Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski centar za istraživanje raka. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.8. VHL tumor supresor regulira odgovor na hipoksiju i ingibiruetangiogenez

Nasljeđivanja inaktivirani alel VHL gena uzrokuje razvoj predraspolozheniek sindrom von Hippel-Lindau. Ova bolest harakterizuetsyavozniknoveniem tumora različitih lokalizacija - gemangioblastomtsentralnoy nervnog sistema, retine angiomom, Feohromocitomom, kartsinompochki, rak pankreasa, itd Inaktivacija VHL gena harakternai za broj ne-nasljednih oblika tumora .. Prema tome, mutacija i / iligipermetilirovanie oba alela VHL gena se javlja u oko 80% karcinoma jasno ćelije bubrega.

Gen proteinski proizvod VHL sastavljen od 213 aminokiselina ostatkovi formira kompleks sa brojem proteina (uključujući elongin A, B, C, Culzean, Rbx-1) koji imaju aktivnosti E3-ubikvitin ligaze. Spetsificheskoymishenyu ovaj kompleks je transkripcije faktor HIF-1 ciljnih gena koji pružaju adaptacija na hipoksiju i stimulyatsiyuangiogeneza. U prisustvu kisika VHL vezuje gidroksilirovannyeproliny a-podjedinica HIF-1, što dovodi do Ubikvitinacija i degradatsiyuHIF-1. Kada hipoksija HIF-1 nije hidroksilirani i svyazyvaetsyas VHL. Kao rezultat toga, HIF-1 sadržaj u povećava ćeliji, chtovedet povećati transkripciju ciljnih gena koji kodiraju VEGF, eritropoetin, glukoza transportera, glikoliticki enzima, TGF-Au. U ćelije sa inaktiviranim VHL poštovati permanentnoepovyshenie ekspresije ovih gena, što uzrokuje smanjenje njihovih chuvstvitelnostik hipoksija i lučenje angiogenih faktora (VEGF i dr.). Posledneei objašnjava očigledno formiranje hemangioma i jake vaskulyarizatsiyudrugih tumora VHL povezane, naročito svetlokletochnyhrakov bubrega.

3.9. NF1 / neyrofibromin i NF2 / Merlin - neurofibromatoza gena

Tumor supresor NF1 kodira protein neyrofibromin, sostoyaschiyiz 2818 aminokiselina. U ćelijama izveden iz neuralne grebena, reguliše aktivnost porodice onkoproteini Ras, osuschestvlyayaperevod funkcionalno aktivni GTP vezan obrazaca neaktivnyeGDF-povezani. Kongenitalna inaktivirajući mutacija u jednom od alleleygena NF1 (obično ovih mutacija zaustaviti sintezu proteina) I tip vyzyvayutrazvitie neurofibromatoza (von Recklinghausen bolest) - nasledstvennogozabolevaniya udaraju oko 1 u 3500 pojedinaca. Onoharakterizuetsya pojava nervnoysistemy perifernih tumora, razvoj nedostataka, a često mnozhestvennyhnovoobrazovany nastanka raznih vrsta u nekoliko organa, kletkahkotoryh onkobelkovRas zaista značajno povećanje aktivnosti. NF1 genske mutacije odgovaraju na dva-šok Knudson model: u tumor ćelija posmatra lezija i drugi alel, chtovedet u potpunom nedostatku proizvoda proteina ćelije. Na transgennyhmyshey heterozigot nokautom ovog gena (NF1 +/-) ne izaziva neurofibromatoza, i feohromocitoma i mijeloidne leukemije - bolesti nablyudayuschiesyau 1% bolesnika s tipom neurofibromatoza I.

Kongenitalna mutacija drugog tumor supresor, NF2, vyzyvayutneyrofibromatoz tipa II - nasledna bolest porazhayuschee1 40.000 pojedinaca. Uprkos imenu, kada je razvivayutsyane neurofibromi i schwannomas, meningiomomy ma i ependymoma. Naiboleeharakternym pojava je bilateralni schwannomas akusticheskogonerva. NF2 ponaša kao klasična tumor supresor je njegova homozigotnom mutacije, zaustavljanje sintezu vrijednih proteina, posmatrano ne samo u nasljedne, ali kada sporadicheskihshvannomah i meningeoma. Transgenskih miševa s knockout odnogoiz gena NF2 alela dramatično povećavaju mogućnost razvoja Druga polovina života raznih tumora. Njihov spektar snažno otlichaetsyaot kod pacijenata sa neurofibromatoza tipa II - obrazuyutsyane schwannomas i meningeoma, i metastatski osteosarkom, fibrosarkom, adenokarcinom pluća i drugih tumora. U isto vremyau miševi heterozigota mutacija u NF2 genu, slične onima kod pacijenata sa neurofibromatoza tipa II, razvivayutsyashvannomy.

NF2 gen proizvod Merlin proteina (drugo ime - shvannomin) imeetvysokuyu stupanj homologije s Ezrin, i radiksinom moezinom - predstavitelyamisemeystva ERM proteina koji povezuje integralni membranski Belkis aktin citoskelet. Merlin igra očigledno važna implementacija Rolv kontakt inhibicije proliferacije ćelija. Kada obrazovaniikontaktov ćelije međusobno i sa komponentama javlja vnekletochnogomatriksa povećana ekspresija Merlin i njegova defosforilaciju konformacionu prelazak na neki drugi oblik. U ovom stanju onperestaet vezuju Ezrin i moezin ali ostaje povezana sa vnutrikletochnymdomenom hijaluronske kiseline receptora (CD44), što je dovelo do blokirovaniyuprovedeniya mitogene signal od faktora rasta kao što su receptori (vjerovatno oni inhibiraju protein oslobodili ERM), iz istog SD44. Osim toga SD44 i ERM proteini mogu također Merlin svyazyvatb1 integrina, Bii-spektrin, HGS (podloge tirozin aktiviruemoyHGF / SF) i dr., Ali funkcionalni značaj nepoznatih ovih vzaimodeystviypoka.

3.10. WT1 gena i Wilms 'tumora

Germinal heterozigot mutacije WT1 gena (Wilms` Tumor 1) uzrok kvarova urogenitalnog sistema, u dijelu sluchaevsoprovozhdayuschiesya pojave djetinjstva nefroblastom (Wilm tumor). Poremećaji WT1 gen funkcija koja je odgovorna za10-15% od Wilms tumora (drugi slučajevi povezani su s genima izmeneniyamidrugih -. WT2, WT3, itd, koji nisu identifikovani proizvoda) .Gen WT1 ponaša kao klasični tumor supresor inaktiviruyuschiysyapo mehanizam dva-šok. Inaktivacije jednog alela genaWT1 miševa također dovodi do grešaka u razvoju genitourinarnog sistema, ali učestalost tumora nije povećana.

WT1 gen ima vrlo složen propisa. Njegov podvergaetsyaalternativnomu mRNA furnirom, uređivanje i ima nekoliko alternativnyhsaytov prevođenje inicijacije. Rezultat je 24 izoformybelkov WT1, od kojih su mnoge funkcije kao transkriptsionnyefaktory sposoban izvlačenje i aktivaciju i represije transkriptsiigenov. Dok je samo jedan identifikovan pouzdano spetsificheskayamishen transkripcije funkcija WT1: neke od svojih proizvoda trans aktiviruyutgen amphiregulin, predstavnik porodice EGF (rostaepidermisa faktori) kojim se uređuje reprodukcije i diferencijacija kletok.Svyazyvayas sa EGF receptor (EGF-R protooncogene ili ErbB1) amfiregulinvyzyvaet u određenim vrstama stimulacije ćelija uzgoj, au drugima, posebno u embrionalne bubrega epitelne ćelije - ingibirovanieproliferatsii i indukcijom specifičnih diferencijacije. Osim toga, neke izoforme WT1 protein veže za p53, što može promijeniti aktivnost p53 privoditk-ostvarivanje odgovorne gene. Mehanizmi kantserogenezapri kršenja WT1 funkcije su slabo razumio.