Patogeneza način NFkB / rel reakcija na bakterije crevne epitela

pristupanje PRR relevantnim Mamre To dovodi do aktivacije citoplazme sheme signalizacije. Ovo posljednje posebno uključuju klasičan način NFkB / rel, staza mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK) i faktor transkripcije koji izazivaju odgovor interferona (IRF). Sva tri sheme koriste posttranslacione signalizaciju releja pod kontrolom pod kontrolom i regulirano transfer kovalentna modifikacija (fosforilacija i Ubikvitinacija) uz niz citoplazmatski protein posrednika. Aktiviranje NFkB puteva, MAPK i IRF na kraju dovodi do transfera predstavlja jezgro transkripcije faktor obitelji rel, BZIP i IRF respektivno.

Kada se to dogodi pristupanja specifični promotor elementi i aktiviranje transkripcije gena za one programe koji su uključeni u zaštiti organizma domaćina.

NFkB uglavnom se odnosi na član rel porodice DNK-vezivanja faktora transkripcije koji se vezuju za specifične sekvence motiva u genu promoteri koji regulišu imuni i upalnih odgovora. U crevima NFkB obično postoji kao heterodimer od dva proteina koji se odnose - P65 i P50.

aktiviranje NFkB pažljivo regulirano u normalan proces je izoliran u citoplazmi 1 kV. Kompleks slijed događaja dovodi u bakterija aktivirati NFkB po TLR i NOD-proteina shematski prikazana na slici. Prema trenutno postojećih hipoteza odgovara Mamre pridružuje TLR / NOD, što dovodi do stvaranja dimerizacije i TIR-domenu, koji onda mogu spojiti u klasu tranziciji (adaptera) proteina.

Klase prolazne proteina sastoji se od MyD88, MAL / TIRAP i TRIF / TICAM. Postoje dokazi da su ovi prolazni proteini mogu po mogućnosti interakcije sa specifičnim TLR i vjerovatno uključiti većina relevantnih signalnih puteva u interakciji između Mamre i TLR. Svi adapteri MyD88 porodice u interakciji sa drugim prelazak molekula kinaze povezane sa IL-1 receptora (IRAK), neki članovi porodice koji su trenutno već poznate.

Usput, specifičnu ulogu ovog proteina u upravljanju bakterijskih stresa podržan od strane posmatranje genetskog poremećaja zbog mutacija IRAK4, manifestira se ponavlja piogenih infekcije u djetinjstvu. Onda IRAK, serinkinaza aktivira citoplazmatski srednji signal povezan sa TNF faktorom 6 (TRAF6), po mogućnosti fosforilacije. Kada se aktivira, postaje ubikvitinarnym TRAF6, što aktivira TAK1 kinaze kompleksa sa TAB1 i TAV2. Kompleks TAK1 / TAB1 / TAV2 IKV funkcionira kao kinaze kinaze (IkKK) koji aktivira IKV kinaze kompleksa (IKK).

1KK Djeluje verovatno kao signalizaciju vezu, primanje i pretvaranje signala iz više proinflamatornih prenosa signala. Osim TLR-posredovana signale mnoge stimulanse aktivirati IKK kompleksa, uključujući i proinflamatornih citokina faktora tumorske nekroze (TNF) i IL-1 koji preko specifičnih receptora i signalizaciju posrednika djelovati na IKK. Nakon što se pridružio Mamre odgovara NOD-receptor interakcija izaziva dimerizacije CARD drugog glasnika - serin / treonin kinaze Rick, što zauzvrat aktivira 1KK i mogu direktno aktiviranje apoptoze.

mobilizacija Ca²⁺ To također može aktivirati ove načine. U svakom slučaju, signali spajaju (konvergiraju) na kompleksu IKK. Glavne komponente katalitičkog kompleksa i dobro IKK IKK-a, dva fosforilisani serin ostataka IKV.

fosforilisani IKV poliubikvitinirovannym ubrzo postaje kompleks djelovanjem ubikvitin ligaze (b-TrCP-SCF). Ovaj kompleks se sastoji od:
(1) B-TrSR koji fizički interakciji sa fosfo-IKV;
(2) ubikvitin ligaze enzim (E2);
(3) obavezujući podjedinice zove Skp-1;
(4) regulatorne podjedinice Cul-1, koja je i sama je regulisano kovalentna modifikacija Nedd8 ubikvitin poput molekula.

Kao rezultat toga, poliubikvitinatsii IKV Spada u proteazomu, što dovodi do proteolitičke probavu IKV molekula. Nakon raspada IKV NFkB kreće duž nuklearne membrane sa kasnijim vezanost DNK u odgovarajući promotor, i transkripcije aktivnost izazivanje sintezu novih mRNA.

bilo je pokazala, da je interakcija ne-patogenih bakterija in vitro modelu epitelnih inhibira aktivaciju NFkB na nivou Ubikvitinacija IKV. Naknadno se pokazalo da je ova inhibicija je zbog bakterija posredovane gubitak NeddS-modifikaciju regulatornih podjedinica Cul-1 i kasnije gubitak enzimsku aktivnost kompleksa 1kV / ubikvitin ligaze.

Ova otkrića dozvoljeno predložena mehanizme kojima normalno bakterijske kolonizacije u probavnom traktu može utjecati upale, određivanja preživljavanje organizma način.

dok NFkB, verovatno ključ aktivira mikroba signala, a druga dva puta se može brzo aktivirati TLR i eventualno može djelovati kao modifikatori za specifične obrasce izraz dizajniran za optimalno odgovor djelovanjem posebne klase mikroorganizama.