Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski centar za istraživanje raka. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
2. Oncogenes i tumora prigušivači u regulaciji apoptoze

Druga važna stvar primjene aktivnosti onkogena i opuholevyhsupressorov je regulaciju apoptoze (programirane gibelikletok). Apoptoza je poznato da biti uzrokovana različitim signalima :. Vezivanje za specifične receptore ubica ligandi nehvatkoyfaktorov rast / opstanak, oštećenja DNK i uništenje citoskeleton, hipoksije i drugih nepovoljnih uvjeta (. Cm Recenzije [49-52]) u regulaciji apoptoze su dvije glavne faze : faza indukcije (donošenje odluka) i faza izvršenja (izvršenja). Poslednyayaosuschestvlyaetsya aktivacijom kaspaze - obiteljska tsisteinovyhproteinaz, cijepanje njihova podloga na bilanse aspartatovoykisloty. Cijepanjem kaspaze 3, 6 i 7 (tzv "efektora"ili "kaznyaschie" Kaspaze) određeni broj ključnih podloga vchastnosti DFF45 / ICAD - nukleozu inhibitor DFF40 / CAD (osuschestvlyaetsyakaspazoy 3), lamins - nuklearni citoskeleta proteina (osuschestvlyaetsyakaspazoy 6), itd, dovodi do DNA fragmentacije i degradacije ćelije [52]. Kaspaze prisutna u citoplazmi kao proenzimov aktiviruyutsyado i potpuno funkcionalan proteaze po dekolte proenzimana velike i male podjedinice i dalje dekolte iz nihN-terminal domene. Onda podjedinice sastaviti u tetramernih sdvumya aktivni centri [49,52]. Cijepanje procaspases mogutosuschestvlyat različite proteaze, uključujući i druge kaspaze.

Pretpostavlja se da postoje najmanje dva printsipialnoraznyh signalnih puteva koji dovode do aktivacije kaspaze 3, 6, 7, [49,52] (Sl. 5). Jedan spetsificheskihkillernyh inicirao vezivanje molekula (Fas-ligand, TNFA i dr.) Da njihovi receptori, uzrokujući zapošljavanje adaptera proteina i procaspases u chastnostiprokaspazy 8. agregacije prokaspaze 8 molekula dovoljno chtobyinitsiirovat svoje autoprotsessirovanie (cijepanje) i kaspaza 8 oblika obrazovanieaktivnyh koja, zauzvrat, obrađuje"kaznyaschie" kaspaze. U alternativni mehanizam rasschepleniekaspaz 3, 6, 7 koje kaspaze 9, pri čemu aktiviranje mitohondrija initsiiruetsyavyhodom proteaze AIF (Apoptoza induktivni faktor) i / ili citokrom c stimulativne obavezujuće procaspases 9 belkomApaf1 (saglasnu CED-4 proteina u C. elegans), i Shodno tome, obrazovanieagregatov procaspases i 9 njihovom aktivnom autoprotsessirovanie form.Pronitsaemost membrane mitohondrija u AIF i citokrom sreguliruetsya BCL2 porodice proteina. Ova porodica proteina uključuje strukturnoskhodnyh više od dva člana desetak, chisleprodukty BCL2 proto-onkogena i BCL-x, koji imaju sposobnostyublokirovat apoptoze i tumor supresor Bax, nasuprot tome, indutsiruyuschiyapoptoz [53-55]. Pretpostavlja se da antiapoptogennye molekulyBcl2 i Bcl-x, lokaliziran u mitohondrijske membrane, zatvorena kanala, kroz koje oslobađanje citokroma C i / ili AIF. Bax, obično se nalazi u citoplazmi određenih odjeljaka, preselio u Signali priapoptogennyh membrane mitohondrija, gdje se u interakciji sa vanjskim mitohondrialnoymembrany sastavni proteina VDAC, stimuliše otvaranje kanala kroz koje sekretiruetsyatsitohrom. Osim toga, Bax formira heteromeric Kompleks belkamiBcl2, Bcl-x, koji mogu biti zatvorene za otvaranje ovog kanala [54,55]. Drugih pro-apoptoze BCL2 porodice proteina (Bak, Bad, ponude, itd) čini se da imaju slične efekte [53,55].

Sl. 5. Učešće onkogena i tumor supresor u regulyatsiiapoptoza (objašnjenje u tekstu)

Ako BCL2, Bcl-x i Bax direktnom kontrolom oslobađanje apoptogenic izmitohondry molekule, zatim nekoliko drugih tumor supresor protoonkogenovi regulišu aktivnost ovih i drugih belkovsemeystva BCL2 (Sl. 5). Jedan od najmoćnijih takve regulyatorovyavlyaetsya tumor supresor p53. Se aktivira kao odgovor na samyeraznye neželjenih efekata (oštećenja DNK, hipoksija, gubitak kontakta ćelije s podlogom, stalni nereguliruemayastimulyatsiya mitogene signala i mnogi drugi [13,14,56-58], p53 nosi na transkripcije nivou i istovremeno aktivatsiyugena BAX, i represije gena BCL2 [57,59]. Osim toga, neki geni p53 povyshaetekspressiyu PIG, čiji su proizvodi uzrokovati oksidativnyystress i kao posljedica toga, poremećaji mitohondrialnoyi nuklearna membrana propusnost [60], kao i transactivates određene killernyeretseptory Posebno Fas i KILLER / DR5 [57,61,62]. Prema tome, aktiviranje p53 apoptoze daje snažan signal u realizaciji različitih mehanizama indukcije kotorogozadeystvovany "kaznyaschih"kaspaze. Važno je naglasiti da je p53-zavisne apoptoze eliminiruetiz organizam ne samo oštećene ćelije, ali i ćelije u kotoryhnablyudaetsya neregulisanim stimulaciju proliferaciju uzrokovane, na primjer, konstitutivne aktivacije onkogena MYC i / ili transkriptsionnogofaktora E2F. Stabilizacija p53 sa aktivacije onkogena svyazanas izazvane povećanjem E2F transkripcija p19ARF gen produktkotorogo sprečava MDM2-ovisna degradacija p53 [13,14]. Naravno, inaktiviše mutacije p53 i p19ARF, remeti mehanizam etogozaschitnogo će dramatično povećati vjerojatnost poyavleniyapostoyanno proliferaciju ćelija klonova, a time i iveroyatnost kasniji razvoj ovih tumora.

Zanimljivo je da je konstitutivni izraz onkogena Ras initsiiruetodnovremenno i apoptoze signale i antiapoptogennye. Pervyeobuslovleny aktiviranje signalni put Ras-Raf-MAPK-E2F-p19ARF-p53 [63]. Potonji su povezani i na sposobnost jednog od effektorovRas - Raf proteina - direktno fosforilišu i inaktiviraju proapoptoticheskiybelok Bad (BCL2 član porodice), i sa radnjom drugog effektoraRas - PI3K (phosphoinositol-3-kinaze) [21,51,63,64]. PI3K Antiapoptoticheskieeffekty zbog svoje sposobnosti da aktivira serin treoninovuyuproteinkinazu PKB / Akt (prvi je identificiran kao onkogenretrovirusa AKT8, uzrokujući T limfocita limfom u AKR miševa), koji blokira apoptoza na nekoliko načina [65] (vidi. Sl. 5) .Vo Prvo, to je kao Raf, ima sposobnost da inaktiviraju proteina fosforilirovati Bad. Osim toga, suzbijanje funkcija belkaDAF-16 - Forkhead transkripcije faktor porodice - PKB / Aktmozhet inhibiraju proizvodnju ubica molekula, naročito Fas-liganda.I konačno nedavno otkrili da PKB / Akt aktivira funktsiyutranskriptsionnyh faktori rel / NF-kB porodice [65 ] (homologa virusnogoonkobelka v-svetleti pojačanje i prilagođavanje njihovih gena harakternydlya mnogih ljudskih tumora [66]), koji je, pak, inhibiraju apoptozu na nekoliko načina (vidi sl. 5). Konkretno, ontransaktiviruet gen koji kodira protein A1 / Bfl1 - semeystvabelkov član BCL2, inhibira citokrom C otpuštanje i / ili AIF [67]. Naryadus ovih, NF-kB izraz povećava apoptoze inhibitori IAP1i IAP2, članovi proteina porodice IAP (inhibitora apoptoze), blokiranje funkcija kaspaze 3, 6, 7, 8, 9, [66]. U vezi sa izlozhennymstanovitsya jasno jedan od zaštitnih funkcija tumora supressoraPTEN (njegova inaktivacije prirodno nalaze u glioma, rakahmolochnoy i prostate, kao i urođene mutacije dovode do razvitiyusindroma više hamartoma [68] Tablica 2.) Protein PTEN, obladayuschiyaktivnostyami tirozin fosfataza, inhibira antiapoptogennyeeffekty PI3K-PKB / Akt [69] signala.

Za neoplastične ćelije odlikuju disfunkcije i drugihopuholevyh supresor ostvarivanja ushodnu apoptoza.Tak, razvoj hronične mijeloidne leukemije obuslovlivaetsyahromosomnoy translokacija t (9-22), što je rezultiralo u BCR / ABL gena obrazuetsyahimerny. Takva restrukturiranja izaziva odnovremennodva važne posljedice: a) dramatičan porast tirozin kinaze aktivnostibelka Abl, što dovodi do mitogene stimulacije i antiapoptoticheskogosignalov posredovana Ras-reguliran signalnih puteva [70,71], kao i povećanje sinteze integrini pružanja luchsheeprikreplenie da ekstracelularnog matriksa [72] i b) inaktivacije apoptogennyhaktivnostey Abl [73-75], zbog, po svemu sudeći, to uchastiemv povišeno izražen JNK (naziva SAPK, stres ActivatedProtein kinaza), koji ima sposobnost da suzbije i ktivnostBcl2 i može aktivirati p53 (Sl. 5). Nekoliko podataka ukazyvayuttakzhe da Abl protein može vezati direktno sr53, mijenjati svoj proapoptotic funkcije [57,65,75].

Rezultat hromozomskih translokacije t (15-17), nablyudayuscheysyav većini slučajeva akutnog promyelocytic leukemije, je spoj receptora gena retinolska kiseline (RAR-a) c tumor supresor gena PML [3,12,76], kotorogoobrazuet proizvod u jezgru specifičnih matrica povezane teltsa.Predpolagaetsya da je fuzija proteina PML / RAR-a inaktivira ih dominantni negativnomumehanizmu apoptoze funkciju normalnog proteina PML, obrazuyas mu heterodimeri. Mehanizmi apoptoze indukcije u giperekspressiiPML još nije sasvim jasno. Podaci o svom učešću u aktivatsiikaspaz 1, 3 i zapošljavanje Bax proteina tokom apoptoze, indutsirovannomTNF-a, interferon 1 i 2, aktiviranje Fas i oštećenja DNK [77,78]. Pored regulacije apoptoze PML kontrolira reprodukciju vjerojatno diferencijacije mijeloidne preci. Tako se pokazalo da je transactivation p21WAF1 / CIP1, je odgovoran za ostanovkukletochnogo ciklus pod dejstvom retinolska kiseline oposreduetsyaimenno PML [79]. Prema tome, izraz fuzija proteina PML / RAR-a, uzrokujući inaktivacije normalnu funkciju proteina PML, kao perestroykaBCR / ABL, vodi istovremeno na promjene u regulativi kletochnogotsikla i djelomično blokira indukciju apoptoze (sleduetzametit da za razliku od BCR / ABL preuređenje PML / RAR-a i blok vyzyvaettakzhe differentsirovki- cm. poglavlje 8). Kao rezultat akcije mnogonapravlennogoharaktera fuzija molekule pojaviti ćelija povyshennymproliferativnym potencijal i na otporne na negativnymregulyatornym signala i / ili ambijentalnog nepovoljnim uslovima u isto vrijeme. Pretpostavlja se da takve promjene možda već dostatochnymidlya razvoj barem nekih oblika leukemije. Zaista, restrukturiranje BCR / ABL ili PML / RAR-a yavlyayutsyaedinstvennymi česte genetske alteracije otkriti sootvetstvennopri hronične mijeloidne i akutne promyelocytic leukemije [3.12].

Međutim, za razvoj malignih oblika čvrstih tumora (karcinoma, sarkoma, itd), naravno, to zahtijeva druge promjene u pervuyuochered uslovna kršenje ćeliju interakcije sa svoimisosedyami i ekstracelularnog matriksa, a posebno imizavisimosti gubitak od podloge i kontakt inhibicija reprodukciju-poboljšana lokomotornog aktivnost odgovorna za invaziju tkiva i drugi-vokruzhayuschie sposobnost stimulirovatprorastanie neoplastične vaskularne ćelija (neoangiogenezu) u tumorskog tkiva za snabdijevanje obespecheniyaee itd U tom smislu, to je ne čudi da je broj otkriti tumora kletkahsolidnyh mutacije i drugih geneticheskihizmeneny obično znatno veći nego u ćelijama leykozov.Chislo genetski preuređenja često dostiže neskolkihdesyatkov njemu. Jasno je da se na osnovu običnih stope mutacije, harakternogodlya normalne ćelije, ne može objasniti pojavu jedne kletketakogo broja genetskih poremećaja. Dakle, prije nego što chempereyti na analizu uloge proto-onkogena i tumor ćelija supressorovv regulaciju morfogenetsko reakcija i neoangiogenezu, razmotriti mehanizme genetske nestabilnosti- još jedan važan karakteristika neoplastičnih ćelija.

3. proto-onkogena i tumor prigušivači kontrolu geneticheskoystabilnosti

Posmatrano u neoplastične ćelije izazivaju suzbijanje apoptozapovyshaet vitalnost ćelija prolaze kroz DNK povrezhdayuschimvozdeystviyam, i na taj način, samo po sebi povećava veroyatnostsohraneniya bilo genetskih poremećaja. Međutim, u ćeliji suschestvuyuti druge, specijalizirane kvar kontrole tselostnostigenoma sistem koji je također karakteristika opuholevyhkletok.

integritet genoma sistem praćenja mogu se podijeliti u dvije grupe: 1) reparacija sistema koji otkriju i ispravlyayuschieoshibki koje dovode do promjena u sekvenci nukleotidovv DNK, i 2) staničnog ciklusa sistem kontrole predotvraschayuschiedalneyshee proliferaciju stanica koje su se već dogodile ili mogutproizoyti poremećaja strukture ili broj hromozoma .

Sistemi za reparaciju promjene karakteriše, po svemu sudeći za otnositelnonebolshoy tumora. Međutim, oni mogu igrati ključnu ulogu u razvoju tumora nekotoryhform. Dakle, vrozhdennyedefekty geni čiji su proizvodi odgovorni za ekscizija reparatsiyuDNK uzrokovati Xeroderma pigmetosum - sindrom harakterizuyuschiysyarazvitiem više tumora kože na mjestima podvergayuschihsyasolnechnomu zračenje [80]. Zanimljivo je da, iako popravak uchastieekstsizionnoy ispravljanju problema uzrokovanih ne tolkoUF ozračivanja, ali i razne mutagena / karcinogeni [81,82], učestalost pojave drugih oblika tumora kserodermepochti pigmenta nije povećana. Tako transgenih miševa analogichnymidefektami popravka ekscizija sistema je označen povysheniechastoty izazivanje tumora sa hemijskim karcinogenima vnutrennihorganov [82]. Preferencijalni pojava kod pacijenata sa kožom tumori pigmentnoykserodermoy može ukazivati ​​na manji faktori rolhimicheskih zagađujućih razvitiinovoobrazovany kod ljudi [83].

Kongenitalni defekti druge popravak sistema, ispravlyayuscheyoshibki replikaciju DNK, što je dovelo do stvaranja nesparennyhosnovany ("neusklađenost popravak") Uzrok karakteristika Lincha.Glavnoy ovog sindroma je razvoj tumora sindroma tolstogokishechnika (tzv "nasljedne nonpolyposis kolorektalnyyrak") I / ili rak jajnika [83-86]. (Preferencijalno vozniknovenieimenno crijevnih tumora sa defektima sistema popravak mogu biti povezani sa najvećim proliferativni potencijal kletokna dnu crijevnih kripte, što naravno dovodi do chastomupoyavleniyu replikaciju grešaka.) Utvrđene četiri gena - MSH2, MLH1, PMS1 i PMS2, inaktiviše mutacije što je dovelo ketomu od [84-86]. Marker inaktiviraju bilo koji od ovih genovyavlyaetsya lako otkriti mikrosatelitska nestabilnost posledovatelnosteyDNK [83,87]. Kršenja popravku sistema nesparenih osnovaniyharakterny i za neke oblike sporadičnih (nenasledni) tumori: oni se nalaze u 13-15% od debelog tumora, raka želuca i endometrija, ali mnogo rjeđe (<2%) в другихновообразованиях [83].

Pretpostavlja se da su poremećaji u popravku DNA sistemu dvunitevyhrazryvov obavlja homologna rekombinacija, može dovesti do razvoja određenih oblika tumora. Čini se da čak i ukazuje na to da prigušivačem proteina BRCA1 i BRCA2, klicine mutacije koje su odgovorne za formyraka dojke nasljedne i jajnika [85,86,88], imaju sposobnostyuobrazovyvat kompleks sa proteinima RAD51 - homologa bakterialnogobelka RecA, koja je odgovorna za homologni rekombinacije i inaktivacije ("nokaut") Geni BRCA1 i BRCA2 dovodi do naglog povysheniyuchuvstvitelnosti u g-zračenje [89-91]. Međutim, dok okonchatelnoneyasno, bez obzira da li ili ne u suprotnosti karcinogeneze BRCA1i BRCA2 funkcije uzrokovane ovim, a ne neki drugi svoje aktivnostyami.V Posebno treba napomenuti da je popravak dvaput Strand razryvovDNK javlja u određenim periodima ciklusa ćelija, ostanovkav što dramatično povećava efikasnost procesa. Moguće je da je sposobnost BRCA1 proteina za povećanje ekspresije p21WAF1 / CIP1 cherezr53-zavisne i p53-nezavisnih mehanizama [30,31], i obrnuto, sposobnost da inhibira transactivation MIC protein [92] napravlenaimenno na ćelijskog ciklusa hapšenja u oštećenoj ćelijama.

Ako kršenje sistema popravke i srodnih "nukleotidnayanestabilnost" upleteni u razvoj pojedinih oblika relativno nebolshogochisla tumora, a zatim "kromosomske nestabilnosti"Koji proizlaze iz kršenja normalne regulacije staničnog ciklusa, karakteristično je, po svemu sudeći, za veliku većinu solidnyhopuholey. Staničnog ciklusa se postulira postojanje tzv"punktove" (Trkača), prolazeći kotoryhvozmozhno samo u slučaju normalnog završetka prethodnog etapovi nema oštećenja. Emituju najmanje četiri takva boda: u G1, S, G2 i "point test vretena skupštine"u mitoze [27,93-95].

Punkt u G1. Osnovni zahtev za mobilne vstupayuscheyv S-fazu - cjelovitosti DNA, pošto je ponavljanje oštećenih DNKprivedet za prijenos genetskih abnormalnosti potomstvo. Stoga, ćelije izložene mutagenih uticajima koji izazivaju DNK pauze (UV i G-zračenje, i druge alkilirajućim agentima.) Ostanavlivayutsyav G1 i unesite S-faze [95,96]. Pauza u G1 nablyudaetsyane tek nakon efekte DNK oštećenja, ali i sa drugihsostoyaniyah, uključujući i dovesti do kršenja kromosomskih dok je prethodni ciklus ćelija mitoze (raskhozhdeniemhromosom) [97], ako ne vremyamitoza u hromozoma segregacije, što je dovelo do stvaranja mikronukleusa [ 98], kao i na razrusheniimikrotrubochek koje mogu naknadno izazvati neželjene mitoze [99]. Pauza u G1 može biti nepovratne, što je slučaj nablyudaetsyav g-zračenje [100] ili reverzibilni, gasio sa okonchaniemdeystviya faktor, njegova aktiviranja, npr, kada je bazen nukleotida vosstanovleniinormalnogo [56,101] ili obnove sistemymikrotrubochek [98].

Punkt u S-fazi prati ispravan replikatsiiDNK. Konkretno, zaustavljanje u određenom periodu S-faze nablyudaetsyapri nedostaje nukleotida u ćelijama, nije zaustavilo u bilo silukakih razloga G1 [102].

Punkt u G2. oštećenja DNK i drugih poremećaja vyzyvayutostanovku ćelije ne samo u G1- i S-, ali u kletochnogotsikla G2-fazu. Tako je otkrivena lezija propustio prohozhdeniipredyduschih punktovima ili primljene u kasnijim stadiyahkletochnogo ciklusa. Osim toga, u G2-fazi se otkrije polnotareplikatsii DNK i ćelija u kojima DNK nedoreplitsirovana ne vhodyatv mitoze [103].

Sverochnaya skup trenutku vreteno (vreteno-montaža punktu) .Vo izbjeći loše raspodjele kromosoma metafazi ćelija zaderzhivayutsyav do sve kinetochores su prikreplenyk mikrotubule. Uništavanje nije spojen kinetochores lazernympuchkom inicira anafaza početak [104], u kojem hromozoma proiskhodyatotstavanie nije priključen na razdvajanja vretena i obrazovanieiz ih Mikronukleus. Odlučujuću ulogu u indukciji metafazeigrayut stop mijenja interakcije povezane sa kinetohoramibelkov BUB1, BUBR1, MAD1 i MAD2 [105,106].

Ispostavilo se da su tumorske stanice odlikuju promjene komponentovsverochnyh mjesta staničnog ciklusa, promjene su ili senzora ili efektora posreduje ćelijskog ciklusa hapšenja. Dakle, inaktivacije punkt okupljanja vretena, svyazannayas kršenje MAD1 i MAD2 funkcija kod nekih karcinoma sluchayahraka dojke i T-ćelija leukemije izazvane virusomHTLV-1 (MAD1 je direktna meta oncoprotein poreza ovaj virus) i BUB1 i BUBR1 mutacijama gena identifikovali sluchaevraka u malom dijelu debelog crijeva [83,105]. Međutim, značajno povećava vrijednost za inaktivacija tumor supresor disfunktsiyanekotoryh protoonkogeni i staničnog ciklusa punktove, u chastnostir53, TRN, MIC i Ras (sl. 6).

Sl. 6. "punkt" (Punktova) kletochnogotsikla i učestvuju u regulaciji pojedinih tumora supressorovi onkogena (objašnjenje u tekstu)

p53 je ključna komponenta neke sverochnyh tochek.Kak gore navedenih (vidi poglavlje 2.) da se aktivira kao odgovor na razne negativne efekte, uključujući i genetske poremećaje privodyaschiek - DNA pauze [28.59], nedostatak pulanukleotidov [56], uništavanje mikrotubule [98], u nedostatku mitoze segregatsiihromosom [97] ili njegovog nepravilnog raskida, privedsheek formiranje mikronukleusa [98]. U ovom slučaju senzori oštećenja DNKyavlyayutsya očito DNK protein kinaze i / ili proteina ATM (ataksija-TeleangioectasiaMutated), imaju sposobnost, s jedne strane, raspoznavatsvobodnye DNK krajevima, a drugi - fosforilišu p53 na Ser-15 čime se sprečava njegovo vezivanje proteina MDM2, posleduyuschemutransportu i degradacija jezgra [14,28]. Senzori drugih vysheupomyanutyhanomaly i prenošenja staze kada signal p53 njih još uvijek nije jasno.

Jedna od posljedica je promjena u aktivacije p53 gena ih ekspressiireguliruemyh, kao što su BAX, BCL2 et al., Kontroliruyuschihapoptoz (vidi. U prethodnom poglavlju) i p21WAF1, GADD45 (rast Arrestand oštećenja DNK izazvana), od kojih je izraz dovodi do ciklusa ostanovkekletochnogo [56.57 , 59]. Kao rezultat toga, ćelija u kojima uzheproizoshli ili se mogu javiti samo genetske promjene libogibnet rezultat indukcije apoptoze ili zaustavlja vG1- ili G2-, a ponekad u S-fazi staničnog ciklusa. Birati između dvumyavozmozhnymi reakcije ćelija do aktivacije p53 - apoptoze i ostanovkoykletochnogo ciklus - ovisi o mnogo faktora: gistogeneticheskogotipa ćelija (na primjer, u normalnim fibroblasta, po pravilu, postoji zastoj ćelijskog ciklusa, dok limfotsitah- apoptoza), stepen aktivacije p53 (sa sve većim nivo vjerojatnost ekspressiipovyshaetsya apoptoza), nivou funkcionalnih aktivnostisignalnogo put p21WAF1-TRN-E2F, odgovoran za ostanovkuv G1 (u fibroblasta inaktivirani ili p21WAF1 nablyudaetsyaapoptoz TRN), i t. d. [56,57,59] i zaustavljanje ćelija tsiklaopredelyaetsya trenutku prije svega onih u kojoj fazi ćelije kada ćelije tsiklanahoditsya poboljšati p53 izraz [107] i kakimfaktorom izazvalo njegovo aktiviranje [56]. Kršenja funkcije p53, harakternyedlya najrazličitijih ljudskih tumora, znachitelnooslablyayut kontrolne funkcije punktove ćelije tsiklai istovremeno inhibira indukciju apoptoze [106,108] da naryadus određene druge posljedice p53 disfunkcije, mehanizam chastnostiutratoy ograničavajući formiranje dopolnitelnyhtsentrosom [109], uvelike povećava mogućnost proliferiruyuschihkletok sa spontano proizlaze ili izazvane geneticheskimianomaliyami - promjene u broju kromosoma [110-112] i suza irekombinatsiyami kromosoma [110112113] ili pojačanja otdelnyhgenov [112,114-116]. Važno je naglasiti da normalnoyfunktsii rekonstitucije p53 u stanicama koje su izgubili, naprotiv, dovodi do pojave genetskih poremećaja umensheniyutempa [111].

Destabilizacije genoma primijećeni u suprotnosti sa drugihopuholevyh potiskivača, posebno TRN. Međutim, u ovom opsegu sluchaechastota izgled i genetske promjene u delyaschihsyakletkah znatno manje nego u ćelije sa p53 disfunkcije. To je vjerojatno zbog činjenice da je inaktivacija TRN slabi samo rabotusverochnoy trenutku G1 (slika 6.), ali ne značajno uticati sverochnuyutochku u G2, i što je najvažnije - ne blokira p53-zavisne apoptoze u anomalnyhkletkah.

Aktiviranje nekih proto-onkogena može oslabiti rabotusverochnyh mjesta staničnog ciklusa (Sl. 6) i, shodno tome, uvelichivatgeneticheskuyu nestabilnost. Na primjer, prekomjerna od MIC pozvolyaetpreodolet p21WAF1 inhibitorni efekat na ciklin D- Cdk4 i ciklin E - Cdk2, čime se otkazuje stanica u G1, uzrokuje aktiviranje p53. Hiperfunkcija Ras može raditi vyzyvatoslablenie kontrolne punktove u G1 i G2 i izazvati geneticheskuyunestabilnost, ali takvi efekti mogu se ispoljiti samo u stanicama koje imaju određene anomalije p53-reguliran signalnih puteva [117].

Prema tome, zajednički malignost u ljudskoj izmeneniyaopuholevyh prigušivačem (inaktivacija p53, TRN i vozmozhno, p16INK4a-p19ARF) i / ili protoonkogeni (aktiviranje MIC, Ras i eventualno drugi) dovodi do disfunkcije punktova staničnog ciklusa i nestabilnostigenoma. Osim toga, tumorske stanice prirodno vyyavlyayutsyaizmeneniya i drugih gena odgovornih za podderzhanietselostnosti genom. Osim toga, urođene mutatsiine samo inaktiviše p53 ili TRN, ali i neke od gena reparacije sistemneizmenno dovode do razvoja pojedinih tumora. Etosvidetelstvuet ključnu ulogu genetske nestabilnosti vgeneze tumora i / ili njihov dalji napredak. Iako povyshennayanestabilnost genom vjerojatno nije strogo neobhodimoydlya tumorigenezi, praktično je nemoguće bez pojave dovoljnog broja vodenih mutacije ćelija definiranje rast zlokachestvennyyharakter solidnih tumora. Stvaranje kletochnyhpopulyatsy heterogenost, genetska nestabilnost stalno predostavlyaetmaterial za uzimanje sve više i više autonomnih i agressivnyhkletok.