Komunikacija između sintezu antifosfolipidnim sindroma i apoptoze

Od posebnog interesa je veza između sinteze aPL i apoptoze (programirane smrti) EK. Podsjetimo da je glavna odlika apoptoze ćelije - membrane fosfolipida asimetrija izlaganje negativno napunjena fosfolipida Fosfatidilserin (PS), koja je, kao kardiolipinska, je meta za aPL.

Izloženost PS na vanjski membrane ćelija je najstariji manifestacija ćelije apoptoze, prethodi DNA fragmentacije i narušavanje integriteta membrane. Poznato je da aktiviranje izloženosti trombocita PS je povezana sa aktivacijom koagulacije. Negativno nabijeni fosfolipidi su uključeni u faktor VIII i faktor IXa zavisne aktiviranje Faktor X EK, i V aneksin potpuno inhibira ovaj odgovor. Prošla apoptoze EK imaju sposobnost da se poveća stopa aktivacije faktora X, koji je povezan s povećanim izloženost PS. Slično tome, povećanje izloženosti anionskih fosfolipida na membrani monocita u pratnji povećanu aktivnost prothrombinase kompleksa.

Postoje dokazi da endotoksinstimulirovannye EK i faktor tkiva izrazili monocita u procesu razvoja apoptoze izložba prokoagulantnog aktivnosti i poticaja koji inhibiraju aktivnost trombomodulin i heparan sulfat (proinflamatornih citokina, endotoksina, hipoksija, homocysteinemia), imaju sposobnost da izazove apoptozu EK. U posljednjih nekoliko studija je pokazalo da aPL imaju sposobnost da se vežu za površinu prolazi kroz apoptoze EC, sami izazivaju apoptozu EK, gdje je veza sa aPL su u apoptoze ćelija ovisi o prisutnosti &beta - GSH. Svi ovi podaci pokazuju da aPL izazvane-ometanje normalnog apoptoze mehanizama EK bi mogla biti važna u razvoju poremećaja zgrušavanja krvi u APS.

zajedno sa &beta-2-GSH meta za aPL mogu biti odvojeni proteini koji reguliraju koagulacije kaskade, kao što je protein C, protein S, trombomodulin ili, izrazio je na membrani EK. Postoje dokazi da je monoklonalno aCL vezuju za protein S u prisustvu samo &beta - GSH i kardiolipinska. Ovi podaci ukazuju na to da indukovane &aPL nedostatak S beta-2-zavisne GP1 bez proteina je jedan od važnih patogenetske mehanizmi tromboze u APS.

obstetric patologija

Akušerskih patologija u APS je povezan sa sintezom &beta-2-GSH-zavisne aPL. Smatra se da je osnova IUFD leži hipoksije uzrokovane nedovoljnim protokom krvi zbog uteroplatsentarnym placente vaskularne tromboze i oštećenom implantacije embriona. Infarkt posteljica je također bio povezan s aPL zavisna smanjenje površine izraz V aneksina od resica posteljice aPL sposobnost da unakrsno reagirati s trofoblasta ćelija.

IgG-frakcija izolirana od surutke čine VA povećava sintezu placente tromboksana bez kompenzacijskog povećanja proizvodnje prostaciklina. To može biti važno u razvoju akušerskih patologije u drugom tromjesečju trudnoće. Osim toga, druge studije su pokazale da poliklonalnim aCL inhibiraju sintezu posteljice &beta - horiogonadotropina.

Vaskularne nesreća (infarkt miokarda i moždani udar) su među najčešći uzroci prerane smrti u bolesnika sa SLE. Među uzrocima vaskularnih bolesti u SLE i druge sistemske reumatska oboljenja razgovarali o pitanju aterosklerotske vaskularne lezije. Cerebralne tromboze i koronarne arterije - specifične lokalizacije tromboze u bolesnika s APS. Naši rezultati ukazuju na to da ehokardiografskih promjene odražavaju ishemijske miokarda (lobularna akinesia ili difuzno hipokinezije), češće otkrivene kod bolesnika sa SLE, u serumu koji su aPL i tromboze koronarnih arterija kod muškaraca sa SLE - najčešći oblik arterijske tromboze.

Poznato je da je povećani nivo lipoproteina (a) [Lp (a)] se smatra kao važan faktor rizika za aterosklerotične vaskularne lezije. Od Lp (a) je uključen u lipidni taloženja u vaskularnog zida i strukturne homologije da plazminogena, može igrati ulogu u razvoju aterotromboze.

Prema našim podacima, u SLE povećane razine Lp (a) više od 30 mg% zabilježen je u 6 (25%) od 24 pacijenata. U isto tromboze (posebno arterijske) komplikacija znatno češće kod pacijenata sa veća od normalne razine Lp (a) (p = 0,02) i aCL titar u korelaciji s koncentracijom Lp (a). Koronarne bolesti (koronarne bolesti srca u 2 pacijenta, i infarkt miokarda - jedan pacijent) zabilježene samo kod pacijenata sa povišenim nivoom Lp (a) (p = 0.009). Drugi mehanizam aterotromboze može biti povezana sa peroksidacije lipoproteina niske gustoće (LDL).

Utvrđeno je da je interakcija malondialdehida (krajnjeg proizvoda lipidne peroksidacije) sa lizin ostataka apolipoproteina B dovodi do formiranja autoantigen epitopa stimulativno sintezu antitijela na oksidirani LDL (oLNP). Povećanje nivoa antitijela na oLNP povezani s ateroskleroza koronarnih žila, karotidne arterije ateroskleroze napredak i razvoj infarkta miokarda. Zanimljivo je da je konfiguracija površine oLNP sastoji apolipoproteina B i monosloj se sastoji od fosfolipida i kolesterola u određenoj mjeri podsjeća na antigeni epitop na kojem je aPL interakciju. Ovaj drugi, kao što je već spomenuto, se formira tokom interakcije anionskih fosfolipida i &beta - GSH.

Postoje dokazi da antitijela na oLNP su često prisutna u serumu SLE bolesnika s APS, sa aPL imaju mogućnost da unakrsno reagirati s oLNP. U skorije vrijeme, utvrđeno je da aPL i monoklonskih antitijela unakrsno reagiraju sa oLNP izmena oksidira kardiolipinska. Iako su naši rezultati i podacima drugih autora nisu pokazali povezanost između povećanja nivoa antitijela na oLNP i razvoj tromboze u bolesnika s APS, utvrđeno je da povećanje koncentracije aPL i povišene razine antitijela na oLNP su nezavisni faktori koronarne tromboze, a njihova presjeka identifikacija u jednoj isti pacijenti dramatično povećava rizik od razvoja ove komplikacije.

istraživanje

Važna uloga imunog odgovora protiv eksperimentalni podaci ukazuju oLNP linije miševa studije (NZWVBXSB) F1, koji spontano razvija okluzivna bolest koronarnih arterija, i serum aPL otkrivene, kao i antitijela na oLNP. Tako monoklonskih antitijela dobiti u miševa (NZWVBXSB) F1 slezene ćelije hibridizacije reaktivne u prisustvu aPL &beta - GSH, imaju mogućnost da unakrsno reagiraju s oLNP.

Faktori koji predisponiraju rani početak aterotrombotskom događaja u sistemskim reumatskih bolesti

Zanimljivo, iako je 2-GP1 djelomično inhibira proteolitičke dekolte i snimanje oLNP makrofaga i stoga ima određenu antiaterogeni aktivnosti, posebno protiv oksidativnog stresa, u prisustvu antitela na &beta-2-GSH snimanje oLNP makrofaga je značajno poboljšana. Svi ovi podaci pokazuju blisku vezu između patogenih hiperprodukcije APL, oksidativnog stresa i razvoj vaskularnih bolesti kod reumatskih bolesti.

Sinovije. Histološki znakove apoptoze. H & E mrlja X400

Curation pacijenata sa APS je izazov. To je zbog nehomogenosti patogenetske mehanizama u osnovi APS polimorfizam kliničkih manifestacija, nedostatak pouzdanih kliničkih i laboratorijskih pokazatelja za predviđanje ponavljanja tromboze poremećaja. Smatra se da je rizik od rekurentne tromboze je posebno visoka među mladima sa visokim nivoom aCL (&beta-2-GSH-ovisna populacija antitijela), ili antitijela na VA &beta-2-GSH, prisustvom rekurentne tromboze i / ili patologije obstetričkih povijesti.

Tretman bolesnika s APS se temelji na zadatku indirektnih antikoagulansa i antiagregaciona agenata (male doze aspirina). Terapija APS ima svoje karakteristike, što se prvenstveno povezana sa visokim rizikom od recidiva od tromboze nego pacijenti trombofilije, kao i neophodnost liječenju bolesti vodeći (sa srednjom APS)

Opći principi tretmana APS

osnovnih lijekova

suplementi

drugih droga

indirektni antikoagulansi

Aspirin (male doze)

Malarije agent (samo u SLE)

Danazol (trombocitopenija)

Intravenski imunoglobulin (obstetric patologija)

Plazmafereze + tsnklofosfamid ( "katastrofalno" ASF)

Polinezasićene masne kiseline ingizy dva antioksidansa

vitamini (B_J2, B_e, folna kiselina), tiklopidin, Pentoksifilin

giruidin, antikoaglyantnye peptida monoklokalnye antitijela na trombocite RGD-peptide, apoptoza inhibitori citokina (IL-3)

Smatra se da pacijenti sa visokim nivoom aPL u serumu, ali bez kliničkih znakova ASF (uključujući i trudnice bez akušerskih patologija u istoriji) treba ograničiti na imenovanje male doze aspirina (75-100 mg / dan). Međutim, ovi pacijenti zahtijevaju pažljivo praćenje, budući da je rizik od tromboze komplikacija u njima je vrlo visoka. U našem mišljenju, takvi pacijenti režim liječenja je poštapalica za prebacivanje Plaquenil malarije droga (200 mg / d), koji se često koristi u liječenju upalnih reumatskih bolesti i odlikuje se veoma mali toksičnosti.

Utvrđeno da Plaquenil uz protuupalno djelovanje, ima anti-tromboze (inhibira agregaciju trombocita i prianjanje, smanjuje veličinu tromba) i hypolipidemic efekte. Sve ovo ukazuje na to da plaquenil tretman (u kombinaciji sa niskim dozama aspirina, a po potrebi i sa drugim lijekovima) pokazuje gotovo svih pacijenata sa APS. Dostupnost ASF i posebno aPL samo, nije indikacija za povećanje ili doze kortikosteroida

Korištenje antikoagulansi je puna komplikacija, tako da je njihova svrha zahtijeva pažljivo laboratorijsko praćenje i praćenje bolesnika. Grupe su 2 antikoagulansa kumarina i indandione derivata. Trenutno, preferirani derivati kumarina, koji su manje vjerojatno da će izazvati alergijske reakcije i dati stabilan antikoagulans efekt. U SAD-u i mnogim drugim zemljama, lijek izbora je varfarin. Glavni indirektni antikoagulansi koristi u Rusiji od derivatima kumarina su inkumar, neodikumarin itd, kao i fenilin -. Indandiona derivat.

Monitoring tretmana se zna da su izvršena na protrombinsko vrijeme, što se ne može smatrati je sada dovoljno pouzdan. Da bi se utvrdila protrombinskog vremena tromboplastinsko se koristi, biološka aktivnost koja ovisi o vrsti tkanine i tehnologije pripreme. U cilju standardizacije rezultata određivanje protrombinskog vremena koristeći različite WHO tromboplastinsko vrijeme (1983) preporučuje se upotreba međunarodnog indeksa normalizacije (PIM).

Neki otporan na antikoagulantna terapija pacijenata zahtijeva dovoljno visoke doze varfarina (do 20 mg / dan) za održavanje PIM terapijskom rasponu - od 2 do 3, iako je najoptimalnije vrijednosti u APS su MSR komponente 3 i 4.

Do danas, standardna prevenciji rekurentne fetusa gubici su male doze aspirina (50-100 mg / dan), koji se preporučuje da se prije uzeti, za vrijeme trudnoće i nakon porođaja. Tokom trudnoće, mala doza aspirina može se kombinirati s potkožnom heparin. Treba naglasiti da je rizik od osteoporoze kod majke heparin može se smanjiti na minimum u imenovanju niskog heparin (Fraxiparine, Clexane, itd).

Prijem antikoagulansi treba prekinuti ako dođe do trudnoće zbog mogućih teratogene efekte na fetus. Tokom trudnoće, koji će se pratiti uz pomoć ultrazvuka za rano otkrivanje vaskularnih insuficijencije posteljice i distres sindrom kod fetusa.

Konkretno, klinička zapažanja ili male otvorene. suđenja prijavio o efikasnosti plazmaferezu, intravenski imunoglobulin, prostaciklina, fibrinolitik agenti, pripreme ribljeg ulja za žene sa akušerskih patologije. Tretman razmjene plazme, visok kortikosteroida doza (uključujući puls terapija) i citotoksičnih imunosupresivnih lijekova i dalje biti glavni tretman "katastrofalno" APS.

Određeni nada je za korištenje tiklopidin i pentoksifilina, a naročito u implementaciji novih metoda za antikoagulantna terapija zasniva na upotrebi arginalov, giruidinov, antikoagulans peptid, antiagregaciona agenata (monoklonska antitijela na trombocite, RGD-peptidi). Veliki interes je evaluacija inhibitora apoptoze (uključujući antioksidansi), jer je razvoj endotelne ćelije apoptoza je jedan od ključnih faktora u osiguravanju njihove prokoagulantnog svojstva.

Dakle, sada APS treba gledati kao jedinstveni model autoimunih tromboze vaskulopatije, od kojih je studija je od suštinskog značaja za dešifrovanje odnos između patoloških procesa, koji čine osnovu vaskularnih promjena u ljudskoj bolesti, kao što su ateroskleroza, vaskulitis, poremećaji koagulacije i imuni sistem.

Uprkos ovom napretku, proučavanje mehanizama razvoja, klinička slika, i pristupi liječenju vaskularnih poremećaja nastavlja da bude jedan od najhitnijih multidisciplinarni problema moderne medicine, od kojih je potrebno rješenje da okupi stručnjake iz raznih oblasti medicine - reumatologa, kardiologa, neurologa, opstetričari, hematologa , imunologa.

V.A.Nasonova, N.V.Bunchuk

Udio u društvenim mrežama:

Povezani