Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski centar za istraživanje raka. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
4. onkogeni, tumor prigušivači i poremećaja ćelija morfogeneticheskihreaktsy

Bright Posebnost malignih ćelija"asocijalan" vrstu ponašanja koje je povezano u umanjenja prvi ochereds normalnog morfogenetsko reakcija - gubitak uzgoja kontaktnogotormozheniya, sticanje sposobnosti da proliferatsiinezavisimo vezanosti za podlogu, mijenja adgezionnyhvzaimodeystvy, oblik i pokretljivost ćelija, itd Ove narusheniyavmeste sa nekim drugim osobinama, a posebno sposobnostyusekretirovat proteolitičkih enzima i angiogeneze faktora, predopredelyayutinvazivny rast karaktera (penetracija u okolni zdorovyetkani), a potom metastaze (formiranje tumora vtorichnyhochagov) [118]. A glavnu ulogu u vozniknoveniiukazannyh iznad poremećaja morfogenetsko reakcije igrati izmeneniyafunktsii protoonkogeni i / ili tumor supresor (Sl.7, 8).

Sl. 7. Promjene u aktivnosti supresor proteina i kontroliruemyhprotoonkogenami signalne puteve koji određuju ovisnost kletokot vezanost za podlogu i kontakt reproduktivnog inhibicije (objašnjenje u tekstu)

Sl. 8. podesivi onkogena signalnih puteva otvetstvennyeza mijenja morfologiju i fenotipa lokomotornog neoplasticheskihkletok (objašnjenje u tekstu)

Inherentna normalan kontakt ćelija inhibicija reprodukcije (prestanak širenja kontaktirati okruzhayuschimikletkami) prvenstveno se odnose na povećanu ekspresiju p16INK4a i opuholevyhsupressorov p27KIP1 [37119120], da obuslovlivaetnedofosforilirovanie TRN i blokirajući ulaz u S-fazi [17] (poglavlje 1). signala put iz plazme membrane kingibitoram ciklin-zavisne kinaze su nejasni. Samo da je povećanje izražavanja u epitelne ćelije E-kadherina zbog gena transdukcije, što dovodi do nakupljanja p27KIP1 iostanovke rasta ćelija [121]. Nedavno, postoje dokazi o postojanju epitelne ćelije drugi način da se blokira kletochnogotsikla kao odgovor na formiranje ćelija ćelija kontakata. Dokazano je da je formiranje epitelni sloj uzrokuje akumulaciju p53, dok mutacije E-kadherina i / ili disocijacije elija kontakte, naprotiv, izazvati destabizatsiyu p53 i, kao posljedica toga, utjecaj prekraschenieingibiruyuschego p21WAF1 na ciklin - CDK. Jer sa ovim je zamislivo da je onkogeni potencijal E-kadherina mutacije odgovorne za razvoj želuca i nasljednih oblika karcinoma mnogihdrugih [122] barem djelomično obuslovlenizmeneniyami regulaciju staničnog ciklusa, apoptoze i kontrole geneticheskoystabilnosti [123].

Uz inaktivacije jednog broja tumora potiskivača (E-kadherina, p53, p27KIP1, TRN), izazvane mutacije ili vezivanje za virusnymionkobelkami (TRN - C E1A, E7, T-SV40- p53 - C E1B, E6, T-SV40-p27KIP1 - C E1A itd [7,10,124]), do gubitka kontakt može dovesti tormozheniyarazmnozheniya protoonkogeni i hiperfunkcije, modifitsiruyuschihaktivnost signalnom putu CDK-TRN-E2F. Konkretno, to mozhetbyt uzrokovane povećane ekspresije ili aktiviranje MIC protoonkogenaRas (prvo uzrokuje degradaciju i p27KIP1 transactivation Cdc25a, drugi - p27KIP1 degradacije i povećane ekspresije ciklina D1, pogledajte 1.).

Nezavisnost od vezanosti za ekstracelularnog matriksa (anchorageindependence). Da prežive i razmnožavaju, normalan vrste kletkibolshinstva treba priložiti ekstracelularnog matriksu.Dva glavnih faktora u osnovi ovog fenomena: nesposobnostrostovyh faktora aktiviraju nije spojen ćelije kompleksytsiklin E - Cdk2, odgovoran za ulazak u S-fazi [125], au mnogim induktsiyaapoptoza vrste stanica u odsustvu ljepila interakcija (ovaj tip apoptoze ima poseban naziv "anoikis") [126]. I suzbijanje proliferacije i indukcije apoptoze u neprikreplennyhkletkah može biti povezana sa aktivacijom p53 izazvanih otkrepleniemkletok iz podloge i odsustvo signala iz integrina receptora [58,127]. Za unos suzbijanje u S-fazi toga signalnogoputi aktivacije p53-p21WAF1, izgleda da su odgovorni akkumulyatsiyap27KIP1 i obrazac je uočena u odsustvu matrice kontaktovkletok [127128]. Međutim, pored lansiranja kontrole mehanizmovnegativnogo proliferacije (blokiraju ulaz u S-fazi je indukcija apoptoze) kao odgovor na odvojiti ćelije iz matriksasuschestvuyut i nezavisnih mehanizama povišeno izražen opstanak proliferaciju inicirao vezivanje integrine na belkamivnekletochnogo matrica i naknadno aktiviranje neretseptornoytirozinkinazy FAK (Focal Adhezija kinaza - ključ uchastnikaperedachi signali iz integrina receptora fizički vzaimodeystvuyuschegos citoplazmatske domene B-podjedinica integrina [118 , 126]) Prvo, vezivanje integrini Matrix i aktiviranje FAK neobhodimydlya prolaz mitogene signal faktor rasta receptora (EGF, PDGF) do konačne MAP kinaze -. ERK1 / 2. (B neprikreplennoykletke signale iz ovih faktora rasta su blokirani na promezhutochnoyMAR kinaze MEK1, što zbog nekih nepoznatih razloga još fosforilišu njihov cilj -. ERK1 / 2 [64]) Drugo, aktiviruyaRas kroz protein adapter SHC integrina receptora ne tolkostimuliruyut mitogene signala, ali i uguši se pojaviti anoikis (apoptoza), da bi zbog aktiviranja signalni put Ras-PI3K-PKB / Akt [126] (vidi sl. 2 poglavlje).

Ako krenemo od postojanje nekoliko mehanizama, opredelyayuschihzavisimost održivost i / ili razmnožavanje ćelija iz svojih svyazyvaniyas matrice, postaje jasno da je za nastanak nezavisnosti harakternoydlya tumorskih ćelija iz prianjanje vzaimodeystviyneobhodimo, po svemu sudeći, nekoliko događaja koji su, s jedne strane, omogućuje Would bi savladali posljedice supresor p53 (mutacije / deletsiietogo gena, prekomjerna od MDM2 onkogena i dr.) i / ili p27KIP1 (mutacije / deletsii- prekomjerna onkogena RAS i MYC, privodyaschayak Degra acija proteina, itd), a drugi -. obilaznice preryvaniemitogennogo signal na MEK1 kinaze (npr zbog aktivatsiibelkov Src ili MIC, uzrokujući aktiviranje ciklin E -Cdk2) i blok anoikis preko put signala Ras-PI3K-PKB / Akt.

Promjene u obliku i ćelije pokretljivost. Mijenjanje oblika (morfologija) - karakteristika imovine tumorskih ćelija, omogućavajući na mikroskopicheskomissledovanii dijagnozu maligne transformacije. Vosnove morfološki poremećaji su povezani izmeneniyatsitoskeleta, ljepilo interakcije ćelija jedna s drugom uc ekstracelularnog matriksa. Ukratko, oni su izražene u suprotnosti formirovaniyafokalnyh kontakata i pogoršanje vezanosti ćelije matrice, neorganizovanost od aktina mikrovlakno sistema. To privoditk promjene u aktivnosti pseudopodia i kretanja karaktera kletok.V načelno poštuju obrazac liči na promjene porijeklom normalne ćelije djelovanjem citokina motogenic - faktori koji stimulišu pokret ćelije. Međutim, tzv lokomotornyyfenotip u neoplastične ćelije su obično jako preuveličano, što omogućava da se razlikuju morfološki od tumorskih stanica dvizhuscheysyanormalnoy ćelija.

Molekularnih mehanizama na kojima počiva pojava lokomotornogofenotipa kao u normalnim ćelijama u motogenic poticaja učinio tijekom neoplastične transformacije, to je još uvijek daleko od jasne. Vyyavlenylish neke ključne čvorove u preklapaju signalizaciju kola odgovoran za pojavu ovih promjena. Kao što je poznato, mnogietsitokiny (npr HGF / SF, EGF, FGF, PDGF, IGF-1, itd.) Yavlyayutsyaodnovremenno i mitogens, motogenic i [118]. Prema tome, HGF / SF (HepatocyteGrowth Factor / Skater Factor) je snažan mitogenom za hepatocita, ali motogenic za različite epitelnih stanica, posebno kletokmolochnoy žlezde endotelnih ćelija i drugi. Motogenic učinak HGF / SFzavisit iz izaziva stimulaciju Ras-Raf-MAPK signalnih puteva : ovo je dokazano njeno ukidanje u inhibira MEK1 signalizaciju funkcije blokiranju ERK1 / 2 [129-131]. U isto vremyaodnogo samo povećati Raf aktivnost, očigledno nedostatochnodlya demontaže u epitelne ćelije E-kadherina i mezhkletochnyhkontaktov stimulacija lokomotornog ćelija - potrebe odnovremennayaaktivatsiya i PI3K, koji, kada se HGF / SF mogu djelovati indutsirovatsyakak Ras-zavisne, i Ras- strane nezavisni signalnih puteva [130,132]. Efektora od PI3K, odgovoran za provedbu motogennogoeffekta nepoznat. Samo da ne PKB / Akt, ili Rac samipya sama nije dao [130], iako je aktivnostiRac bazalni nivo izgleda biti potrebna za realizaciju pregrađivanja tsitoskeletai kontakt razdvajanje ćelija ćelija potrebnih za kretanje [132]. Također je pokazala da je jedan od važnih efekata vyzyvaemyhHGF / SF ćelije LMS je smanjenje ekspressiigena fibronektina, koja može promijeniti interakcija prianjanje između matrice i lokomotornog [133]. Mutacije gena receptora HGF / SF (protoonkogenaMet) što je dovelo do trajnog stimulaciju svoje tirozinkinaznoyaktivnosti su onkogeni mogu izazvati morfologicheskuyutransformatsiyu u gaje u vitro ćelijama [134] i otvetstvennyza razvoj nasljednog papilarnih karcinoma bubrega, kao i nekotoryhdrugih ljudskih bolesti (Tablica 1). . Molekularne osnove motogennyheffektov drugih citokina studirao gore, ali se pretpostavlja da je, kao u slučaju HGF / SF, oni su povezani sa stimulacijom Ras-Ras-MAPK PI3Ki signalnih puteva [135-139].

Konstitutivna izraz uskoro Ras onkogena vyzyvaeti u fibroblasta i epitelnih ćelija i dramatičan porast lokomotornoyaktivnosti uporni morfološke promjene karakteristika dlyaneoplasticheskih ćelije [140141] (napomena, međutim, da su ovi izmeneniyahorosho manifestuje samo u ćelijama sa abnormalnim p53 i / ili p16INK4a-staze reguliruemyhsignalnyh - u drugim slučajevima, kao odgovor na Ras permanentnuyugiperekspressiyu može biti izazvana ili apoptoze ili ostanovkav G1, što smanjuje težinu Ras izazvane morfološke hizmeneny [117,142]. Pretpostavlja se da je nekoliko effektorovRas prvenstveno Raf i porodica GTPaze Rho (Rac, Cdc42, Rho), koja je odgovorna za ispoljavanje morfološke transformacije stimulacije lokomotornog aktivnost malignih ćelija [20,143] (Sl. 8). Kao i kod motogenic efekte citokina klyuchevuyurol ovdje, po svemu sudeći, igra aktiviranje dva signalnih puteva :. Ras-PI3K-Rac i Ras-Raf-ERK [20,143-145] Za transformaciju fibroblasta, očito dovoljno konstitutivne aktivacije bilo kojeg od ovih putey.Deystvitelno, prenosa aktiviranih Rac1, kao aktivni rovannyhRaf, Mos (kao što je Raf stimuliše MEK1), ili od strane MEK1 mozhetvyzyvat morfološke transformacije glodara fibroblasta [146-150], i blokiranje u Ras-transformiran ćelije ili funkcija MEK1, ili Rac, iako to dovodi do parcijalne vraćanja morfologicheskihizmeneny ali ne sprečava transformacija [148,151]. Na zhevremya u epitelnim ćelijama, pretvarajući dobar onkogenomRas aktiviranje Raf-ERK kaskade nije dovoljan da izazove morfologicheskuyutransformatsiyu [149]. Izraz uskoro Rac prilogu epitelialnysmkletkam neke znakove transformiran fenotip (kao pervuyuochered formiranje lamellipodia i raffling membrane [143,152]), ali jak morfološke transformacije je postignut, po svemu sudeći, samo kada se aktivira zajednički Rac-zavisne i Raf-ERK signalnyhputey [144,153].

Na molekularnoj događaja odgovoran za morfološke aktiviranje transformatsiyupri Rac i Raf-ERK signalnih puteva poznat vrlo malo.Stimulyatsiya MAP kinaze ERK1 / 2 vodi, kao što je poznato da aktivira ryadatranskriptsionnyh faktora, posebno Elk1, Fos, SRF. Imajte na umu da je jedan od najvažnijih posljedica hiperfunkcije Rac je stimulyatsiyadrugogo MAP kinaze kaskade (Slika 8.), Finalni proizvod JNK kotorogo- - izaziva aktivaciju faktora transkripcije juni i ATF2.Takim način, i Raf-ERK-, i putevi Rac-JNK-signalizaciju reguliruyutaktivnost AP-1 transkripcije kompleksa (koji se sastoji od gomodimerovJun / juni heterodimeri ili Lip / Fos), čija je funkcija predstavlyaetsyavesma važan za indukciju morfoloških promjena. Na etomsvidetelstvuyut kao sposobnost onkogena izazvati juni transformatsiyukletok [154.155], a povratak u transformiše fenotipapri juni suzbijanje funkcije [156,157]. Moguće je, međutim, chtotransformiruyuschy potencijal lipnja (AP-1) nije povezan sa direktnim deystviemna ciljnom uređuje ljepilo interakcije, organizatsiyutsitoskeleta i lokomotornog, i da se formira autokrinu petlje obuslovlennoystimulyatsiey proizvodnju faktora rasta / motogenic (EGF i dr.), Koje u svom zauzvrat aktivira Ras i njegove efektora u chastnostiRac drugu porodicu GTPaze Rho (Cdc42, RhoA), morfologija promjene otvetstvennyeza [155,157] (Sl. 8). Pa se pretpostavlja da je formiranje lamellipodia pruža Rac i rafflinga, Cdc42- uzrokuje formiranje filopodia, i RhoA je uključen u formirovaniifokalnyh kontakata i stres vlakana [143,152].

Postojećih modela razmatra formiranje lamellipodia kaksledstvie povećanja Rac uzrokovane proteina aktivnost Por1 [126152], pojava stresa vlakana - kao posljedica aktivatsiimiozinfosfatazy pod djelovanjem Rho-kinaze i formiranje fokalnyhkontaktov - kao rezultat vezivanja za citoskeleta aktin i gelsolin belkovprofilina stimulirana fosfatidilinozitolbifosfatom- jedan od meta Rho [126152]. Nejasno je, međutim, sve ove reakcije obespechivayutsyali signalizaciju isključivo između tsitoplazmaticheskimibelkami ili promijeniti set aktivnih transkripcije faktorovtakzhe doprinose ovim procesima.

Prema tome, dominantnu ulogu u sticanju morfoloških transformacije fenotipa lokomotornog igrati očigledno protoonkogeni, promjene koje dovode do proteina aktiviranja aktivnosti semeystvaRas i / ili njegovih efektora - PI3K, Raf i eventualno RalGDS. Navodno, samo ukupnost izazivaju promjene u regulaciji aktivnostipsevdopody, montaže / demontaže citoskeleta i fokalne kontaktovpri istovremenih promjena u aktivnosti velikog skupa transkriptsionnyhfaktorov daje na kraju kupiti taknazyvaemogo ćelije "potpuno transformiše" fenotip, koji određuje agresivne prirode rasta. Međutim, treba imati na umu da za ispoljavanje ove promjene zahtijevaju inaktivacije opuholevyhsupressorov (p53 p19ARF i / ili p16INK4a), štiteći organizmot pojava u njemu klonova ćelija sa konstitutivno aktivirovannymiRas-MAP-kinaze signalnih puteva. Osim toga, transformacija vyrazhennostmorfologicheskoy lokomotornog i mogućnost povećanja izraz umenshayutsyapri neki drugi tumor supressorov- E-kadherina [118] i TRN [158]. Osim toga, druga dva neoplastične ćelije vazhneyshihpriznaka - ublažavanje tormozheniyarazmnozheniya kontakt i otkupa od nezavisnosti podloge - zavisyatv prvenstveno na inaktivacije određenih tumora potiskivača (p53, p27KIP, Rb, E-kadherina). Stoga, čini se očigledno chtodlya izgled karakterističan tumorskih stanica izmeneniymorfogeneticheskih reakcije zahtijevaju više genetskih događaja (mutacije) koji utiču i tumora prigušivači i proto-onkogena.

5. onkogeni i tumor prigušivači u neoangiogenezu

Neoangiogenezu - formiranje mreže kapilara endotelialnyhkletok obloge malih venula - preduslov za tumor nodula dalneyshegorosta, dostigla promjera 2-4 mm [118.159] .Priobretenie sposobnost stimulirovatproliferatsiyu neoplastičnih ćelije i endotelne migracija ćelija je očito povezana sa dva glavna događaja: prestanak lučenja faktora koji inhibiraju angiogenezu (thrombospondin i dr.), a uvelicheniemproduktsii citokina su faktori rasta i motogenic dlyaendoteliotsitov (iznad oko naizmenično VEGF i FGF, EGF, TGF-a), u pratnji povećanog lučenja i / ili aktivnosti proteaza pružanja ekstracelularnog matriksa proteolizu i tkiva invazije endoteliotsitovv neoplazme.

Ključnu ulogu u nastanku i angiogeneze fenotipa neoplasticheskihkletok igra očigledno tumor supressorar53 funkcija inaktivacije koji kontrolira ekspresiju nekoliko inhibitora i stimulyatorovangiogeneza. Dakle, geni thrombospondin 1 i 2 je mishenyutransaktivatsionnogo koraka p53 [160,161], i p53 transkpitsiyu genaVEGF, nasuprot tome, inhibira [162,163]. Zajedno sa sposobnostyur53 aktivira kao odgovor na hipoksiju [164], ovo predopredelyaetesche jedan mehanizam kojim normalnim funktsionirovanier53 može zaštititi od rasta tumora: hipoksija, voznikayuschayav centar neoplastične nodula izaziva p53 i kako sledstvieapoptoz ili ćelijskog ciklusa hapšenja, u pratnji povysheniemsekretsii thrombospondin i smanjenje VEGF izraz, koji dolzhnopredotvraschat neovaskularizacije čvor. Naravno, zbog toga, chtoinaktivatsiya p53 može biti važan korak u sticanju sposobnostistimulirovat angiogeneze. Zaista, analiza mehanizmovvozniknoveniya angiogeneze fenotipa u ljudskom fibroblastahbylo otkrili da je u većini slučajeva inaktivatsiyar53 je inicijalni događaj [165].

Kako bi se dodatno poboljšati sposobnost da stimulišu angiogeneze mozhetprivodit izraz onkogena, posebno semeystvaRAS onkogena, uzrokujući transkripcije aktiviranje AP-1 kompleksa i, kao posljedica, s jedne strane, pojačano lučenje VEGF, kotorogosoderzhit gena odgovornih elemenata za AP-1 [165-169], i s druge strane, - broj se povećao proizvodnju matriks metaloproteinaze a (MMP-9 / kolllagenazaIV, MMP-1, itd.) [169-171] čije gena regulisano AP-1 [172,173] i drugih Ras-inducibilne transkripciju faktora, posebno Ets1 [172,173].

Treba napomenuti da je slijed događaja privodyaschihk razvoja angiogeneze fenotipa mogu biti različiti: u fibrosarkomahu transgenih miševa izgled angiogeneze fenotip initsiirovalosne mutacije p53 i povećane ekspresije JunB i C-May komponentovkompleksa AP-1, a posljedično povećanje sekrecije opuholevyhkletok FGFb [174] . Podaci o ulozi onkogena i drugih iopuholevyh prigušivači u regulaciji angiogeneze. Dakle, MIC podavlyaettranskriptsiyu thrombospondin 1 [26], dok je tumor supressorVHL, mutacije koje uzrokuju sindrom von Hippel-Lindau (razvitiemnozhestvennyh hemangiomi) i karcinoma bubrega [175] (tabela 2), osuschestvlyaetnegativnuyu regulacija VEGF ekspresije gena u strome kletkahgemangiom [176] i bubrega epitelnih stanica [177]. Dakle, evidentno je da su promjene u aktivnosti određenih tumora supressorovi onkogena igraju ključnu ulogu u stimulaciji angiogeneze.

6. Uloga onkogena i tumor prigušivači u sticanju sposobnostik metastaza

Metastaza - formiranje sekundarne žarišta tumora rosta- najopasnijih manifestacija progresije tumora, yavlyayuscheesyaosnovnoy uzrok smrti kod pacijenata od raka. Da daju metastaze, ćelija da nabavite broj svojstva: sposobnost da prodre u glubinuokruzhayuschih normalna tkiva (uključujući i krv ili limfaticheskiesosudy), sposobnost da prežive nakon što je udario u posudama, a zatempenetrirovat ih i umnožavaju u neobično za ovu tipakletok mikrosredinu, dajući novi fokus rasta tumora [118] .tak, sposobnost da metastazira formirana izkompleksa jednostavnije funkcije znatan dio -difuznih akvizicije lokomotornog fenotip i povećane proteolitičke aktivnost, sposobnost da stimuliše angiogeneze i stvoriti odstupnicu temsamym tumorskih stanica od primarnog tumora, vozniknovenienezavisimosti iz podloge i suzbijanje apoptoze - je već rassmotrenav prethodnim dijelovima. Pojava svake od ovih znakova uvelichivaetveroyatnost razvoj metastatskog potencijala. Međutim naiboleevazhnymi predstavljeni gena i proteina, kao što su p53, Ras i Src, promjene koje rezultiraju vozniknoveniyusrazu aktivnost od nekoliko komponenti metastatskih fenotipa kao i, Krometogo - genetske nestabilnosti koja olakšava nastanak dopolnitelnyhpriznakov potrebne za metastaze. Zanimljivo, p53, što je značajno povećanje disfunkcija sposobnostkletok metastaziraju u model sistema in vivo [58178179], između ostalog, direktno aktivira transkripciju nedavno otkrytogogena kai1 [180] - transmembranski protein formiranje kompleksys E-kadherina. Gubitak ekspresije proteina kai1, zbog vtom uključujući inaktivacije p53 [180], prirodno obnaruzhivaetsyav različitih ljudskih tumora u kasnoj fazi bolesti (60-90% od raka prostate, pankreasa i mliječne žlijezde, melkokletochnogoraka pluća, hepatocelularnog raka, itd.) [181- 185], i izražavanja vosstanovlenieego uzrokuje inhibiciju metastatskog procesa [186-188]. Kalcij-vezujući protein S100A4 / MTS1 / Capl (metastazin), naprotiv, se prekomerno u kasnoj fazi razvoja razlichnyhnovoobrazovany ljudskih [189], a ima sposobnost da napadne i pridavatkletkam metastatski potencijal [190-192]. Egoekspressiya također izaziva plejotropnog efekti: vodi kumensheniyu sadržaj E-kadherina [193], inhibicije sinteze ingibitorametalloproteinaz TIMP-1 [194], promjene u dinamici propis reorganizatsiytsitoskeleta kao rezultat inhibicije fosforilacije tyazheloytsepi miozin [195] i, eventualno, do zaplene i funktsionalnoyinaktivatsii p53 [ 189].

Naravno, promjene koje su prethodno opisane nije konačan perechenkontroliruemyh tumor prigušivači i / ili protoonkogenamipriznakov da mogu igrati značajnu ulogu u priobreteniisposobnosti da metastazira. Dakle, veliko interesovanje predstavlyaetopisanny G.I.Deychman tzv "H2O2CA + PGES"fenotip se sastoji u povećanju antioksidativnu aktivnost sekretsiiprostaglandina E2 i kao rezultat toga, čak iu akvizicije bolsheyustoychivosti na faktore prirodni imunitet stečene rezistencije antitumorska [196,197]. Ovaj fenotip indutsiruetsyav kultiviranih in vitro ćelija prenosa opredelennyhizoform onkogena v-src, ali ne i drugi proučavali gene (aktivirovannyyH-ras, myc, BCL2, mutant p53, E1A, LT SV40) ili se javlja vprotsesse rast tumora in vivo, pri čemu je metastatski sposobnostkletok korelaciji sa to. Očigledno, u narednih nekoliko godina čekamo drugih važnih otkrića koja bacaju svjetlo na ulogu mehanizama metastazirovaniyai u ovim procesima tumora potiskivača i onkogeni.