Patogenezi Hirschsprung bolesti embriogeneze, morfogeneze

Najintenzivnije proučavao aspekt debelog crijeva - mehanizam nastanka Hirschsprung bolest, koji se odlikuje odsustvo unutrašnjih ćelija parasimpatički ganglija, koji se nalaze u submukoznom pleksus (Meissner) i intermusku- pleksus (Auerbach) hindgut. Razvoj bolesti je povezana sa propustom neuralne grebena ćelije migriraju prema crevni cijevi, a klinički bolest je najčešći oblik kongenitalne opstrukcije crijeva.

Studija sprovedena na model mutant miševa, moguće objasniti uzrok bolesti. U studiji miševa uz prisustvo smrtonosnog mutacija konačne, crevni cijevi odlikuje urođenim odsustvo odvojen ganglija. Odsustvo ganglija u zidu debelog crijeva je rezultat nemogućnosti migracije neuralne grebena ćelije da prodru u nenormalno zadebljana bazalne ploče i razvija normalno kolonizuju crijevnih cijev. Laminin interakciji sa bazalne ploče receptore neuralne grebena ćelije i početkom migracije stanice.

na različitim mutant sojeva miša To je pokazalo da kongenitalne megakolon u transgenih miševa prekomjernom ekspresijom Hoxa-4, vjerovatno nastaje zbog abnormalne interakcije među prekursora crijevne neurona i glatke mišićne ćelije.

Genetske i molekularne strojevi, osnovne bolesti, su predmet intenzivnih studija, što se ogleda u velikom broju publikacije, broj koji je u stalnom porastu. Utvrđene brojne mutacije, prisustvo koji je zbog razvoja Hirschsprung bolesti. Pronađeno mutacije regija kodiranja, uključujući i takozvane tačke missenns i gluposti mutacije i brisanja, što podrazumijeva kršenje funkcija proteina nastaje kao rezultat gena. genske mutacije su proučavali najintenzivnije, koji kodira tirozin kinaze receptora za (ret gen) receptor i endotelina-B.

Ret gen je protooncogen, kodira transmembranski tirozin kinaze receptora. Ligand za receptor je označen neurotrophic faktor u produkciji glija stanica (GDNF), izražena u razvoju gut cijev. Sada je utvrđeno da GDNF također veže na drugi receptor - GDNFRa - i oba molekula zajedno čine signalni kompleks sa Ret proteina. Homozigot miševa sa Ret abnormalnih proteina proizvode karakterizira nedostatak kinaze, potrebno za formiranje crijevne ganglija. Kod pacijenata sa Hirschsprung bolesti otkrila je prisustvo više mutacija u RET gena. Detaljan pregled strukture i funkcija receptora Ret objavljeni Manie i dr ..

usmjerena šteta gen, kodira receptor za endotelina-B, u pratnji stvaranje miševa sa nedostatkom megakolon i ganglija, što ukazuje na važnu ulogu ovog receptora, uključujući i procesi migracije i diferencijacije neuralne grebena ćelija koje se formiraju i crijevne ganglija. Osim toga, nedostaci Ret-receptore i receptore za nedostatak endotelina-B GDNF liganada i endotelin-3, kao i nedostatak enzima u endotelina pretvaranja, rezultirati u stvaranju fenotipa miševa sličan Hirschsprung bolesti. Bez obzira na kompleksa opisanih receptor / ligand u bolesnika s bolešću mutacije Hirschsprung je otkrivena faktor Sox-10 - faktor transkripcije izražen u ćelijama neuralne grebena tokom ranog razvoja.

Za razliku od ranije koristili laboratorijskim modelima nedavnih eksperimentalnih studija izvode na miševima, kojima nedostaje RET-receptora zbog mutacije koje imaju dominantan negativan efekt. Kao rezultat toga, ovi miševi su fenotipske kopiju odgovarajućeg Hirschsprung bolesti kod ljudi. U trenutku kada je osoba identifikovana 11 gena Hirschsprung bolest, što je važno u razvoju bolesti nije isti, i nekoliko drugih gena identifikovani kod miševa u kojima mutacije su u pratnji razvoj bolesti, Hirschsprung bolest identična.

Glavni faktor koji vodi do razvoj Hirschsprung bolesti, - ret genske mutacije. Ova mutacija se nalazi na frekvenciji do 50% u slučaju nasljednih oblika bolesti i samo 20% - u sporadično utjelovljenje. Nedavno je pokazano da mutacija u regulatornom fragment RET gen također utječe na podložnost bolesti u pitanju.

Video: devojke izgledaju sve do kraja!

analiza ret gen lokusa slijed moguće utvrditi postojanje polimorfizma, zajedno sa razvojem bolesti i lokaliziran u konzervativnoj regiji odgovoran za vezivanje na faktor transkripcije i vjerovatno je uključen u regulaciji transkripcije. Detaljan opis trenutnog stanja istraživanja o genetskim osnovama Hirschsprung bolesti mogu se naći u bazi podataka Online Mendelovski nasljeđivanju u Man baze podataka (Mendelovski nasljeđivanju u Man).

Određivanju vrijednosti međusobno povezanih procesa proliferacija, migracije i funkcije nervnih grebena ćelija je bio jedan od koraka u razumijevanju mehanizama razvoja Hirschsprung bolesti. Studija izoliranih neuralne grebena matičnih ćelija pomoću modela laboratorijskih miševa je bio početak u objašnjavanju nekih procesa. Iwashita et al. izolovani neuralne grb matičnih ćelija iz embrionalnih Gut pacova i istraživali ekspresiju gena koristeći microarray tehnologiju. Naučnici su otkrili da je prethodno identifikovanih gena povezanih sa razvojem Hirschsprung bolesti bili su u matičnim ćelijama neuronske grebena uskoro.

Rezultati su potvrdili metode lančana reakcija polimeraze reverse transkripcija, protočne citometrije i funkcionalne analize. In vitro eksperimentima, jer je pokazala da GDNF promovira migraciju ćelija, ali nema efekta na proliferaciju i vitalnost ćelija. Podaci također ukazuju na interakciju signalnih puteva GDNF i endotelina u regulaciji migracije neuralne grebena matičnih ćelija. Sposobnost matičnih ćelija u neuralne grebena terapija je studirao u eksperimentima u kojima je dokazano efikasna integracija transplantirane ćelija u crevima miševa s defektima endotelina receptora i Ret-receptore.

trenutno instalirani glavni regulatori probavnog trakta, kao i neke gene potrebne za epitelnih-mezenhimskih interakcije - temeljne mehanizme embrionalnog razvoja. Analiza ekspresije gena obrazaca kutija predlaže njihovo učešće u formiranju probavnog trakta. ježa proteini utiču na nekoliko aspekata formiranja probavnog trakta tokom ranog embrionalnog razvoja. Ciljano brisanje pojedinih gena uključenih u formiranju ulkusa, zbog stvaranja mutiranih životinja otkrio važnu regulatornu ulogu BMP u proizvodnim procesima celijske, morfologija karakterističan izgled resica i kripte pozicioniranje. Dalje proučavanje gena uključenih u regulaciju gastrointestinalnog mehanizama razvoja treba da omogući bolje razumijevanje patogeneze procesa i novih pristupa u liječenju gastrointestinalnih bolesti.