Signali Toll-like receptora. Uloga molekula myd88

Nakon priznavanja povezanih TLR liganda izazivati ​​izraz različitih zaštitnih mehanizama efektora urođene imunosti. Oni uključuju upalnih citokina i hemokina, antimikrobnih peptida, kostimulatornu molekule, MHC molekula i drugih efektora potrebno za zaštitu ćelije domaćina iz invazije mikroorganizama i grundiranje adaptivnog imunološkog odgovora.
Nakon reakcije s ligand TLRs dimerizacije dogodi, pri čemu su podvrgnuti konformacionu promjene neophodne za signalnih molekula privući kaskadne reakcije.

Gotovo svi signali aktiviranje ciljnih gena iz TLRs posredovana inkorporacije MyD88 protein adapter (protein mijeloidne diferencijacija primarni odgovor 88) U ovom slučaju, aktiviranje nuklearne transkripcije faktor NF-kB, ili putem drugih brz put formira zaštitni odgovor.
većina TLRs zahtijevaju MyD88- TLR4 mogu slati signale pomoću Tramvaj (TRIF vezanih za adapter molekula) i TRIF (TIR domena sadrži adapter koji izazivaju IFN-B). Kao i MyD88, ovaj put može aktivirati NF-kB.

MyD88 mogu učestvovati u aktiviranju drugih upalnih signalnih puteva (npr IL-1 i IL-18). Međutim, TLR3 i TLR4 mogu koristiti alternativne adaptere kao što kakToN / IL-l domena otporan receptora - robe (Toll / IL-1 otpornost receptora) - sadrži adapter koji izazivaju IFN-B - TRIF (TIR domena sadrži adapter koji izazivaju IFN-B) i adapter TRIF poput molekula - Tramvaj (adapter TRIF u vezi molecule- koristi TLR4).

podaci adapteri mogu da aktiviraju odgovor, odlikuje MuD88 zavisi od puta. Na primjer, TLR4 mogu koristiti MyD88 / TIR domena koje sadrže protein adapter (MyD88 / TIR domena koje sadrže protein adaptera) ili tramvaj / TRIF adapter par za stvaranje različite odgovore. Zadnji put igra važnu ulogu u indukciji DC sazrijevanja. Poznato je da MuD88 nezavisan put koji vodi do LPS-posredovana sazrevanje dendritičke stanice (DC) i indukciju proliferaciju T ćelija.
MyD88 obično aktivira nuklearni faktor NF-kB, tramvaja i TRIF aktivira IFN-regulatornih faktora IRF-3 i IRF-7, a može izazvati kasno za aktivaciju NF-kB.

LPS To je glavna komponenta vanjskog membrane-akreditiva-negativnih bakterija. Kao odgovor na LPS u organizam domaćina javlja izraz proinflamatornih citokina: TNF-a, IL-6, IL-12, INF-a i proteina (npr inducibilne NO-sintaze).

priznavanje LPS posredovana tri proizvoda od različitih gena CD14, TLR4 i MD2. Međutim, prvi proteina uključenih u priznavanju LPS je LPS vezujući protein (LBP), proizvodi se u jetri kao protein akutne faze. Sa LBP omogućio interakciju trojni kompleksa sa CD14, što ga čini moguće prenijeti LPS LPS receptor kompleks (CD14-TLR4-MD2) i izazivaju dimerizacije od TLR4.

uskoro TLR4 Privlači proteina adapter MyD88, povezana sa IRAK (serintreoninovaya kinaze IL-1 receptora povezanih kinaze). IRAK naknadno interakciji sa autofosforiliruetsya i proteina TRAF6 adapter (TNF-receptora povezanih faktor 6). Ove kinaze fosforilišu 1 kV serin, obilježavanje tako 1 kV za razgradnju i otpuštanje AP-1 i NF-kB i koji se kreću u nukleus i stimulirati transkripcije aktiviranje gena različitih upalnih i imuni odgovor.

Postoje dokazi da je Toll-like receptori prepoznaju endogenih liganada osim topline šok proteina HSP60, Hsp70, dr96 još mnogi drugi, uključujući i fibrinogena domena A fibronektin, b-defensin 2 iz različitih izvora, što u konačnici dovodi do stvaranja proinflamatornih citokina, hemokina, monocita, makrofaga i DCS-a.

signala aktivira TLR2 ligandi nije propisana izraz INF-inducibilne gena, što ukazuje da TLR2 koristi MuD88 nezavisan način. Kada MuD88 nezavisna aktiviranje put igra ključnu ulogu IF-regulatorni faktor (IRF3), uključujući i kasnoj fazi aktivacije NF-kB. Kao rezultat tog procesa, izraz IFN-inducibilne gena i proizvodnja IFN-a.