Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski centar za istraživanje raka. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.4. genskih produkata INK4A - p16INK4a i UO - uređuje p53 i aktivnostpRb

P53 sljedeći nakon učestalost promjene u različitim novoobrazovaniyahcheloveka INK4A gen se nalazi u kratkom kraku hromosomy9 (segment 9p21). Njegova izuzetna karakteristika je odnovremennoekodirovanie dva nonhomologous nuklearna proteina - p16INK4a i UO (proizvodi od alternativnih okvira čitanja), svaki od kotoryhvypolnyaet funkcije supresor (Slika 5.).

Sl. 5. INK4A gen kodira dva non-homologna funkciju proteina vypolnyayuschihraznye.

p16INK4a veže ciklin-zavisne kinaze Cdk4 i Cdk6 i prepyatstvuetobrazovaniyu funkcionalno aktivan kompleksa sa cyclins D, koji fosforilacije TRN, pokretanje ulazak u S fazu kletochnogotsikla. UO ima sposobnost da se stabilizuje i aktivirovatbelok p53, remeti njegove interakcije s MDM2 protein (vidi. razdel3.3). Osim toga, on je identifikovao i p53-nezavisne funkcije. Prema tome, može komunicirati direktno sa osnovnim mishenyupRb - E2F proteina i blokira svoju djelatnost. Osim toga, onponizhaet stabilnost transkripcije faktor HIF-1 (pogledajte sl. 3.3.2i 3.5.3), povezujući to-podjedinice.

Aktivnost i UO p16INK4a povećanje izraz broj virusnih (E1A) i mobilnih (RAS, RAF, MYC i dr.) Oncogenes. Takva effektobuslovlen prisustvo INK4A gena odgovornih element dlyatranskriptsionnogo faktor E2F, Activatable mnoge onkogenami.Takim način, normalan proizvod operacija INK4aeffektivno gen sprečava dalje umnožavanja ćelija u aktivaciji kotoryhproizoshla bilo predstavnici velikog gruppyonkogenov. Osim toga, izraz p16INK4a se povećava sa obrazovaniimezhkletochnyh kontakte koji daje kontakt tormozhenierazmnozheniya ćelija.

Transgenskih miševa homozigot nokaut INK4A ekspresije gena vyzyvayuschimpoteryu oba svoja proteinskih proizvoda posmatrano vysokayachastota pojava u mladoj dobi od raznih tumora, limfoma i poželjno fibrosarkomi (kao miševi inaktivirovannymr53). Zanimljivo je da gotovo istu sliku nablyudaetsyai miševa INK4A gen preuređenja, što je dovelo do gubitka ekspressiitolko UO proteina. Nasuprot tome, miševi izgubili ekspressiyup16INK4a ali je zadržao izraz UO, nema značajnih povysheniyachastoty tumora (označen samo rijetki vozniknoveniemelanom ne poštuju u roditeljskom sojeva miša). In vitro Murine fibroblasta kulturahin ne ekspessiruyuschie genaINK4a oba proizvoda, kao i fibroblaste, u kojoj samo inaktivirano UO, se lako može pretvoriti onkogena porodice RAS. Na transformacija ćelija isto vremyadlya Ras izazvane, ne ekspressiruyuschihtolko p16INK4a, zahtijeva dodatnu akciju kooperiruyuschihonkogenov kao što su MYC ili E1, baš kao što je to slučaj nablyudaetsyav normalne ćelije.

Ljudi Germinal mutacije u jednom od dva alela gena INK4aassotsiirovany sa nasljedne predispozicije da razvitiyumelanom kože (displazija nevus sindrom). Neki od etihmutatsy inaktivira samo p16INK4a, bez narušavanja funkcije pARF.V stoga pretpostaviti da nevusovsvyazan displastičnih sindrom sa disfunkcijom je p16INK4a. Ćelije nasledstvennyhi sporadični melanoma otkrivene promjene oba alleleygena INK4A, i.e. aktivan gen ponaša kao klasični opuholevyysupressor. Najčešće, drugi (somatske) mutacija predstavlyaetsoboy brisanja INK4A gena dovode do inaktivacije p16INK4a kao i UO. Mutacije, brisanja i metilacije INK4A gena vyzyvayuschiepoteryu izraz jednog ili oba svoja proteinskih proizvoda, ne samo u chastonablyudayutsya nasljednih i sporadični melanoma, ali u velikoj grupi od drugih ne-nasljednih tumora: raka gušterače, jednjaka, žučnih puteva, mokraćnog mjehura, i T B-cell akutne limfoblastične leukemije, mezotelioma, anaplasticheskihastrotsitomah, glioblastoma i drugi.

3.5. Tumor supresor PTEN regulira stanični ciklus i apoptozu modulacijom signalni put PI3K-PKB / Akt

Na tumor supresor, često udara u raznim ljudskim tumorima, a odnosi PTEN gena. Njegova Germinal mutacije izazvati Cowden bolesti, koja se sastoji u genetsku predispoziciju za razvoj hamartomi, najčešće u mozgu, dojke i štitne žlijezde. Inaktivacija PTEN opisuje i značajan dio raznih nenasledni tumora - glioma, meningioma, melanom, rak bubrega, maternice, dojke i prostate. Tako je u početnim fazama bolesti je otkrivena, po pravilu, brisanje samo jednog od alela gena PTEN, dok je kod tumora koji su u kasnijim fazama razvoja, često inaktivirano oba alela. Transgenskih miševa sa nokautom jednog alela gena PTEN označena razvoja u mladoj dobi različite tumore: crijeva adenokarcinom, leukemije, limfosarkome i klicine tumora dr.Belkovy PTEN gen proizvod koji se sastoji od 403 aminokiselina i ima visok stupanj homologije s dvostrukim specifičnost fosfataza (dephosphorylated i tirozin i serin / treonin aminokiselinskih ostataka). Njegova funkcija je sposobnost da dephosphorylate ne samo proteine, već i lipida, posebno fosfatidil-inozitol (3,4,5) trifosfata (PIP-3) - važna meta fosfatidil inozitid 3`-kinaze (PI3K), koji su uključeni u regulaciju ćelije ciklusa i apoptoze. To je ta aktivnost proteina PTEN je odgovoran, po svemu sudeći, zbog prigušivačem funkciju. O tome svjedoče posebno zbog činjenice da je većina mutacija nalaze u ćelijama tumora koji se preslikavaju u fosfataze domene i otkazati defosforilaciju PIP-3, čime se inhibira signalni put PI3K-PKB / Akt. Od onkogena PKB / Akt inhibira mitohondrija put apoptoze indukcije nekoliko mehanizama (inhibira Bad, aktivira BCL2, itd), gubitak PTEN funkcija omogućava ćeliji manje osjetljivi na mnoge apoptoze stimulanse. U ćelijama s inaktiviranim PTEN takođe primetio stimulaciju ćelija proliferacije (povećana ekspresija PKB / Akt povećava nivo ciklin D). Restauracija PTEN funkcije u tumorskih ćelija rezultate, ovisno o ćelijskom konteksta, ili apoptoze (rak prostate) ili zastoj ćelijskog ciklusa u G1 (glioblastom, karcinoma bubrega). Treba napomenuti da su ćelije gltoblastomy i raka bubrega su tako osjetljivi na akciji dodatnih apoptogenic stimulov.PTEN uključeni, po svemu sudeći, i u regulaciji ćelije adheziju i migraciju. Njegova N-terminalni domene homologna Tenzin - interakciji proteina u žarišna kontaktima sa aktin citoskelet. Defosforiliruya tirozin ostataka FAK kinaze fokalne kontakata, PTEN može inhibirati stvaranje žarišnih kontakata i ćelija širenja, kao i njihovo kretanje.