasta (FGF) za formiranje anteroposteriornom osi miševi endoderma.

drugim članovima FGF porodice i receptore za njih su potrebni za formiranje jetre. Još jedna obitelj od tri gena su ključni u procesu interakcije mezoderm i endoderma - geni koji kodiraju faktore signalnih puteva ježa i BMP, geni kutiju.

u nematode tla Caenorhabditis elegans specijalizacija ćelija koje razvijaju intestinalni epitel, potrebna dva gena koji kodiraju faktori transkripcije ulica, dok GATA faktor u vinske mušice roda Drosophila kodiran jednim genom zmija, od kojih je prisutnost je neophodna za diferencijaciju crijevnih endoderma. U crevima kičmenjaka izražavaju tri faktora GATA grupe. Pretpostavlja se da u procesima proliferacije i diferencijacije crijevnih epitelnih faktora GATA4, -5 i -6 imaju različite funkcije, ali još uvijek nije utvrđen njihov funkcionalni značaj ranim fazama crijevnih kanala u sisavaca. Pored faktora ulica, predstavnici porodice forkhead povezanih faktora (kodirane genima Fox) i signalni put WNT / Tcf su važni regulatori endoderma.

u kičmenjaci važnu ulogu u pokretanju formiranja endoderma igra predstavnici natporodice TGF-b. Molekula ELF3 citoskeletonom je uključen u put signala kroz TGF-P faktora, kao i potreba za razvoj endoderma. U nedostatku gena kodiranja ELF3, miševi potpuno nedostaje crijevnih endoderma.

brojni faktori transkripcija, u početku smatra specifične za formiranje jetre, i igrati ulogu u razvoju crijeva. U studiji embrija miša, uočeno je da su neki od faktora transkripcije imaju karakteristične obrasce izražavanja, što ukazuje na njihovo uključivanje u razvoju crijeva. Na primjer, jetre nuklearnog faktora (HNF) 3b (sada poznat kao FoxA2) pokazao se kao važan element u ranim fazama diferencijacije gastrointestinalnog trakta i dalje biti izražena u endoderma derivata u odraslih. Homozigot mutanti s potpunim izostankom HNF3b nije sposobno da formira primarne traka prije formiranja probavnog cijevi, kao i nekoliko drugih objekata. HNF3b uključeni u formiranje prednjeg i srednjeg, ali ne i hindgut.

Identifikuje više broj Fox porodični faktori, od kojih se odlikuju dominantnim ili specifičnih izraza u crevima. Jedan predstavnik ove porodice, Foxl1, izražen u normalnim crijevnih mezoderm i glavni posrednik interakcije između epitela i mezenhim. Nedostatak ovog faktora je praćen abnormalnim proliferacija epitelnih stanica i crijevnih razvoj poremećaja. Ovaj faktor djeluje kroz izražavanje proteoglikana izlaže sebe kao ko-receptore za komponente signalni put WNT, a time i kompleks aktivira WNT / P-catenin regulira proliferaciju. Grupa istraživača na čelu sa zaret je predložio model u kojem FoxA2 i GATA faktora otkrivaju DNK u ćelijama endoderma, osiguravajući da je na raspolaganju za kasnije vezivanje faktora transkripcije koji reguliraju gene ćelija specifične. Dakle, vjerovatno razvoj crijeva brojni predstavnici porodice Fox faktori igraju važnu ulogu u ovom složenom procesu koji nije u potpunosti razumio.

U miševa, neki geni, homologna gena u Drosophila kaudalnom, izrazio je isključivo u crevima. Cdx-1, izražava se u crevima organizma odraslih, također široko izražena u tkivima embriona u razvoju. Drugi gen, CDX-2 je izražena visceralne endoderma u ranim fazama razvoja embriona, ali se naknadno svoj obrazac izražavanja ograničen samo na crijeva. Prekomjerna CDX-2 dovodi do daljnje diferencijacije populacija ćelije creva, koje obično mora ostati nediferencirane. U isto vrijeme, vanmaterične izraz CDX-2 u želuca zid tkiva dovodi do stvaranja analognih crijeva. Cdx-2 je važan faktor diferencijacije creva, ali do sada svoju ulogu u formiranju crijevnih cijevi u ranim fazama razvoja embriona nije sigurno.