Imuni odgovor crijevnog epitela i bakterija aktiviranje put apoptoze

Na početku procesa priznavanja bakterija sa epitelnih stanica za nekoliko minuta uskoro NFkB, MARK i IRF3. Pojava u jezgru DNK-vezivanje faktora transkripcije dovodi do novog trankriptsii broj efektora molekula. Studije sprovedene pomoću velikih razmjera ekspresije gena profiliranja tehnologije omogućavaju da se identifikuju transkripcija antibakterijskih peptida, citokina, adhezija molekula, chemotactic glasnici antiapoptotic proteina i metaboličkih enzima koji su uključeni u uništavanju bakterija i zarastanje rana.

Gotovo svi od promotera upalnih efektora geni su potrebni za aktivaciju NFkB vezivanja lokusa. Osim toga, efektora koji su uključeni u ranim fazama upale, često imaju promotorsvyazyvayuschie lokusa za MAPK-uskoro faktora transkripcije (cJun, CREB / ATF). U početku, ovi faktori transkripcije povećavaju ekspresiju neutrofila specifičnih hemokina i leukocita prianjanje molekula. Neutrofila infiltracije dovodi do klasičnog histološkog mijenja karakteristika akutne upale.

sekundarnoj fazi efektora često nalazio IRF-binding lokusa na njihovim promotori. Ove efektora izazvati pojavu hemokina, faktora rasta i prianjanje molekula (međustaničnu prianjanje molekula 1, monocita hemoatraktant protein 1) koji su potrebni za uključivanje monocita proces.

Sve to dovodi do histoloških promjena u obliku limfocitne infiltracije i formiranje granuloma. To je vjerojatno da cJun, CREB / ATF proteina i IRF-rade u kombinaciji sa NFkB na odgovarajućoj promoter za transkripciju optimalne rezultate. Kao rezultat toga, pojava fagocita (ponekad u pratnji učešće imunoregulatorni i fagocitne makrofaga i imunokompetentnih limfocita) dovodi do uništenja "problem" mikroorganizama i inicira adaptivni imuni sistem.

Naučnici tek počinju da razumiju mehanizme specifičnosti imuni odgovor. Transkripcije profiliranje tehnika ukazuju na to da je bakterijski liganada (LPS i PGN) igraju ulogu posrednika u odgovoru, optimalna za antibakterijsko djelovanje.

virusni signala (DsRNK), modificirani TLR3 i TLR7, geni izdvojiti sa antivirusno djelovanje. "Ugađanja" specifične transkripcije odgovor od TLR-specifične signale se može dopuniti adaptera molekula u interakciji sa TIR-domene specifične podgrupe TLR. Trebalo bi također imati na umu da za vrijeme infekcije in vivo specifičnih mikroorganizama "nudi" nekoliko Mamre ćelije domaćina. Crevne mikroflore ima i gram (LPS-TLR4), i gram (PHN TLR2) predstavnika. Mnogi od njih pripadaju flagelarnog (TLR5), i svi su vjerojatno da imaju CpG-DNA (TLR9).

Ove komponente, kao što je predloženo, pušten na smrt tijela. Osim toga, za vrijeme upalnih reakcija je povećanje endogenog izraz proinflamatornih posrednika kao što su IL-1 ili TNF, koje aktiviraju sekundarni kompleks obrasce ekspresije gena.

Od patogene i druge stresora kongenitalne uskoro proinflamatornih put (npr NFkB), koji su uključeni u proces ćelijske upale, stimulišu oba proapoptotic put (kaspaze posredovana), vjerovatno što je dovelo do eliminacije zaraženih ili nepovratno oštećenih ćelija. Apoptoze ima karakteristične morfološke karakteristike i urođenim genetski pod kontrolom mehanizam kojim ćelije mogu samouništenje Maksimalne zadržavajući okolne ćelije.

Apoptoze se odvija kroz različite efektora arsenal cistein aspartat-specifične proteaze (kaspaze) Koja je u aktivnom stanju se vrši ograničena proteoliza pluralnosti strukturalnih i regulatornih proteina, čime se efikasno i bezopasno (za okolno tkivo) "demontiranje" kaveza i definisanje karakteristika apoptoze morfoloških promjena. Ovaj proces je pažljivo regulirana. Effector kaspaze postoje u neaktivnom zymogen formu prije početka kaskade pokretanje suprotno djeluje kaspaze. Aktiviranje kaspaze se može javiti na nekoliko načina.

U slučaju unutrašnjeg puta broja ćelija faktora stresa (metabolički stres, uništavanje DNK, Prestanak faktora rasta ili hormona) dovodi do prodiranja mitohondrijske citokroma c u citosolu. Ovaj proces je pod kontrolom ravnoteže između pro i anti-apoptoze članovi porodice Bcl-2. Ovi proteini mogli heterodimerize međusobno, a vjeruje se da relativnom obilju proapoptotic članova (u usporedbi s antiapoptotic) omogućava formiranje mitohondrija-službenog "Time", koji prolazi kroz citokrom-C.

Prisustvo citokrom-C u citoplazmi To određuje formiranje kompleksne strukture zove apoptosome, koji je potreban za aktivaciju inicijator kaspaza-9 i naknadnim efektora kaspaze. U slučaju događaja spoljašnji put ekstracelularnog vezivanje liganda, što dovodi do aktiviranja kompleksa receptora smrti ćelije. Tipično, ovaj članovi porodice TNF-receptora (TNF-R, FAS, TRAIL itd), koji posreduju skupština protein koji nosi smrt domena motiv.

Jedan od njih je TRADD (U vezi sa smrću domena proteina TNF-receptora) koji u interakciji sa homotypic proteine ​​adapter, također sadrže domenu smrti (npr, sa pripadajućim domena proteina Fas smrt). TRADD sadrži smrt efektorskih domena (DED), koji zauzvrat reagira s proteinima imajući DED, kao što su pro-kaspaze-8. Build pro-kaspaza-8 Vjeruje se da će dovesti do autokatalitičkog aktivacije kaspaze-8 (prema "modelu izazvane blizine") i kasnije raspada nizvodno efektora kaspaze.

Zahvaljujući novijim istraživanjima, to je postalo poznato da je TLR i NOD-proteini može aktivirati spoljašnji put apoptoze i da koriste mnogo isti signal kola. Ova otkrića postavio temelje za pojavu paradigme, suština koja leži u činjenici da je, kada se ćelije suočen s nekim potencijalno razarajući za svoj uticaj (mikroba ili fizički, kao što su hipoksija), istovremeno aktivira proinflamatornih i proapoptotic način. Važno je da se uspostavi ovaj put na činjenicu da je aktiviranje NFkB (i MAPKK) je ćelija za preživljavanje puta. Studije u genetskom modelima na miševima potvrdili su ključnu ulogu NFkB u antiapoptotic kontrolom.

Mutant miševi su izgubili podjedinica P65 NFkB, die in utero zbog masivne apoptoze u tkivu jetre. Rase miševa, imaju samo null alela u IkKb Ente-ROCIT crijeva koja obično ne otkriva nikakve abnormalnosti, ali u sistemskom stresa (prolazni ishemijski crijeva) slavi masovnog apoptoze enterocytes. Farmakološka inhibicija NFkB, potencijalni proapoptotic faktor stimulativno se koristi kao hemoterapeutik akciju. Zašto je aktivacija NFkB je od suštinske važnosti za preživljavanje ćelija?

Osim izazivanja NFkB proinflamatornih medijatori aktivaciju istovremeno izaziva indukciju anti-apoptoze efektora proteina (npr, članovi porodice Al, cFLIP, Bcl, kao i inhibitori apoptoze proteina), koji su neophodni za blokiranje apoptoze signal u mnogim fazama kontrole procesa i prekinuti aktivacije kaspaze. U takvim okolnostima, apoptoze i zaustavlja proces ćelijske upale.

S druge strane, u slučaju slabljenjem signala proinflamatorna pod uticajem određenih stres faktora aktivacije kaspaze može biti prednost: uskoro kaspaze može djelovati na principu negativne povratne informacije o načinima da prežive uništavajući signalizaciju medijatora upale. Pod ovim uvjetima, ćelije izložene stresu apoptoze, koji samouništenje (ne lize) ubijanje stranih bakterija ili izazivanje sekundarnih upalnih reakcija.

brojne mikroba i virusne patogene luče efektora proteina koji inhibiraju aktivaciju NFkB i MAPK puteve. Djeluje kao mehanizam imunosupresija i indukcije apoptoze u regulatornim ćelija. U kontekstu mobilnih stres uzrok, rekao je podatak da budu oprezni kada se dodjeljuju antiinflamatorni droge.