Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski centar za istraživanje raka. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
Uvod.

Kancerogeneza - višestepena proces andother mutacija akumulacije genetskih promjena dovodi do poremećaja klyuchevyhkletochnyh funkcije kao što su regulacije proliferacije i diferencijacije, smrt prirodna ćelija (apoptoza) morfogenetsko reaktsiykletki, a vjerovatno i neefikasan rad faktorovspetsificheskogo i nespecifični antitumorska immuniteta.Tolko kombinacije takvih promjene stekao, obično kao rezultat prilično duga evolucija malignih klonova, u kojem postoji izbor ćelija sa željenim karakteristikama može osigurati razvoj malignosti. Veroyatnostvozniknoveniya u istoj ćeliji više genetskih izmeneniyrezko povećava sa poremećajima sistema kontroliruyuschihtselostnost genom. Stoga, mutacije dovode do genetske nestabilnosti, su također bitan korak u progresiju tumora. Bolestan, neke urođene anomalije sistema genetski kontrolyayavlyayutsya faktor koji određuje neizbježne pojave novih formacija: oni su tako povećavaju vjerojatnost pojave svakog kletkeorganizma različitih onkogeni mutacije koje pojedinac ransheili kasnije u nekim od ćelija proliferaciju klonovi pod davleniemotbora nužno akumulirati potrebnu skup izmeneniyi tumora obliku.

Značajan napredak u razumijevanju mehanizama karcinogeneze svyazans prvog otvaranja i protonkogenov onkogeni, a onda - opuholevyhsupressorov i mutatora gena. Onkogeni - ćelije ili virus (virus uveo u ćeliju) gena čiji izraz se privestik razvoj tumora. Proto-onkogena - normalan kletochnyegeny, poboljšati ili izmijeniti funkcije što ih vonkogeny čini. Tumor supresor (antioncogene, recesivni opuholevyegeny) - ćelijski geni čiji inaktivacije oštro uvelichivaetveroyatnost pojave tumora i oporavak funkcije, s druge strane, može potisnuti rast tumorskih stanica. Treba napomenuti, da se odnosi na tzv tumor prigušivači "mutatora"gena koji gena disfunkcije koji u nekim sposobomuvelichivaet tempom mutacija i / ili drugim geneticheskihizmeneny, ne može utjecati na rast malignih ćelija. Odnakoih inaktivacije tako značajno povećava vjerojatnost poyavleniyarazlichnyh onkogeni mutacije koje formiranje tumora stanovitsyalish pitanje vremena.

Pripadnost onkogena ili tumora prigušivači opredelyaetsyaneskolkimi kriterija: a) prirodni karakter mijenja strukturyi / ili ekspresije gena u ćelijama ili određene razlichnyhnovoobrazovaniy- b) pojava mladi ili mlađi vozrasteopredelennyh oblika tumora kod osoba sa prenosi nasledstvugerminalnymi (i.e. dogodila u seksualnom cell) mutatsiyamidannogo gena- c) nagli porast učestalosti pojavljivanja opuholeyu transgenskih životinja izražavaju gen aktivira formudannogo - u slučaju onkogena, ili imajući inaktiviruyuschiemutatsii ("nokaut") Gen - u slučaju opuholevyhsupressorov- g) sposobnost da izazove u kulturan vitrokletkah u morfološke transformacije i / ili neograničen rast (onkogeni) ili suzbijanje rasta ćelija i / ili transformacija vyrazhennostipriznakov (tumor supresor).

Poslednje dve decenije su odlikuje brzim otkrytiemvse sve više i više onkogeni i tumor prigušivači. Do nastoyaschemuvremeni zna o stotinama potencijalnih onkogena (kletochnyhi virus) i oko dvadesetak tumor supresor. Byliopisany genetski događaje koji su doveli do aktiviranja protoonkogenovili inaktivacija tumor supresor [1-6]. Pronađeno chtomehanizm akcija virusnih onkogena povezana sa aktivacijom kletochnyhprotoonkogenov (retrovirusi) ili inaktivacija tumor potiskivača (DNA virusi) [7-11]. Karakterističan za oblike iliinyh ljudskih tumora i promjena opuholevyhsupressorov onkogena, uključujući i vrlo specifične abnormalnosti dijagnoze ispolzuemyedlya [3.12] (tabela. 1, 2).

Tabela 1.
Neke promjene u proto-onkogena karakteristika novoobrazovaniycheloveka

protooncogen	funkcija proteina	promjene	neoplazme *
RET (GDNF-R)	receptor tirozin kinaze	a) aktiviranje mutacija-vodiča; b) rekombinacije ob-formiranje himerni gena Ret / PTC, kodiranje kipuće-trajno Acti-receptor virovanny	sindroma multiple endokrine NEOP-lazy (MEN2a, MEN2b), medularni i papilarni rak * štitne žlijezde
ErbB1 (EGF-R)	receptor tirozin kinaze	Pojačanje i prekomjerna gena	glioblastoma i drugi neurogeni tumora
ErbB2 (HER2)	receptor tirozin kinaze	Pojačanje i / ili prekomjerna gena	mliječne raka
PDGF-Rb	receptor tirozin kinaze	kromosoma-translaciona katsii formiranja chi-dimenzionalni gena TEL / PDGF-RB, CVE6 / PDGF-RB, Cody stalno Acti-al-receptora virovannye	hronične mijelomonocitna leukemija, akutna leukemija myeloblastic
SRC	non-receptor tirozin kinaze	mutacije u kodon 531, ukidanje negativna regulacija kinaze aktivnosti	dijela debelog crijeva tumora u kasnim fazama
K-RAS, N-RAS, H-RAS	koji su uključeni u prijenos mitogene signala i regulacije morfogeneti-cal reakcije	mutacije u kodona 12,13,61, uzrokujući formiranje trajno uskoro GTP-vezani oblik Ras	60-80% slučajeva raka gušterače zhelezy- 25-30% raznih solidnih tumora i leukemije
PRAD1 / tsiklinD1	uređuje ljepilo ciklusa precizno	Pojačanje i / ili prekomjerna gena	rak dojke i žlijezda slinovnica
C-MYC	Transkom faktor-RTOC, regulatori liruet kletoch-tog ciklusa i telomeraze aktivnost	a) trans-hromozoma lokacija, prenošenje gena pod kontrolom regulatornih-imunoglobulina gen regulatornih elemenata; b) pojačanje i / ili prekomjerna gena- mutacija stabilizira protein-ing	a) limfom Berkita b) mnoge oblike tumora
CTNNB1 (b-catenin)	a) transkripcije faktor onny, reguliret c-MYC i ciklin D1; b) vezivanje za kadherina-nastavna postoji u načinu-Vania ljepilo-vladinih kontakata	mutaciju koja povećava količinu nevezanog provodi vezan za E-kadherina b-catenin, koji funkcionira kao faktor transkripcije	familijarna adenomatozna polipoza debelog crijeva kishki- različite oblike sporadičnih tumora
BCL2	inhibira apo ptoza, kojim se uređuje propusnost mitohondrija i jezgra-ske-ci membrane	kromosoma-translacionih katsii, prenošenje gena pod kontrolom regulatornih-imunoglobulina gen regulatornih elemenata	folikularna limfoma
ABL	regulira ciklus ćelije i apoptoze	kromosoma-translaciona katsii dovodi do Obra-mations himerni gena BCR / ABL, toryh proizvodi za stimulaciju proliferaciju i apoptozu podvlyayut	sve hronične mijeloične leukemije, akutne limfne part-blastne leukemije
MDM2	inaktivira p53 i TRN	Pojačanje i / ili prekomjerna gena	deo osteosarkom i sarkoma mekog tkiva

* U naglasio nasljednih oblika bolesti koje proizlaze iz klica ćelija mutatsiyahv. U ostalim slučajevima mutacije dešavaju u somaticheskihkletkah koji formiraju tumore.

Tabela 2.
Oblici ljudskih tumora koji proizlaze iz inaktivacije nekotoryhopuholevyh prigušivači i mutatora gena

gen	funkcija proteina	neoplazme *
p53	transkripcija faktor-liruet regulatori staničnog ciklusa i apoptoze, prati integritet genoma	Li-Fraumeni sindrom i većina oblika sporadičnih tumora
INK4A-ARF	inhibicija Cdk4 **, aktiviranje p53 **	nasljednih melanoma i mnogi sporadičnih tumora
rb	ulazak kontrole u S-fazu, podešavanje aktivnost transkripcije faktor E2F	nasljedne retinoblastom i mnogi oblici sporadičnih tumora
TBR-II	receptor za drugi tip citokina TGF-b	nasljednih i sporadični raka debelog crijeva
SMAD2, SMAD 3	prenosi signal od aktivnog TGF-b receptore za Smad4	raka debelog crijeva, pluća, gušterače
SMAD4 / DPC4	transkripcija faktor-OPOS-reduet učinak citokina TGF-b, što dovodi do aktivacije ingibito-jarak CDK - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b	maloljetnik polipoza gamartomatoz-og kishechnika- želuca i raznih oblika sporadičnih tumora
E-kadherina	uključeni u ćeliji ćelija interakcije, deystviyah- inicira prijenos signala koji aktiviraju p53, p27Kip1	nasljedne želudac raka i mnogi oblici sporadičnih tumora
APC	vezuje i uništava tsitoplaz nematic-b-catenin, sprečava formiranje-transcriptionally kompleksa B-catenin / Tcf	familijarna adenom-tozny polipoza i sporadični tumora debelog crijeva
VHL	inhibira ekspresija VEGF gena (vaskularni faktor rasta) i drugi geni koji se aktiviraju tijekom hipoksije	sindrom von Hippel-Lindau (više hemangiomi) - jasno ćelija karcinoma bubrega
WT1	transkripcija faktor-vezivanje za p53 modulira Ex-Press p53 odgovorne politike gena	nasljedne nefroblas toms (Wilms tumor)
PTEN / MMAC1	fosfataza- promovira apoptoze inhibirajući aktivnost PI3K-PKB / Akt signalni put	Cowden bolest (set-vladinih hamartomi) - mnogo sporadičnih tumora
NF1 (neyrofibromin)	porodica proteina GAP-ras onkogena transformacija iz aktivnog u neaktivnom obliku	neurofibromatoza prvi tip
NF2 (Merlin)	uključeni u interakciji sa membrane citoskelet	neurofibromatoza drugi tipski sporadično meningitis Ohma, mezotelioma i dr. Tumor
BRCA1	povećava aktivnost p53 i drugih faktora transkripcije, vezivanje za RAD51 učestvuje u učenju i / ili popravka DNA	nasljednih tumora dojke i različite oblike yaichnikov- sporadičnih tumora
BRCA2	traskriptsionny faktor sa aktivnostima histona acetil transferazy- vezivanja RAD51 je uključen u popravak DNA	nasljednih tumora dojke i različite oblike yaichnikov- sporadičnih tumora
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2	stranicama nesparenih popravka DNA (popravka neusklađenost)	nonpolyposis raka debelog crijeva i yaichnikov- mnoge sporadičnih tumora

* U naglasio nasljednih oblika bolesti koje proizlaze iz klica ćelija mutatsiyahv.
** lokusa INK4A / ARF kodira dva proteina: p16INK4a - tsiklinzavisimyhkinaz inhibitor Cdk4 / 6 i p19ARF (Alternative Frame Reading) - alternativnoyramki čitanje proizvod koji vezivanje p53 i MDM2, blokirajući njihove interakcije sprečava degradaciju p53 [13, 14]. Brisanja i mnogi tochechnyemutatsii lokusa INK4A / ARF supressornyhaktivnostey izazvati istovremenu inaktivacije oba proteina [15].

Međutim, dugo vremena znanje o svakoj od onkogena ili opuholevyhsupressorov predstavljen u diskretnim, uglavnom nepovezane. I to samo u posljednjih nekoliko godina je postalo vyrisovyvatsyaobschaya slika, pokazuju da je velika većina izvestnyhprotoonkogenov i tumora prigušivači su komponentamineskolkih zajedničke signalne puteve koji kontroliraju stanični ciklus, apoptoza, integritet genoma, i morfogenetičkih reakcija differentsirovkukletok. Očigledno, promjena u ovim signalnih puteva u kontsekontsov i dovesti do razvoja malignih novoobrazovaniy.Dalee pruža informacije o glavnim ciljevima djelovanja onkogenovi tumora prigušivači.

1. Oncogenes i tumora prigušivači u regulaciji staničnog ciklusa

Osnova nastajanja tumora prekomjerne reprodukcija opredelennyhkletok. To je prirodno, dakle, da su kršenja regulyatsiikletochnogo ciklus je sastavni i osnovnih priznakomneoplasticheskoy ćelija. "motor" staničnog ciklusa, kao što je poznato, su redom sukcesivne drugdruga aktivnost ciklin-zavisne kinaze [16] (Sl. 1). Svaki tsiklinzavisimayakinaza (SDK) je katalitičke podjedinice holofermentnogokompleksa za koju aktivnost zahtijeva aktivatornoysubedinitsy prisutnost - ciklin. Regulacija aktivnosti rezultat Sdk osuschestvlyaetsyaza usmjerene nivo izmijeni pojedine cyclins vopredelennye faza ciklusa ćelije. Osim toga, aktivnost mijenja Sdkreguliruetsya fosforilaciju određenih aminokislotnyhostatkov. Aktivna forma ciklin-CDK kompleksi fosforiliruyutregulyatornye proteina koji kontroliraju protok faze.

Sl. 1. Kretanje ciklusa ćelija određuje posledovatelnoyaktivatsiey različitih ciklin - CDK. Većina njih je meta aktiviranje učinak inhibicije onkogena ili prigušivačem deystviyaopuholevyh

Utvrđeno je da je efekat mnogih proto-onkogena i tumor supressorovnapravleno regulaciju različitih ciklin kompleksa - Cdk.Belkovye proizvodi većina njih povećavaju aktivnost tsiklinzavisimyhkinaz odgovoran za početnim fazama presynthetic fazyG1 (kompleksi cyclins D1 - D3 c Sdk4 ili Sdk6 ovisno ottipa ćelija) prelazak iz G1 faze u sintezi DNK (ciklin E - Sdk2) (Slika 1.). Osim toga, neki proto-onkogena i tumor supressoryreguliruyut aktivnost ciklin A - Sdk2 (dlyareplikatsii potrebna DNK) i ciklin B - CDK1 (poznat i kao CDK1 - Cdc2, potrebna za prelazak iz G2 u mitoze).

Primarni supstrat ciklin D kompleksa - Cdk4 i ciklin D - Cdk6yavlyaetsya tumor supresor TRN i RB-kao što su proteini i P105 r130.pRb dephosphorylated i njene homologe u ne-podjele ćelija i vproliferiruyuschih ćelije su u ranoj G1-fazu [17]. VTAK stanje se vežu i blok transkripcije kompleksyE2F - DP (E2F-1, -2, -3, -4, -5, i DP-1, -2, -3), aktivnostryada reguliše geni čiji su proizvodi potrebni za početak i prohozhdeniyaS- fazu. Konkretno, E2F-DP uređuje ekspresije gena za timidin kinaze, dihydrofolate reduktaze, ciklin E, ciklin A, PCNA, DNK polimerazya et al. [18]. Vezivanje E2F c TRN porodice proteina ingibiruetih transkripcije aktivnost. Kada mitogene signale vyzyvaemyhrostovymi faktora, TRN sredinom G1-fazu fosforilisani kompleksomtsiklin D - Sdk4 (ili ciklin D - Cdk6), što dovodi do vysvobozhdenietranskriptsionnyh E2F faktora - DP od kompleksa sa TRN i aktiviranjem [17]. Jedna od posljedica ovoga je stimulacija transkriptsiigena ciklin E, pri čemu se aktivira kompleksi ciklin - Cdk2, također fosforilišu TRN. Tako voznikaetregulyatornaya šarke potporne aktivnosti transkriptsionnyhfaktorov E2F - DP i pod kontrolom gena pružanja replikatsiyuDNK (vidi sliku 2.).. Nakon završetka S-faze postaje PRB defosforilirovannoesostoyanie u kojem blokira aktivnost E2F - DP i ulaz nakon S-fazi (za pokretanje zahteva nove mitogennyystimul aktiviranje kompleksa ciklin D - Cdk4,6). Prema tome, TRN tumor supresor igra ključnu ulogu u regulaciji vhozhdeniyakletki u S-fazi.

Proizvode mnogih proto-onkogena su signalnyhputey komponente odgovorne za aktiviranje ciklin D - Cdk4 (6) i ciklin E - Cdk2 odgovor na faktore rasta i / iliadgeziyu ćelija ekstracelularnog matriksa proteina (Slika 2.). Prema tome, vezivanje faktora rasta receptora s njihovim ligandima indutsiruetdimerizatsiyu autofosforilacije i receptora (jedan subedinitsadimera fosforilizuje druge tirozin). To je, pak, uzrokuje interakcije receptora tirozin kinaza sa mnogim signalnymibelkami sadrže SH2-domena vezivanja, phosphotyrosine. Na primjer, aktivira faktor rasta receptora trombocita (PDGF-RB) u interakciji sa SH2-domene proteina, kao što su fosfatidilinozitol-3`-kinaze (PI3K), fosfolipaze C (PLC) -G1, latentne forme transkriptsionnyhfaktorov STAT i proteina adapter Grb2, prenosi signal belkamRas [19-21]. Vezivanje svaki od tih proteina sa preklapaju fosfotirozinamiretseptora uzrokuje aktiviranje signalnih puteva i slijede aktiviranje u jezgru transkripcije kit faktorovi ekspresiju specifičnih gena (Sl. 2). Konkretno, indutsiruemyyGrb2 prelazak na aktiviranog Ras protein (GTP vezan) sostoyanievedet da podstakne neke od svojih efektora, uključujući serin treoninovyhkinaz Raf * i Mekk, što je izazvalo MAP (Mitogen- aktivirani protein) kinaze kaskade [20,22]. Kraja proizvoda ovih kaskada, ERK (MAPK), P38 i JNK (SAPK), translokacioni iz citoplazme u jezgru gdje su fosforilišu i aktiviraju različite podloge, tomchisle takve transkripcije faktora kao što su, Elk1, Ets1 *, ETS2 *, jun *, ATF2 , Tcf i dr. To je, pak, izaziva aktivatsiyuryada drugih faktora transkripcije. Dakle, Elk1, formiranje komplekss SRF (serum Odgovor Factor), inicira transkripciju gena koja u svojim SRE promotora elemenata, kao što su FOS * gena.

Sl. 2. Proizvodi od mnogih proto-onkogena i tumor supressorovreguliruyut aktivnost ciklin-zavisne kinaze fosforilacije pRb.Fosforilirovanie TRN, kao i svoje vezivanje za narednu virusne onkoproteini, uzrokujući oslobađanje i aktiviranje transkripcije kompleksovE2F - DP, povećanje ekspresije gena čiji su proizvodi neobhodimydlya prolaz S-faze

Slične reakcije se uočavaju nakon vezivanja integrina (receptora posreduju ćelije prianjanje) proteinima ekstracelularnog interakcije matriksa.Takoe uzrokuje aktiviranje i autofosforilirovaniekinazy FAK (Focal Adhezija kinaza), pri čemu svyazyvaetsyas SH2-domene protoonkobelka Src, što vyzyvaetrekrutirovanie Grb2 adapter proteina, aktivacija Ras i MAP kinaznyhkaskadov (Slika 2).

Posljedica promjena u aktivnosti brojnih faktora transkripcije inducirana aktivacija MAP kinaza je povećanje ekspressiigena ciklin D1 (pretpostavlja se da je odgovoran za belkiJun, Ets1, ETS2 [21]). Osim toga, mitogene signale povyshayutekspressiyu MIC, što također uzrokuje povećanje aktivnosti tsiklinzavisimyhkinaz rade u G1 (ciklin D - Cdk4 i ciklin E - Cdk2). Etosvyazano da MIC, prvo, transactivates gen Cdc25a- fosfataza koja uklanja inhibitorni fosforilaciju Cdk2 i Cdk4po Thr-14 i Tyr-15, a drugo smanjuje izraz ingibitoraSdk2, p27KIP1a [23-26]. Myc mehanizama aktivacije pod uticajem rostovyhfaktorov studirao do loše. Pretpostavlja se da se može privoditkak Ras-nezavisni signalnih puteva uskoro oncoprotein Src, ili Ras-Raf-MAP-kinaze kaskada izaziva aktiviranje Ets1i / ili E2F (MYC gena sadrži promotor odgovorne elemente dlyaetih faktori transkripcije [22,26]) .

Mnogi učesnici u signalnih puteva posredovanje deystvierostovyh kao odgovor na aktivaciju ciklin-zavisne kinaze faktora i, prema tome, podsticanje podjele ćelija, su proto-onkogena. Izmeneniyaih struktura (mutacija), što je rezultiralo iz bijega vozdeystviyanegativnyh regulatornih faktora i / ili trajno povysheniyuekspressii pretvoriti protoonkogeni da onkogena takav [1,3,5] .the onkogena proizvoda identificirana su sve etaže regulyatsiimitogennogo signala [5]: faktora rasta - PDGF-a (Sis), FGF1i drugi receptora tirozin kinaze - EGF-R (erbB), HGF-R (Met), Ret i druge porodice proteina Ras - K-Ras, H-Ras i N-Ras- effektoryRas - serin treonin kinaze Raf i Mos- faktori transkripcije-Jun, Ets1, MIC, itd-i, konačno, ciklin D1 (Prad1). Skladyvaetsyavpechatlenie da je detaljnu analizu svakog novoobrazovaniivyyavlyayutsya promjena barem jedan od signalnyhputey komponenti (protoonkogeni) i izaziva stalnu stimulaciju aktivnostitsiklinzavisimyh kinaze i pokretanje podjele ćelija je zavisimostiot djelovanja faktora rasta.

Zanimljivo je da je signalni put CDK-RB-E2F se kontrolira ne tolkopRB, ali i mnoge druge prigušivačem proteina (Sl. 2). Nekotoryeiz njih su inhibitorni podjedinica CDK (CKIs - CDK inhibitori), posredovanje ćelija ciklus hapšenje odgovor na razlichnyevnekletochnye i intracelularne signale [16]. Identifitsirovanodva CKIs porodice: Ink4 i Cip / Kip. Bivši se sastoji od četiri člana, uključujući i tumor prigušivači p15INK4b i p16INK4a. Proteini Ink4obladayut dovoljno uske specifičnosti: udruživanje Cdk4 i Cdk6, sprečavaju stvaranje njihovih kompleksa s cyclins D [16,27] .Semeystvo Cip / Kip se sastoji od tri člana: p21WAF1 / CIP1, p27KIP1ai p57KIP2. Ovi proteini vezuju i inhibiraju ciklin već u potpunosti sformirovannyekompleksy D - Cdk4 (6), ciklin E - Cdk2 i ciklin A - Cdk2.Krome toga, p21WAF1 / CIP1 je sposoban za blokiranje i složenih tsiklinB - Cdc2, odgovoran je za promociju G2-faze i ulazak u mitoze [16,27]. I p21WAF1 / CIP1 i p27KIP1a posreduje uticaj drugihsupressornyh proteina. p21WAF1 / CIP1 je velika akcija misheneytransaktivatsionnogo p53, a samim tim i supresor uključeni u regulaciju stabilnosti / p53 aktivnosti (p19ARF, bankomat, WT1 [13,14,28,29] ili njegove transkripcije aktivnosti (BRCA1 ip33ING1 [30-32 ]). (BRCA1 i WT1 u stanju da aktivira p21WAF1 / CIP1takzhe i još nepoznate p53-nezavisnih mehanizama [31,33]).

Uz r15INK4b, p27KIP1a je ključna komponenta peredachiingibitornyh signale izazvana vezivanje TGF-b sa svoimiretseptorami (Sl. 2). Nedavno je utvrdio da uskoro retseptoryTGF-b fosforilišu specifične signalizaciju efektora belkiSmad2 i Smad3, uzrokujući njihovo vezivanje za tumor supressoromSmad4. Rezultirajući kompleksi vyadro pomjeriti iz citoplazme, gdje su reguliraju transkripciju specifičnih gena u chastnostiingibitorov CDK. Kao rezultat toga, uskoro i p21WAF1 / CIP1 i r15INK4b [34-37]. Zadnje p27KIP1a istiskuje iz kompleksa sa Cdk4 / 6 formiranje ipodavlyaet njihovih kompleksa s cyclins D, neobhodimyhdlya napredovanje G1 (Sl. 1). Oslobođena p27KIP1a, u svoyuochered vezuje i inhibira ciklin E kompleksa - Sdk2, otvetstvennyeza početak S-faze. Povećana ekspresija p21WAF1 / CIP1 vedetk također potiskuje aktivnost ciklin D - Cdk4,6 i tsiklinE - Cdk2. Kao rezultat toga, ćelija zaustavlja u G0 / G1 i S-faze vhoditv (Sl. 3).

Sl. 3. Binding TGF-B receptora izaziva obrazovanietranskriptsionnyh kompleksa Smad4 - Smad2,3, koji translotsiruyutsyaiz citoplazma u nukleus. To dovodi do aktiviranja brojnih ciljeva, uključujući i pogrešno i ciklin-zavisne kinaze inhibitora p21WAF1 / CIP1, p15INK4b, p27KIP1a, što uzrokuje suzbijanje aktivnost Cdk4,6 i Cdk2, otvetstvennyhza napredovanje G1 i ulazak u S-fazi (objašnjenje u tekstu)

Inhibitorni učinak TGF-b ili prevazići onkogenovMYC prekomjernom ekspresijom MDM2 [38]. A ako je akcija povezana sa aktivacijom MIC razlichnyhCdk povećanjem izraz Cdc25A [23] i stimulacija degradatsiip27KIP1a [24], na MDM2 protein osim degradacije p53 [13,14] vyzyvaeti inaktivacije TRN [39], čime se oslobađaju aktivni transkriptsionnyekompleksy E2F - DP. Shodno tome, prekomjerna protoonkogenovMYC ili MDM2, i inaktiviše mutacije tumora supressorahSmad4, p15INK4b, TRN imaju jednu zajedničku posljedica - ćelije uskolzayutot inhibitorni učinak TGF-b, koji se pojavljuje vrlo vazhnymdlya epitelnih tumora, posebno raka kishechnikai pankreasa [40,41] .

Jedan od najistaknutijih dostignuća u posljednje dvije godine yavilasidentifikatsiya još jedan važan signalni put, vrlo chastonarushayuschegosya u raznim ljudskih tumora i sprovodi je vjerovatno regulaciju staničnog ciklusa, ovisno o sostoyaniyamembrannyh submembrane strukture i ćelije [42] (vidi. Sl. 4) .Okazalos, koja nije povezana s E-kadherina stanje b-kateninmozhet funkciju kao faktor transkripcije. Citoplazmi onsvyazyvaetsya s drugim transkripcije faktor Tcf4, nakon chegokompleksy b-catenin - Tcf4 pomjeriti u nukleus i aktiviruyutgeny ima u svom sastavu specifične ostvarivanje odgovaraju elementy.Odnimi glavnih ciljeva transactivation akciju kompleksab-catenin - Tcf4 je ciklin D1 gena [43] i MYC [44]. Opuholevyysupressor APC, urođene mutacije koje uzrokuju razvoj crijeva adenomatoznogopolipoza veže citoplazmatske besplatni b-catenin, što uzrokuje degradaciju drugom [45,46]. Dakle, stimuliše formiranje kompleksa inaktivatsiyaARS B-catenin - Tcf4, povyshaettranskriptsiyu ciklin D1 gena MYC i kao posljedica toga, dovodi do aktivatsiitsiklinzavisimyh kinaze odgovorne za promociju vhodv G1 i S fazi (Slika 4.). Isti efekat vodi mutatsiib-catenin, što povećava stabilnost u citoplazmi (takiemutatsii pronađena kod pacijenata sa familijarne polipoze, ne APC imeyuschihmutatsy [43.47] - većina ovih stranica utječe na b-catenin, fosforilisani glikogen sintetaze kinaze-3b, GSK -3B). Shodnayakartina takođe primetio kada se aktivira onkogena WNT1 (Wingless / INT1) (Slika 4). Binding to Wnt1 proizvod (član porodice cistein bogatyhglikozilirovannyh signalizaciju proteina) do njegovih receptora (Uvojiti) uzrokuje citoplazmatski protein Dsh na membranu gdje inhibira kinaze aktivnost GSK-3b, koji fosforiliruyab-catenin i APS, stimulira njihovo vezivanje i degradacije b -katenina.Takim način Wnt1 izazvane inaktivacije GSK-3bprivodit za stabilizaciju i povećanje intracelularne kontsetratsiitsitoplazmaticheskogo b-catenin, što povećava vjerojatnost transkripcije kompleksa obrazovaniyaaktivnyh s B-catenin sa semeystvaTcf / Lef1 faktora [48]. Moguće je da mutacije u E-kadherina takzhemogut biti odgovoran za stimulaciju signalnih puteva oposreduemyhtranskriptsionnymi aktivnosti b-catenin.

Sl. 4. Mutacije u tumor supresor APC i b-catenin, kaki aktiviranje onkogena wnt1, stimuliše formiranje B-catenin transkriptsionnyhkompleksov - Tcf4, regulatornih gena MYC i ciklin D1.V posljedica povećane aktivnosti niza ciklin - CDK (objašnjenje u tekstu)

Da rezimiramo ovom poglavlju, napominjemo da većina izvestnyhprotoonkogenov i tumor prigušivači na bilo koji način reguliruyutaktivnost ciklin zavisne kinaze odgovoran za ulazak u S-fazukletochnogo ciklusa. Proizvode neke ćelije (MDM2) ili virusne (T antigen virusa SV40, E1A adenovirus, E7 HPV i dr.), A onkogenovsvyazyvayut glavni deaktiviranje podloge, kao što CDK - TRN-a. Navodno, u suprotnosti signalnih puteva > Cdk2,4 / 6 > TRN > E2F / DPyavlyayutsya potrebno za pojavu stalno proliferiruyuschihneoplasticheskih ćelija.