Terapija ulogu apoptoze u razvoju ateroskleroze, ishemije miokarda i serdechnoynedostatochnosti

rezime
U izvještaju se ispituje uloga procesa programmiruemoykletochnoy smrti u formiranju ateroskleroze, ishemije razvoj miokardai od zatajenja srca. Podaci, svidetelstvuyuschieo razvoj neuspjeh apoptoze u ovoj patologiji. Obsuzhdayutsyapuskovye mehanizmi u osnovi indukcije apoptoze kardiomiotsitovi osnovna načina farmakoloških korekcije.

Video: Patogeneza HSN.Evolyutsiya poglede kao osnova za formiranje novih tretmana. Arutyunov gospodin P. 2013

Uloga apoptoze u razvoju ateroskleroze, myocardialischemia i zatajenja srca
Storozhakov G.I., Uteshev D.B.

rezime

Pregledom smatra ulogu programirane smrti ćelije processesin formiranje ateroskleroze i ishemije miokarda anddevelopment srčane insuficijencije. Dokazi za neuspjeh developmentof apoptoze u ovoj patologiji je predstavljen. Je triggermechanisms osnovi indukcije apoptoze u cardiomyocytesand glavni načine farmakoloških korekcije su underdiscussion.

Apoptoze, ili programmiruemayakletochnaya smrti, prvi put je opisao J.Kerr i sotrudnikamiv 1972 [1]. Ovaj proces je evolutivno razvijen fiziološki nasuprot mehanizam smrt nekroze ćeliju koja regulira mase ćelije i arhitekture mnogih tkaney.Izvestny četiri glavne karakteristike apoptoze:

• smanjenje volumena apoptotiruyuscheykletki-
• kondenzacije i fragmentatsiyahromatina u ranim fazama apoptoze sa formiranjem tzv nazyvaemyhapoptoticheskih telets-
• apoptotiruyuscheykletki promjene membrane, što je dovelo do priznavanja fagotsitami-
• konjugacija apoptozas aktivni sintezu proteina.

Dakle, apoptoza je ćelija smrt sastoji geneticheskuyuili posredovane program koji ne ovisi o puskovogosignala prirode. Drugim riječima, inherentna apoptoze ekspresije gena Denovo i aktiviranje signali sami po sebi nisu smrtonosne dlyakletki.
Apoptoza je privukla pažnju kardiologa kao potentsialnyypatogenetichesky faktor u raznim kardiovaskularnih zabolevaniyah.Morfologicheskie znakove apoptoze nije pronađeno u krvnim sudovima, isti u miokardu kao odgovor na hipoksiju, okislitelnogostressa, reperfuzija povrede ishemije miokarda, nakon infarkta izmeneniyahi u razvoju zatajenja srca.
Tabela 1. Lista glavnih induktor (aktivator) apoptoze

Video: EACVI webinar na radioterapiju

Programmiruemayakletochnaya smrt sudjeluje u postnatalnog morfogeneze srca provodyascheysistemy: sinusa i AV čvor, paket Njegove, u razvoju paroksizmalne aritmija i provođenje abnormalnosti [2] .Apoptoz pejsmejker ćelije mogu igrati ulogu u nastanku vnezapnoykoronarnoy smrti. Trenutno protsessyapoptoza intenzivno istražuje u patogenezi dilatativnom i ishemijske kardiomiopatije, aritmogena desne komore displazija, odbacivanje transplantatapri koronarne operacije miokarda. Najviše proučavao yavlyayutsyaapoptoticheskie procesa za vrijeme formiranja koronarne ateroskleroze.
Tabela 2. Lista glavnih ingibitorovapoptoza

Massive kletochnayagibel uz akumulaciju lipida i ćelija kolagena mase skopleniempenistyh, glatke mišićne ćelije i makrofaga yavlyaetsyaodnoy velikih morfoloških karakteristika ateroskleroticheskoyblyashki. U centru tzv plakovi izolirani nekroticheskoeyadro koji kada ulceracija plaka je izvor tromboobrazovaniyas naknadne ishemije i infarkta. Do nedavno se vjerovalo da je uzrok smrti ćelija u aterosklerotskih plakova yavlyaetsyapryamoe toksično dejstvo na ćelije, kao što su svobodnyhradikalov formira tokom lipidne peroksidacije [3] Međutim, u sadašnjosti mogu reći sa sigurnošću da su najveći doprinos ukupnom gubitak ćelija tokom aterosklerozevnosit apoptoze. Svim mobilnim elementi nalaze u ateroskleroticheskihblyashkah prolaze kroz programirane smrti [4-6].
Sa sochetaniyaimmunogistohimicheskogo prinadlezhnostikletok morfološke metode identifikacije i specifične testove na DNK fragmentacija je obnaruzhenochen visok postotak apoptotičnih ćelija u ljudskom ateroskleroticheskihblyashkah in situ [7]. U područjima apoptoze plakete obogaćen makrofaga, apoptoze indeks kretao u rasponu od 10to 40%. Glatke mišićne ćelije su programirane smrti 10-15%. Vrlo mali postotak apoptotičnih ćelija prihodilsyana T- i B-limfocita i apoptoze potpuno odsutna među neytrofilov.Kak poznato, aterosklerotskog plaka je složena struktura, prolaze kroz značajan razvoj tokom svog metabolizma, mobilni i morfološke promjene. Zbog toga je, naravno, bylipredprinyaty pokušava procijeniti apoptoze u otdelnyhmorfologicheskih komponente ateroma. Utvrđeno je da apoptoticheskiyindeks normalno mediji koronarnih arterija je 3 + 1%, intime- 8 + 1%. U ateroma apoptoze medijima indeks znachimone statistički promijenjen (5 + 1%), dok u intimi porasla gotovo 4 puta (34 + 5%) [8]. Glatkih mišićnih ćelija podvrgnute programmirovannoygibeli uglavnom lokaliziran u vlaknaste dio plaka, STO dok apoptotiruyuschie makrofaga dominirali u lipidobogaschennomyadre ateroma. To je dovelo do zaključka da apoptoze gladkomyshechnyhkletok i ostale komponente u aterosklerotskog plaka usloviyahgipoksicheskogo oštećenje miokarda i produktamispetsificheskih regulirano gena i lokalne citokina mreže. Osnovnyeaktivatory i apoptoze inhibitori su prikazani u tabeli. 1 i 2.
U posljednjih nekoliko godina, posebnu pažnju istraživača u razvitiiapoptoza do infarkta hipoksije privukao proto-onkogena c-myc.
Proto-onkogena c-myc. Ovo onkogena uchastvuetv proliferaciju glatkih mišićnih ćelija normalnim i, naravno, značajno doprinosi patologiji. Konkretno, podjela gladkomyshechnyhelementov u procesu razvoja ateroskleroze je c-myc-zavisimym.V nekim slučajevima, izraz c-myc kletokGo dovoljno da izađete iz mirovanja-proliferativni ciklus [9-11]. U glatkih mišićnih ćelija izolirana od aterosklerotskog plaka, sadržaj c-myc-m RNKokazalos veća od normalne glatkih mišićnih ćelija [12].
Ishemije / reperfuzije, posebno u ranim fazama reperfuzije, kada postoji depressiyasokratitelnoy funkciju miokarda, postoji više od 600% prirostH₂O₂[13]. Osim toga, kardiomiocitima sebe [14], kao i makrofaga [15,16] proizvoditi azot oksida i drugih reaktivnih vrsta kisika za koje se zna da su induktori apoptoze. Kada etomproiskhodit inhibicija superoksid dismutaza, katelazy, glutation, nivo tokoferol smanjuje, povećava peroksidacije okislenielipidov [17]. Drugim riječima, postoji oštar deficit organizmeantioksidantov koja može poslužiti kao polazište u razvitiiapoptoza kardiomiocitima. Da bi objasnili prirodu apoptoze kardiomiotsitovneobhodimo smatraju neki od rezultata istraživanja u oblastirenin-angiotenzin osobe. Utvrđeno je vtom uključujući ljudske atrijalne tkiva, drugi tip retseptorovk angiotenzin-II [18]. Ovaj tip receptora izražena u embrionalnomperiode ali nedostaju u postnatalnom periodu [19]. Kada ponovno izraz javlja disfunktsiimiokarda Drugi tip receptora za angiotenzin-II [20]. Potonji su medijatori apoptoze [21, 22]. Više odnoyveroyatnoy uzrok apoptoze kardiomiocitima je povysheniekontsentratsii citosolne kalcijuma.
Na kraju, kao apoptoza induktor prakrinnogo kardiomiotsitovnelzya isključiti TNFa. Povećana TNF-a odgovoran za otritsatelnyyinotropny efekta, kardiomiopatija, edem pluća. S druge strane, TNFaTo je klasična induktor apoptoze. Stoga, ne možemo isključiti mogućnost da postoji veza između TNFa-apoptoze i disfunkcije miokarda uzrokovane ovog citokina [23].
Za ćelije imeyuschihterminalnuyu diferencijacije, a to su kardiomiocitima, apoptoza nije tipično. Međutim, u kardiomiopatija, gipertrofiimiokarda i hroničnog zatajenja srca različitih etiologiichasto javlja progresivno smanjenje sposobnostilevogo ventrikularne kontrakcije. I često se ovaj proces odvija u otsutstviikakih nikakve znakove ishemije miokarda. Zbog toga, kao rabocheygipotezy objašnjava mehanizam kronične serdechnoynedostatochnosti je koristiti kardiomiocita apoptoze. Ultrastrukturnyeissledovaniya kardiomiocitima kod pacijenata sa kardiomiopatijama, gipertrofieyserdtsa i hronične zatajenja srca i ne lijeve klijetke eksperimentalnyemodeli jasno pokazali nalichiedegenerativnyh promjene kardiomiocitima u ovoj patologiji [24,25]. Elementi apoptoze kardiomiocitima su konstatirovanyu pacijenata od raka tretirani kardiotoksičnom citostatika agenata [26]. U kulturi neonatalnih kardiomiocitima pacova programmirovannayagibel ćelija razvijen pod uticajem hipoksije [27]. Osim toga apoptozv ovim uslovima, u kombinaciji sa prekomjerna FAS-receptora. Priispolzovanii metoda mikroembolizacije sobaks koronarnih arterija kod hroničnih zatajenja srca (količina frakcija vybrosa27 + 1%), koristeći elektronske mikroskopije i immunogistohimicheskogoissledovaniya utvrđeno da apoptoze tip ćelija bylzafiksirovan ne samo na granici infarkta lezije, ali u ovim oblastima otdalennyhot miokarda. Međutim, generalno vstrechaemostapoptoticheskih ćeliji nekroze zone bez obzira na histohemijskim Pomoćni 3-4 puta fonovyyuroven. Normalno među kardiomiocita apoptoze nije bio na zaregistrirovan.Pri mikroembolizacije fokalne lezije u području nastanka apoptozakardiomiotsitov je 20 puta veća nego u udaljenim područjima miokarda [28]. U modelima ishemije (30 min) i reperfuzije u srcu u techeniechasa R.Gottlieb i zečeve. Pokazali smo da u reperfuzionoj odgovor, ali ne i ishemije razvija programmirovannayagibel kardiomiocitima [29]. Klinički značaj ovih podataka sostoitv koja je, očigledno, kasno poslije infarkta smrt kardiomiotsitovimeet ne nekrotično i apoptoze prirode.
Priroda smrt ćelije u remodelirovaniyagipertrofirovannogo infarkt Ona ima niz specifičnosti koje se odnose na morfološku sliku. Nedavno issledovaniiS.Yamamoto et al. otkrio povećani iznos lizosomalnyhstruktur ventrikularna kardiomiocitima [30]. Visoke lizosomalnayai autofagotsitarnaya aktivnost posmatrati u zaraženim kardiomiocitima ukazuje na to da je autodestruktivna proces tsitoplazmaticheskoydegeneratsii obavlja pod nadzorom samokontroliruemogozaprogrammirovannogo razlaganje. Pokazano je da proteolize hronicheskiysamorazrushayuschy cardiocytes u ugroženim, iako nevezano za tipične apoptoze morfologiju jezgra ili citoplazmi, ali može dovesti do smrti cardiocytes gipertrofirovannogomiokarda pod kontrolom. Curenje Lizozomne enzima (cathepsins) i usilivshiysyaokislitelny stres su mogli izazvati tsitoplazmaticheskuyudegradatsiyu i djeluju kao okidači apoptoze degradatsiiyader. Nejasna je odgovor na pitanje kvantitativnog sootnosheniiporazhennyh kardiomiocitima, koji su u ranoj fazi i tsitoplazmaticheskoydegeneratsii zapravo gube jedra na nastupleniyaee završnoj fazi. uzoraka ekscentrično gipertrofirovannogomiokarda veliki broj kardiomiocitima, soderzhaschihdegradirovannuyu DNK pronađen je u odnosu na uzorcima koncentrično gipertrofirovannogomiokarda. To može biti pokazatelj različitih faza serdechnoynedostatochnosti jer mu je izrečena i fatalne priekstsentrichnoy hipertrofije i blago kad kontsentricheskoygipertrofii. Možete govoriti o direktna veza između propusta vyrazhennostyuserdechnoy i broj mrtvih kardiomiotsitov.Avtoram studija nije otkriti apoptoze degradatsiyuyader po elektronskim mikroskopom. Vjerovatno apoptoze degradatsiyayader su rijetke i / ili procurila i završena je vrlo brzo.
Trenutno, uloga se intenzivno proučavaju kaspazeu procesu programirane smrti ćelije u neuspjeh razvitiyaserdechnoy. H.Yaoita et al. pokazala je da Z-VAD-FMK, generalni kaspaze inhibitor, je u mogućnosti da inhibiraju kardiomiocitima protsessyapoptoza i infarkta miokarda područje kod štakora podvergshihsyareperfuzii in vivo [31]. Nekoliko studija ukazuje uchastiikaspaz u procesu citokroma C puštanje na slobodu tokom hipoksije i kardiomiocitima induktsiiapoptoza [32-34]. U posljednjih nekoliko rabotahbylo Prikazanih povećanje nivoa kaspaze i TNFA u kardiomiotsitahbolnyh sa zatajenjem srca, uključujući i one s kardiomiopatija [35-37].
Farmakološka korekcija apoptoze u zatajenja srca.Trenutno dostupni farmakološki agensi sposobnyeeffektivno inhibiraju kardiomiocita apoptoze, indutsirovannyyrazlichnymi podražaja :. ishemije / reperfuzije, H2O2, TNFA itd Odnakoeti agenata (ZVAD-FMK, SB 203580, PD 98059, faktor insulinopodobnyyrostovoy, N-acetil-cystein) se uglavnom koriste u u eksperimentalnyhusloviyah. U tom smislu, neki izgledi su povezani sa studijom dalneyshimklinicheskim karvedilol (1- [9H-carbazol-4-iloksi] -3 - [- (meto-xyphenoxy) etil-2-propanol), registriran od strane farmaceutske "SmithKleine BeechamPharmaceuticals" pod trgovačkim imenom "Coreg®". U predstavlyaetsoboy droga b-bloker svyrazhennoy nove generacije antioksidansa i blagim vazodilatator aktivnostyu.V vodi kliničkim ispitivanjima karvedilol prodemonstrirovalznachitelnoe smanjenje smrtnosti kod pacijenata sa serdechnoynedostatochnostyu. Mehanizam djelovanja anti-apoptoze preparatayavlyaetsya izraz suzbijanje Fas-receptor na kardiomiocitima [38].
Na kraju pregleda, možete napraviti neke generalizacije ivydvinut brojne hipoteze o ulozi apoptoze u apoptoze kardiopatologii.Esli se vidi kao alternativu ćelija podjela, pružajući ćelijski homeostazu u vaskularnog zida, a zatim dazheiskhodya od općeg razmatranja, mora se pretpostaviti da apoptozuchastvuet u patogenezi ateroskleroze koronarnih arterija ovo bi trebalo serdtsa.Pri apoptoze "rad" gotovo sve urovnyahprotsessa: mora eliminirati endotelialnyekletki oštećene krvne žile, uklonite migrirali u intimu gladkomyshechnyekletki, eliminirati lipida-laden pjena ćelija, itd I zaista, u završnoj fazi evolucije ateroma, posebno srž aterosklerotskog plaka, stanje smenyaetsyagipoplaziey hiperplazija. Međutim, ne postoji aterosklerozaetogo početnim fazama razvoja. Drugim riječima, može se posumnjati obschuyunesostoyatelnost apoptoze kao ključni faktor u patogenezeateroskleroza. Stoga bi bilo logičan nastavak dopuschenietogo da postoji jedan mehanizam kontrole apoptozvseh ćelije unutar organa ili čitavog organizma. I ovaj propust mehanizmdaet ateroskleroze. Također, ti nedostaci se javljaju i prirazvitii zatajenja srca u gipertrofirovannogomiokarda. Može se pretpostaviti da je osnova za ovu laž narusheniyamikrookruzheniya ćelija dovodi do inhibicije apoptoze u većini svih strukturnih elemenata vaskularnog zida i miokarda.Odnako au ovom slučaju to je potrebno da se spriječi prisutnost jedne universalnogomehanizma kontrole apoptoze u raznim ćeliji gistologicheskoyprinadlezhnosti. Neki izgledi za daljnje korrektsiinesostoyatelnosti apoptoze kardiopatologiyah svyazanys aplikacija može biti inhibitori male molekularne kaspaze.

reference:
1. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Curne A.R. Apoptoze: osnovni biološki phemomenon sa širokim implikacijama intissue kinetiku // Br J Cancer 1972- 26 (2): 239-57.
2. James T.N. Normalni i abnormalni consequencesof apoptoze u ljudskom srcu: od postnatalne morphogenesisto paroxismal aritmije // Tiraž 1994 90: 556-73.
3. Esterbauer H., Wang G., Puhl H. lipida peroxidationand svoju ulogu u atherosderosis // Br Med Bull 1993- 49: 566-76.
4. Araki S., Shimada Y., Kaji K. et al. Apoptosisof vaskularne endotelne ćelije fibroblasta faktor rasta lišavanje // BiochemBiophys Res Centralno 1990- 168: 1194-200.
5. Bennet M.R., Evan G.I., Newby A.C. Deregulatedc-myc onkogena izraz blokova vaskularnih glatkih mišićnih ćelija inhibitionmediated heparinom, interferon mitogenom omotača i ciklički nucleotideanalogues izaziva apoptotu dubina ćelije // Circ Res 1994 74: 525-36.
6. Reed V.C., Hardwick S.J., Mitchinson M.S.Fragmentation DNK u P388D1 makrofagima izloženi oxidisedlow gustoće lipoproteina // FEBS Lett 1993- 332: 218-20.
7. Han D.K.M., Haudenschild C.C., Hong U.K.et al. Dokazi za Apoptoza ljudskim Aterogeneza i Arat Vascular Povreda Model // Am J Pathol 1995- 147 (2): 267-77.
8. Geng Y.J., Ubby P. Dokazi za Apoptosisin Advanced ljudska Aterom. Colocalization sa interleukina-Ip-ConvertingEnzyme // Am J Pathol 1995- 147 (2): 251-66.
9. Evan G.I., Wyllie A.H., Gilbert C.S. et al.Induction apoptoze u fibroblasta c-myc proteina // Cell 1992-1969: 119-28.
10. Evan G., Littlewood T. Uloga c-myc u cellgrowth // Curr Opin Gouct Dev 1993- 3: 44-9.
11. Kretzner L., Blackwood E., Eisenman R. Mycand Max imaju različita transcriptionfl aktivnosti // Nature 1992-359: 426-9.
12. Parkes J.L., Cardell R.R., Hubbard F.C.et al. Kulturama humanih atherosclerotie muče glatkih mišića cellsretain transformaciju potencijal i prikazuje poboljšane ili izraz na myc protooncogene // Am J Pathol 1991- 138: 765-75.
13. Siezak J., Tribuiova N., Pristacova J. etal. Hidrogen peroksid Promjene u ishemijskog i Reperfused Heart.Cytochemistry i biohemijske i X-Ray Micro analiza // Am J Pathol1995- 147 (3): 772-81.
14. Shindo T., Ikeda U., metodi Ohkawa F. et al. sinteza Nitricoxide u srčanih miocita i fibroblasta do inflammatorycytokines // Cardiovasc Res 1995- 29 (6): 813-8.
15. Albina J.E., Cui S., Mateo R.B. et al. NitricOxidi - Medeated Apoptoza u Murine Peretoneal Makrofage // JImmunol 1993- 150 (II): 5080-5.
16. Beckerman K.P., Rogers H.W., Corbett J.A.et al. Oslobađanje azot-oksida u T-Cell-Independent Pathwayof makrofaga aktivacijski // J Immunnol 1993- 150 (3): 888-95.
17. Hill M.F., Singal P.K. Antioksidans i oxidativestress mijenja Propust Nakon infarkta miokarda inRats // Am J Pathol 1996- 148 (1): 291-300.
18. Yamada T., Horilichi M., Dzau V.Š. AngiotensinII tip 2 - receptor posreduje programiranu ćelijsku smrt // Zbornik NatAcad Sci (SAD) 1996- 93 (1): 156-60.
19. Dzau V.J., Horiucbi M. Differentiai expressionoi andiotensin receptora podtipova u miokardu: hipoteza // EuropHeart J 1996- 17: 978-80.
20. Massaeri H., Pierce G.N. Uključivanje oflipoprotein, slobodni radikali i kalcija u kardio vaskularne diseaseprocess // Cardiovasc Res 1995- 29 (5): 597-603.
21. Oralni N., Kapadia S., Nakano M. et al. Tumornecrosis Faktor alfa i Falling Human Heart // Clin Cardiology1995- 18 (Suppl IV.): 20-7.
22. Herskovic A., Choi G., Ansari A.A. et al.Cytokins RNK izražavanje u Postischemic Reperfuziona miokarda // AMJ Pathol 1995- 146 (2): 419-28.
23. Watschinger B., Sayegh M.N., Hancock W.W.et al. Up-Regulation endotelina-1 mRNA i peptida Expressionin Rat Srčani alograftovi Sa Odbijanje i ateroskleroze // AMJ Pathol 1995- 146 (5): 1065-1072.
24. Sabbah H.N., Sherov V.G., Riddle J.M. etal. Mitichondrial abnormalnosti u miokardu pasa s neuspjehom chronicheart // J Mol Cell Cardiol 1992- 24: 1333-47.
25. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. ​​etal. Abnormalnosti kontraktilnih struktura u miable myocytesof neispravni // J Mol Cell Cardiol 1994- 43: 287-97.
26. Hickman J.A. Apoptoze uzrokovana anticancerdrugs // Metastaze Rev 1992- II: 121-39.
27. Tanaka U., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxiainduces sa engances izraz Fas antigena glasnika RNAin kulturan neonatalne rat kardiomiocitima // Circul Res 1994- 75 (3): 426-33.
28. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoiama H. ​​etal. Dokaz o Cardiocyte apoptoze miokarda pasa withChronic zatajenja srca // Am J Pathol 1996- 148 (1): 41-9.
29. Gottlieb R.A., Burleson K.O., Kjoner R.A.et al. Reperfuzije injiury izaziva apoptozu u kunića kardiomiocitima // JClin Invest 1994- 94: 1621-8.
30. Yamammoto S., Sawada K., Šimomura H., KawamuraK., James T.N. O prirodi smrti ćelija tokom preuređenja ofhypertrophied ljudskih miokarda // J Mol Cell Cardiol 2000- 32: 161-75.
31. Yaoita H., Ogawa K., Maehara K., MaruymaY. Slabljenje ishemije / reperfused ozljede u štakora po caspaseinhibitors // Tiraž 1998- 97: 276-81.
32. De Moissac D., Guervich R.M., Zheng H, Singal P.K., Kirshbaum L.A. aktivacija kaspaze i C oslobađanje mitochondrialcytochrome tijekom hipoksije posredovane apoptoze adultventricular miocita // J Mol Cell Cardiol 2000- 32: 53-63.
33. Malhotra R., Brosius FC III. Glukoza uptakeand glycolises smanjiti hipoksije-inducirana apoptoza u kulturan neonatalrat srčanih miocita // J Biol Chem 1999- 274: 12567-75.
34. Yue T.L., Ohlstein E.H., Ruffolo R.R. Jr.Apoptosis: potencijalna meta za otkrivanje roman therapiesfor kardiovaskularnih bolesti // Trenutni mišljenje u hemijskoj biology1999- 3: 474-80.
35. Bristow M.R. Faktor tumorske nekroze i cardimyopathy // Circulation1999- 97: 1340-1.
36. Colucci W.S. Apoptoze u srcu // NewEngl J Med 1996- 335: 1224-6.
37. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. Apoptosisin failling ljudsko srce // New Engl J Med 1997- 336: 1131-41.
38. Yue T.L., Ma X.L., Wang X. et al. Possibleinvolvement stresa aktivira protein kinaze signalizaciju pathwayand Fas receptora izražavanja u prevenciji ishemije-inducedcardiomyocute apoptozu karvedilol // Circ Res. 1998- 82: 166-74.