Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski centar za istraživanje raka. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

1. februar
1.2. Mehanizmi karakterističnih svojstava neoplasticheskoykletki

Akvizicija navedene osobine zajedno s pridruženim narusheniyamiv signalnih puteva koji kontroliraju odgovor ćeliju ekzogennyei endogenih regulatorne faktora. Ključnu ulogu u njihovom vozniknoveniiigrayut promjene u regulaciji staničnog ciklusa, apoptoze, migracije, neke druge osnovne procese ćelijske aktivnosti.

1.2.1. Kršenja propisa ciklusa ćelija

Poremećaji regulacije staničnog ciklusa, kao što u osnovi vazhneyshihsvoystv neoplastične ćelije u oba dostatnosti proliferativnyhsignalah (smanjena potreba za vanjske signale za pokretanje održe proliferacije) i neosjetljivost na rast supressiruyuschimsignalam. Osim toga, oni su u velikoj mjeri određuju geneticheskuyunestabilnost i oštećenom diferencijaciju ćelija.

Posmatranom nekoliko faza u toku pripreme ćelija podijeliti i formiranje nje dvuhnovyh ćelije - G1 fazu u kojoj sintezi idetpodgotovka S faza DNA - DNA replikacije u fazi G2, što je priprema za mitoze, i, na kraju, zapravo mitoz- proces podjele u dvije ćelije nove. Rezultirajući docherniekletki može odmah ući u mitoze ciklus u nove ili vremennovyyti NJIH G0 faza - ostatak fazu. "motor" kletochnogotsikla se sekvencijalno aktivira uzastopnih drugatsiklinzavisimyh kinaze (Sl. 4). Svaki ciklin kinazpredstavlyaet holofermentny kompleks koji se sastoji od sobstvennokataliticheskoy podjedinice (CDK) podjedinice i regulatorne -tsiklina. Binding ciklin kinaze aktivnostCdk povećava i štaviše, određuje njihova lokalizacija i podloge spetsifichnost.Uroven izraz svakog od cyclins i, u manjoj mjeri, CDK, usmereno promijenjen u pojedinim fazama staničnog ciklusa. Prema tome, prinos ćelija i odmaranje faza u fazi G1 ulaznog se određuje obrazovaniemkompleksov ciklin D (D1-D3) sa Sdk4 ili Cdk6 (ovisno ottipa ćelija). Prelazak iz G1 u S povezani da formiraju Sdk2 kompleksovtsiklina E, itd Ulaz u mitoze, na primjer, zbog obrazovaniemkompleksov Sdk1 (sve više i više zajedničko ime - Cdc2) sa ciklin B

Slika 4. Opći principi regulacije ciklusa ćelija u normalnoykletke. Ulazak u ciklus i da se utvrdi napredovanje posledovatelnoyaktivatsiey različitih ciklin-zavisne kinaze (CDK). Povećanje ihaktivnosti signala inicirala rast receptora faktorovi integrina (receptor ekstracelularnog matriksa proteina) vyzyvayuschimislozhny kaskadu događaja koji su doveli do aktiviranja MAP kinaz- grupa ključnih regulatora CDK. Centralnu ulogu u negativnom regulyatsiirazmnozheniya ćelije ćelije igrati inhibitori ciklin-zavisne kinaze (CKI) - proteina porodice i Ink4 Cip / Kip. Za harakternyizmeneniya tumorskih ćelija, što je dovelo do stalna aktivnost stimulacije tsiklinzavisimyhkinaz i suzbijanju njihovih inhibitora funkcije.

Osim vezivanja cyclins, Sdk izmeneniyamifosforilirovaniya njihova aktivnost je regulisana ostataka specifične amino kiseline (odgovoran za takuyuregulyatsiyu i fosfataza Cdc25 kinaze CAK, Wee1) i vezivanje sa tzv CKI - inhibitori CDK. CKI grupa proteina koja se sastoji od dvije porodice. Predstavnici semeystvaCip / Kip (p21WAF1 / CIP1, p27KIP1 i p57KIP2) razlichnyekompleksy inhibiraju Cdk2, odgovoran za ulazak i napredovanje S faze.V manjoj mjeri oni inhibiraju aktivnost ciklin B / Cdc2, odgovoran za ulazak u mitoze. S druge strane, oni ne sprečavaju, pa čak i uskoro kompleksi ciklin D / Cdk4 (6) koji rade u ranneyG1 fazi. članovi porodice Ink4 (p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c, p19INK4d) direktno komuniciraju sa Cdk4 (6). Dakle, svyazyvayaCdk4 (6), koji se sastoje od aktivnog kompleksa s proteinima i tsiklinomD Cip / Kip, oni raseli Cip / Kip proteina sve će biti na vezivanje za Cdk2. Stoga Ink4 povećana aktivnost proteina, posebno tumor supresor p16Ink4a, izaziva i pryamoeingibirovanie aktivnost kompleksa ciklin D / Cdk4 (6) i nepryamoeblokirovanie ciklin E / Cdk2 i ciklin A / Cdk2.

Prinos mirna faza G0 ćelije i njegovog stupanja na mitoticheskiytsikl pokrenut od strane raznih spoljne stimulanse, posebno ocheredrazlichnymi luči citokine pripadaju gruppefaktorov rast. Osim toga, za većinu tipova fisije normalnyhkletok takođe moraju vzamodeystviya specifične retseptorovkletki - integrini - uz određene ekstracelularnog matriksa proteina (fibronektina, kolagen, itd). Vezivanje receptora sa svoimiligandami - faktora rasta i proteina ekstracelularnog matriksa izaziva autofosforilacije u intracelularne domene retseptorovi njihovo daljnje interakcije s mnogim signalizaciju belkami.Sledstviem ovo je stimulacija i aktiviranje ukrštaju signalnyhputey takozvani MAP (Mitogen- aktivirani protein) kinaze kaskade. Kraja proizvoda ovih kaskada - serin treoninovyekinazy ERK1 / 2, JNK i P38 - pomjeriti iz citoplazme u jezgru gdje su fosforilišu različite podloge, što je na kraju dovodi do aktivacije ciklin-zavisne kinaze vhodv je pokrenut S fazu.

Efekti većine rasta inhibicije faktora (citokini tipaTGF-a, kontakt inhibicija pri uspostavljanju kontakta elija, oštećenja DNK i drugi intracelularni poremećaja) zasniva se naaktivatsii inhibitori ciklin-zavisne kinaze (CKI) obitelji Ink4i Cip / Kip, što dovodi do ćelijskog ciklusa hapšenja u tzv nazyvaemyhchekpoyntah ( punktova, punkt). U zavisnosti od tiparost-inhibirajući učinak i molekula uključenih u otkrivanje, postoji zastoj ćelijskog ciklusa u G1, S, G2 faze ili vmitoze. Tako je, u G2 kašnjenje povezan i sa aktiviranjem CKI semeystvaCip / Kip, a sa povećanjem aktivnosti nekoliko drugih molekula ingibiruyuschihfunktsiyu ciklin B / Cdc2, i zaustaviti u mitozi - sa izmeneniyamiaktivnosti molekula, kontroliranje kromosoma kondenzacije i razdeleniesestrinskih hromatide (slika 5. ).

Slika 5. Aktiviranje punktova staničnog ciklusa (određen chernymipryamougolnikami) na različitim rasta inhibitorne efekte.

Tumorske stanice se odlikuju genetske promjene koje uzrokuju, s jedne strane, trajno stimulacija signalnih puteva aktiviruyuschihSdk4 (6) i Cdk2, a sa druge strane - u suprotnosti od načina peredachisignalov posreduje aktiviranje punktova kao odgovor na rast ingibiruyuschiesignaly. Prvi tip promjene se javlja uglavnom u rezultateaktiviruyuschih mutacije tzv protoonkogeni - normalnyhkomponentov prijenos staze različitih mitogene signala (vidi odjeljak II.2) i dovodi do samodovoljnost u proliferativnyhsignalah, i.e. sposobnost neoplastične ćelije se stalno generirovatvnutri sebe signalizira za reprodukciju, normalno iz vneshnihstimulov. Inaktivacije punktova pružaju nechuvstvitelnostk rast inhibitorni signale, i genetske nestabilnosti zbog disfunkcije tzv chaschevsego tumor supresor, da kotorymotnosyatsya a neki od CKI.

Uz promjene regulacije staničnog ciklusa i srodnih narusheniyadifferentsirovki neoplastičnih ćelija. Realizaciju programa bolshinstvadifferentsirovochnyh traži izlaz mitoticheskogotsikla ćelije u fazi lag (G0). Stalne akcije razmnozheniyakletok pejsing i neosjetljivost na rast inhibitorni citokina istovremeno diferencijacije induktora (npr kakTGF-b) često dovode do začepljenja ili izobličenja protsessovdifferentsirovki.

1.2.2. Promjene u morfologiji i ćelija pokreta

Gornja etaža od signalnih puteva koji se aktiviraju vezivanje retseptorovrostovyh faktora i integrina sa svojim ligandima, otvetstvennyza stimulacija ne samo reprodukciju, ali i kretanje ćelija. Poetomumnogie citokina su i mitogens i motogenic (npr EGF, HGF / SF, PDGF, i dr.). Aktiviranje G-proteina semeystvaRas i fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K), nalazi se na peresecheniisignalnyh staze od mnogih receptora dovodi do povećanja aktivnostikak MAP kinaze - ključ regulatora staničnog ciklusa i porodica malyhGTF az Rho (Rho, Rac, Cdc42) igraju centralnu Rolv reorganizacije citoskeleta i regulaciju kretanja ćelije.

Sl. 6. gornje etaže signalnih puteva uskoro retseptoramirostovyh faktora kontrolirati kako reprodukciju i dvizheniekletok.

Za tumorskih ćelija karakteriše genetičke varijacije (aktiviruyuschiemutatsii receptora tirozin kinaze, proto-onkogena porodice Rasi al -. Pogledajte poglavlje II.2.), Stimulyatsiyutakoy uzrokovati konstitutivna signalizaciju (Slika 6.). Rezultat je potencijalni povyshennymproliferativnym ćelije karakteristične promjene morfologije povećana sposobnost da migriraju, i, shodno tome, invazivnomurostu i metastaze. Ćelija sa takvim promjenama, koje mogu nastati, na primjer, kao rezultat aktiviranja protoonkogeni RAS, priobretaettakzhe i sposobnost da samostalno proizvoditi sekretirovatryad mitogens i / motogenic uključujući VEGF (Vascular Endotelial GrowthFactor), množenje stimulativne okruzhayuschihendoteliotsitov i režirao migracija, i.e. neoangiogenezu.

1.2.3. Nedostatak replikativno starenje (obesmrćivanje)

Poznato je da kada kultiviranih in vitro ljudskih fibroblastyposle 60-70 podjele prestaju za reprodukciju i zaustaviti, po mogućnosti u fazi G1 ciklusa ćelije. Vrlo rijetko, oko jedne ćelije od nekoliko miliona da će doći do spontannyemutatsii ukidanja ćelijskog ciklusa hapšenja. Međutim potomkietoy ćelije podijeliti oko 10 puta više i svoerazmnozhenie ponovo zaustavio, a zatim postepeno umiru. Prva stanica je nazvana kletochnogotsikla "početkom krize"Ili stadiyaM1 i druga stanica i mobilnih smrti određuje rok čelika"kriza"Ili korak M2 replikativno starenje. U polzutogo da uhapsi i smrt ćelija bila je povezana sa brojem predshestvuyuschihkletochnyh podjela, a ne samo s astronomskim vremena, provedennymvne organizam u uvjetima in vitro, pokazuje dva gruppyfaktov. Prvo, u kulturama fibroblasta izvedeni iz embrionovili mladih ljudi, kriza se javlja kasnije nego u kulturahfibroblastov dobili od starijih. Drugo, ako je korak M1 donastupleniya ne transplantiranih fibroblaste, oni obrazuyutplotnuyu kulture i, kao rezultat kontakta inhibicije, ostanovyatsyav G1. U ovom stanju, mogu biti prilično dugo vremena rada najmanje 2-3 mjeseci, a zatim, nakon transplantacije, ponovo nachnutrazmnozhatsya dok sve dok nakon 60-80 divizija. ETO dok su njihovi kolege, ne prestaju njihovu reprodukciju, uzhedavno umro. Dakle, astronomske put kulture prebyvaniyav može se povećati, a broj ostaje nepromijenjen kletochnyhdeleny prije krize. Ako bilo izbegayutkrizisa ćelija (spontani učestalost takvih događaja je tako niska chtoee čak i teško otkriti, ali neki manipulacija sgenomom ili izraz određenih celularnih i virusnih onkogenovmogut značajno povećati vjerojatnost ovog događaja), a zatim kletkimogut već umnožavaju u nedogled. To se određuje terminomimmortalizatsiya ćelije, i.e., sticanje besmrtnosti.

Osnovu prebrojiv mehanizam ogranichiteltnogo determiniruyuschegoreplikativnoe starenje ćelija je progresivna ukorochenietelomer (kraj porcije hromozoma) kao podjela ćelija. DNKtelomer, što predstavlja više od tisuću ponavljanja geksanukleotidaTTAGGG, u temelju poznatih problema replikaciju završava linearnog DNK sintetiziran nije u potpunosti, a na svakom replikaciju čin t.e.posle svaka podjela ćelija, telomera se skraćuju. Soglasnotelomernoy hipoteza progresivne telomera skraćivanje privoditk da dođu do određene kritične minimalne dužine kada čulne sisteme počnu da ih prepoznaju kao anomalnyestruktury DNK i izazvati zastoj ćelijskog ciklusa, podobnotomu, kao što je to slučaj sa efektima DNK-oštećenja. Imennoeto to sad treba, i izaziva faza M1 replikativnogostareniya (početkom krize). U poremećaje u signalnih sistema koji određuju ćelija ciklus hapšenja, sa ukorochennymitelomerami ćelije će nastaviti dijeliti do telomere prakticheskine nestati i prestati da obavlja svoje funkcije, odnosno predotvraschatrekombinatsii i grudica hromozoma. Onda hromozoma izgubiti svoyutselostnost i dolaze tzv genetske katastrofa, ili korak M2 replikativno starenje (Slika 7).

Sl. 7. telomeric mehanizam replikativno starenje ljudskih ćelija

Odsustvo tumorskih stanica u ljudskom replikativno starenje (obesmrćivanje) zbog uključivanja posebnih mehanizma.V se temelji na sposobnosti određenog enzima telomerazydostraivat nedoreplitsirovannye telomeric ponavlja i podderzhivattakim način njihove stalne dužine. Telomeraze sastoji od neskolkihsubedinits uključujući RNK predložak i TERT (telomeraze reverzne transkriptaze), što je reverzne transkriptaze koji sintetizira DNKpovtorov TTAGGG hexanucleotide iz predloška RNK. Predpolagaetsyasuschestvovanie i drugi takozvani ALT (alternativa) mehanizmi podderzhaniyadliny telomera na osnovu DNK homologna rekombinacija izraz telomer.Vklyuchenie TERT, katalitičke podjedinice telomeraze je izazvana promjena u izrazu pojedinih onkogena (vidi odjeljak II.2) ili tumora prigušivači. Dakle, to može biti vyzvanoaktivatsiey onkogena MIC i inaktivacija tumor supressorar53. Osim toga, značajan doprinos je napravljen na obesmrćivanje poremećaja neoplasticheskihkletok sigurnosti mehanizama osuschestvlyayuschihostanovku poremećaja ciklusa ćelija DNK strukture u chastnostipri nestanak telomeric ponavljanja (vidi. Odjeljak 1.2.1).

Pod normalnim uvjetima in vitro kultivacije u nekim tipahkletok osoba, na primjer u epitelnim ćelijama, je uočena u ciklusu podjele 10-15 ostanovkakletochnogo - tzv faza M0 replikativnogostareniya. Takva stanica nije vezan, očigledno sa izmeneniemdliny telomera, kao što je određeno aktiviranje CKIs, u chastnostip16INK4a, kao odgovor na neke intracelularne promjene vyzyvaemyeneadekvatnostyu uvjetima in vitro. Od faze M0 u keratinotsitahili mliječne epitelnih stanica može preokrenuti kada fibroblasta kultivirovaniiih na podlogu u mediju bez seruma, ali sa dostatochnymsoderzhaniem set definiranih faktora rasta. Sličan situatsiyanablyudaetsya u kulturama fibroblasta i drugih ćelija glodara koji ulaze u krizu 10-15 podjele u vitro nesmotryana vrlo velike dužine telomera i telomeraze aktivnost visok većina ćelija. Kao što je slučaj epitelialnyhkletok čovjek u glodavaca ćelijama kriza može biti predotvraschenpodborom odgovarajućim uvjetima kulture (definiran dlyakazhdogo tip ćelije ekstracelularnog matriksa i niz citokina), omogućava da za ono što je on nazvao "kulturni šok"(Culture Shock). Dakle, nedavno je otkrio chtou glodar ćelija, za razliku od ljudskih ćelija, postoji mehanizmapodscheta broj podjela (tj kao da su prvobitno immortalizovanyblagodarya konstitutivna aktivnost telomeraze, dužina telomera podderzhivayuscheydovolno velika), i njihove replikativno starenje predstavlyaetsoboy artefakta u vezi sa neadekvatni uslovi u vitro.Opisannye ranijih događaja izaziva obesmrćivanje fibroblastovgryzunov (inaktivacija tumor supresor p53, UO) ili otmenufazy M0 u ljudskim epitelnim ćelijama (inaktivacije puholevyh supressorovp16Ink4a, TRN) sprečavanje aktiviranja mobilnih punktova tsiklav odgovor na intracelularne promjene koje se akumuliraju u nepravilnomkultivirovanii ćelija. Osim toga, oni mogu otkazati induktsiyuterminalnoy diferencijacija faktora u serumu rogatogoskota velika, što je uzrok artefaktualne stareniyanekotoryh replikativnu vrsta stanica, kao što su rat oligodendrocita i shvannovskihkletok.

1.2.4. Promjene u regulaciji apoptoze

Apoptoza je uzrokovana različitim signalima kao fiziologicheskimi- izraz posebne ubica citokine gormonalnogostatusa promjena (ciklički adaptacija endometrija, timus vozrastnayainvolyutsiya i dr.), A nonphysiological - razlichnymivnutrikletochnymi štete ili štetne usloviyami- nedostatak faktora rasta, oštećenja DNK, hipoksija, itd .in regulaciju apoptoze su dvije glavne faze: faza indukcije (odluka) i faze izvršenja (izvršenja). Poslednyayaosuschestvlyaetsya aktivacijom kaspaze - obiteljska tsisteinovyhproteinaz, cijepanje njihova podloga na bilanse aspartatovoykisloty. Cijepanjem kaspaze 3, 6, 7 (tzv efektora kaspaze ili kaznyaschie) niz ključnih podloga, posebno ingibitorovnukleaz, lamins - nuklearnih i citoskeleta proteina itd privoditk DNA fragmentacije i uništavanje ćelija. Kaspaze prisutan u obliku vtsitoplazme proenzimov i uskoro u potpunosti funktsionalnyhproteaz proenzima od dekolte na glavne i sporedne subedinitsyi dalje dekolte ovih N-terminal domenu. Onda subedinitsysobirayutsya u aktivnom oligomera. Cijepanje procaspases mogu osuschestvlyatrazlichnye proteaze, uključujući i druge kaspaze.

Postoje dva fundamentalno različita signalnih puteva, aktivacija efektorskih kaspaze privodyaschihk 3, 6, 7 (sl. 8). Jedan initsiiruetsyasvyazyvaniem specifične ubica ligand (Fas-ligand, TNF-Au i dr.) Svojim receptore, takozvani smrt receptore, što dovodi do zapošljavanja im adapter proteina i procaspases posebno prokaspaze 8 (za više detalja -. Vidjeti Nedospasova poglavlje). agregacija prokaspaze 8 molekula dovoljno da initsiirovatih autoprotsessirovanie (cijepanje), i formiranje aktivnog formkaspazy 8, što obrađuje formeffektornye aktivnom kaspaze.

Sl. 8. dva glavna načina za aktivaciju kaspaze i izazvati apoptozu.

U alternativni način izazivanja apoptoze igrayutmitohondrii ključnu ulogu, tako da se zove mitohondrijske put. To initsiruetsyaglavnym drugačiji način štetan uticaj vyzyvayuschimiuvelichenie mitohondrija propusnost membrane i prinos u tsitoplazmuryada mitohondrija proteinima, posebno citokrom C protein kotoryysvyazyvaetsya APAF-1, a promovira formiranje oligomerov.Eto izaziva regrutovanje obrazovavshiysyakompleks molekule na pro-kaspaza-9 zauzvrat, njihov agregacije formiranje autoprotsessirovaniei aktivne kaspaze-9 kompleksa. Sljedeće etapeproiskhodit zapošljavanja u kompleks molekula prokaspaze trećine svoje protsessirovanie na aktivne oblike koje krše klyuchevyemisheni i izazvati apoptozu. Imajte na umu da istressy oštećenje dovodi do neuspjeha mitohondrijske citokroma C nije samo, ali nekoliko drugih molekula, naročito proteaznih AIF (ApoptosisInducing Factor). AIF također stimulira apoptoze navođenje rasscheplenieryada nuklearnog proteina kaspazonezavisimym način. Tako mitohondrialnyyput apoptoze indukcije uključuje nekoliko nezavisnih mehanizama (Sl. 9). Dakle, tu je interaktivni propis signalnih puteva uskoro receptore smrti i štetnih efekata (Sl. 8). Prema tome, aktivacija kaspaze 8 aktivacije retseptorovsmerti izazvao ne samo direktno aktivirati efektora kaspaze, noi dovodi do povećanja propusnosti mitohondrija membranyi regulatorne aktivacije kaspaze 9. S druge strane, kada povrezhdeniyahi stres može se uočiti porast Fas receptora izražavanja i smrt-Killer / DR5. Dakle, proapoptotic signali se pojačava, što omogućava pouzdano do željenog efekta.

Sl. 9. Mehanizmi mitohondrijske apoptoze indukcije.

Ključnu ulogu u regulaciji mitohondrijske propusnosti membranydlya citokroma c i AIF igrati BCL2 porodice proteina, i podrazdelyayuschiesyana nekoliko potporodice imaju ili pro-apoptoze ili anti-apoptoze aktivnosti. Pretpostavlja se da antiapoptoticheskiebelki (Bcl-2, Bcl-X, i dr.), Lokalizirani u membrane mitohondrija, zatvorene kanale kroz koje tsitohromaS izlaz i AIF. Pro-apoptoze molekula (Bax, Bad, itd.) Apoptogennyhsignalah kada preselio iz citoplazme u membrane mitohondrija gdje je protein u interakciji sa integralni vanjski mitohondrialnoymembrany VDAC, stimuliše otvaranje kanala kroz koje, u chastnostisekretiruetsya citokrom C. Osim toga, podfamilija proteina Bax proteina obrazuyutgeteromernye Kompleks BCL2, Bcl-x, što može otkryvaetzakrytye na ovom kanalu.

Za tumorskih ćelija karakteriše genetske promjene veduschiek slabi i indukcije apoptoze puteva. Dakle, zakonomernoobnaruzhivayutsya njih:

gubitak površine izražavanja na smrt ćelija receptora Fas;

poremećaji apoptoze signala do mitohondrija (npr u inaktivacija tumor potiskivača p53 i PTEN);

inhibicija mitohondrijske membrane propusnosti za tsitohromaS i AIF, zbog promjena u ekspresiji BCL2 porodice proteina;

Blokiranje aktivacija efektorskih kaspaze (npr potereekspressii APAF-1 proteina kao rezultat svojih gena metilacije);

oštar smanjenje trajanja kaspaze zbog vezivanja sbelkami IAP (inhibitora apoptoze), od kojih je izraz povyshaetsyavsledstvie aktiviranje proto-onkogena Ras, PKB / Akt (vidi. odjeljak II.2), ili inaktivacija tumor supresor PTEN

1.2.5. genetska nestabilnost

Genetska nestabilnost - je da se poveća vjerojatnost osiguravanja vozniknoveniyai među raznim ćelije loza izmeneniygenoma. Važnost ove akvizicije mogućnost zlokachestvennoyopuholi da se formira s obzirom na to da je ova genetska nestabilnost, zajedno sa stalno dostizanje selekcije, osigurati akumulaciju u odnoykletke više mutacija u onkogeni, tumor supressorahi drugih gena koji daju ćelije agregata potrebno dlyaobrazovaniya tumora svojstva. Genetska nestabilnost populyatsiyopuholevyh ćelija sastoji se od četiri glavne vrste problema:

a) smanjenje vjernost genetskih informacija, naime, smanjenje točnost DNK replikacije i segregacije u toku mitoze hromosomvo;

b) poremećaja u sistemima ili greške oštećenja DNA popravak naišao tokom replikacije;

c) slabljenje funkciju staničnog ciklusa punktova, aktiviruemyhv odgovor na oštećenja DNK ili strukture u mitoticheskoykletke vreteno, pri čemu je ćeliju pored pauze u DNK ili mijenja broj hromozoma, i dalje dijeliti i množiti chisloanomalnyh potomci;

d) ublažavanje indukciju apoptoze, čime se dijeljenjem kletkis genetskih poremećaja nisu ubijeni, i preživjeti.

Uzeti zajedno, ovi poremećaji pruža povyshennuyuchastotu nastanka različitih genetskih promjena i popravljanja broj mobilnog generacija.

Spuštanje preciznost replikacije DNK u neoplastične ćelije svyazanos povećanje u sintezi i aktivnosti u njima tzv nizkotochnyhpolimeraz, posebno DNK polimeraze-a, koji inače ispolzuetsyalish za brzu sanaciju masivnih oštećenja DNK (osnovnuyurol u reprodukciji DNK igra preciznosti DNK polimeraze-d). povišene slabe struje DNK polimeraze B, e i dr. mozhetbyt uzrokovane izraz broja onkogena, npr BCR / ABL, RAS.Narusheniya hromoosom adekvatno razdvajanje tijekom mitoze zbog uredio mogutproiskhodit neniya broj i strukturu centrosome ilitsentrov mikrotubule organizacija: u tumorske stanice neredkoobnaruzhivaetsya više od dva centrosomes, što dovodi do pojave i mnogopolyarnymmitozam aneuploidni varijante nepravilnymchislom hromozoma. Da se poveća broj centrosomes u ćeliji privoditaktivatsiya RAS onkogena i inaktivacija tumor supresor p53, APC ili BRCA1. Preostale komponente nestabilnostineoplasticheskih ćelija genetski - ometanja sistema popravka DNK, inaktivacije staničnog ciklusa punktove i slabljenje induktsiiapoptoza - govori u drugim dijelovima.

U posljednjih nekoliko godina postalo je jasno da je povećana varijabilnost populyatsiyopuholevyh ćelija je povezan ne samo s oštrim ubrzanje poyavleniyaistinnyh genetske promjene (genetske mutacije, rekombinacije i aneuploidije dr.), Ali sa značajnim povećanjem neoplastične ćelije veroyatnostivozniknoveniya tzv epigenetičkih izmeneniy.V osnovu takvih promjena je i preuređenje hromatina strukture zbog promjena u DNA metilacije citozina i / atsetilirovaniyagistonov ili. Kao rezultat toga, izraz suzbijanje odnihgenov i / ili povećane ekspresije drugih gena, uz dužno harakternyhdlya DNK tumorskih stanica metilacije obrađuje poremećaja odnovremennomozhet varirati nekoliko stotina transkripcije gena

zaključak

Tako kancerogeneza - je multi-korak proces nakopleniyamutatsy i druge genetske promjene koje dovode do staničnog ciklusa narusheniyamregulyatsii, apoptoza, diferencijacija, dvizheniyai morfogenetsko reakcije ćelije, kao i tselostnostigenoma kontrole. Sve ovo, pak, osigurava akviziciju kletkoyi svoje potomke broj nekretnina, kao što su samodovoljnost u proliferativnyhsignalah, povećana sposobnost migracije, nechuvstvitelnostk rasta inhibitorni efekat, odsustvo replikativnu starenja, povećanu vitalnost pod nepovoljnim uvjetima ambijentalnog ili intracelularni oštećenja, genetsku nestabilnost al. koji određuju neoplastičnih transformacija i napredovanje dalneyshuyuopuholevuyu. Ključnu ulogu u nastanku malignih ćelija igrati ukazannyhsvoystv kršenje proto-onkogena funkcija (vidi. Odjeljak II.2) i tumora prigušivači. Istraživanja poslednihlet moguće identificirati signalnih puteva kontroliruemyebolshinstvom ovih gena. Ispostavilo se da su mnogi od njih reguliruyutaktivnost na isti način na različitim transfer etaže signalov.Okazalos i da neke od tih signalnih puteva u regulaciji odnovremennovovlecheny nekoliko važnih fizioloških protsessov.Naprimer, aktiviranje proto-onkogena porodice i regulirumyhim RAS signalnih puteva ne samo stimulira ćelije proliferacija, ali i uzrokuje promjene u obliku i pokretljivost ćelija, au nekotoryhkletochnyh kontekstima - kao i suzbijanje apoptoze. S druge strane, neki od proizvoda tumor supresor i protoonkogenovyavlyayutsya tačke preseka različitih signalnih puteva. Prema tome, p53, aktiviranje kao odgovor na različite štetne i stressovyevozdeystviya interakciju sa različitim ciljevima i kontroliruetapoptoz, promocija staničnog ciklusa, stabilnost genoma, odgovor lokomotornog i mobilni diferencijacije. Stoga stanovitsyaponyatnoy česta pojava p53 i RAS gena samyhraznyh promjene u tumorima - oni omogućavaju mutacije istovremeno pridatkletke nekoliko osobina koje određuju progresije tumora.

U isto vrijeme, za veći broj tumora, a posebno dlyaleykozov, karakterizira genetske promjene dešavaju tolkopri ove bolesti. Među njima su prije svega hromosomnyetranslokatsii koji se kreću proto-onkogena i / ili tumor supresor drugom mestu genoma. Specifičnost ove promjene mogu bytobuslovlena nekoliko razloga: a) povećao šanse nekotoryhgeneticheskih preuređenja u određenim vrstama ćelija (npr MYC protooncogene spoj sa imunoglobulina genima yavlyaetsyazakonomernoy greška imunoglobulin gena preuređenja u B-limfocitima hodedifferentsirovki - detalje pogledajte sekciju II.2) - b) tkivo specifični. izraz obrazac ili aktivnosti opredelennyhonkogenov / tumor supressorov- c) potrebu priobreteniyaraznymi vrste posebnih setova bioloških ćelija x svojstva osiguravanje njihove malignosti. Vjerovatno će tkanespetsificheskihmehanizmov studija kancerogeneza biti uskoro jedan od naiboleeburno područja razvoju onkologije.

Preporučena literatura

1. Kopnin BP Ciljna djelovanja onkogena i tumor prigušivači: ključ za razumijevanje mehanizama karcinogeneze baze (pregled). Biochemistry 2000, 65, 5-33.

2. Hanahan D., Weinberg R.A. Obilježja od raka. Cell, 2000.100, 57-70.

3. Sherr Č.J. Ćelija raka ciklusa. Science, 1996, 274, 1672-1677.

4. Sherr Č.J. The Pezcoller Predavanje: Rak Cell Ciklusi Revisited.Cancer Res 2000, 60, 3689-3695 ..

5. Sherr Č.J., Roberts J.M. CDK inhibitori: pozitivne i negativeregulators G1-faze progresije Gen. Dev. 1999, 13, 1501-1512.

6. Heldin C.-H. Signala: više staza, multipleoptions za terapiju. Stem Cells, 2001, 19, 295-303.

7. Schwartz profesionalan umjetnik, Baron V. Interakcije između mitogene podražaja, ili, hiljadu i jedna veza. Curr. Opin. Cell Biol., 1999,11, 197-202.

8. Blume-Jensen P., Hunter T. Onkogeni kinaze signalizaciju. Nature 2001, 411, 355-365.

9. Roovers K., Assoian R.K. Integriranje MAP kinaze signalinto mašinerije G1 fazi staničnog ciklusa. BioEssays 2000, 22, 818-826.

10. Evan G.I, Vousden K.H. Proliferacija, staničnog ciklusa i raka apoptosisin. Nature 2001, 411, 342-348.

11. Green D.R. Procesa apoptoze: putevi na propast. Cell, 1998,94, 695-698.

12. Green D.R. Procesa apoptoze: papir obavija kamena otupljuje scissors.Cell 2000, 102, 1-4.

13. Hengartner M.O. Biohemiji apoptoze. Priroda, 2000.407, 770-776.

14. Datta, S. R., Brunet, A. & Greenberg, M. E. Cellularsurvival: drama u tri Akts. Geni Dev. 1999, 13, 2905-2927.

15. Stambolić, V., Mak, T. W. & Woodgett, J. R. Modulationof ćelijski apoptoze potencijal: doprinos oncogenesis.Oncogene 1999, 18, 6094-6103.

16. Schmitt C.A., Lowe S.W. Apoptoze i terapije. J. Pathol. 1999, 187, 127-137.

17. DePinho R.A. Dobi od raka. Nature 2000, 408, 248-254.

18. Sherr Č.J., DePinho R.A. Cellular starenje: Mitotički Clockor Culture Shock? Cell 2000, 102, 407-410.

19. Shay J.W., Wright D.E. Kada telomeri bitno? Znanosti, 2001. 291, 839-840.

20. Enver T., Greaves M. Loops, loze, i leukemije. Cell 1998, 94, 9-12.

21. Zhu, L. & Skoultchi, A. I. Koordinacija ćelije proliferationand diferencijacije. Curr. Opin. Žene. Dev. 2001, 11, 91-97.

22. Saaristo A., Kärpänen T., Alitalo K. Mehanizmi angiogenesisand njihove upotrebe u inhibiciju rasta tumora i metastasis.Oncogene 2000., 19, 6122-6129.

23. McClatchey A.I. Modeliranje metastaze u miša. Onkogena 1999, 18, 5334-5339.

24. Lengauer C., Kinzler K.W., Fogelštajn B. Genetski instabilitiesin ljudskog raka. Nature 1998, 396, 643-649.

25. Ponder B.A.J. Rak genetike. Nature 2001, 411, 336-341.

26. Gray, J. W. & Collins C. genom promjene i gena expressionin solidnih tumora ljudi. Kancerogeneza 2000, 21, 443-452.

27. genetske osnove za ljudska Rak. EDS Fogelštajn B., Kinzler, K.W. McGraw Hill, New York, 1998.