Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski centar za istraživanje raka. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.11. mutatora gena

Kršenja funkcije iznad proteina koji kontroliraju / ili staničnog ciklusa apoptoza (p53, TRN, p16INK4a, UO i dr.) Otmenyayutzapret proliferaciju raznih anomalija, uključujući i genetske promjene, što povećava vjerojatnost poyavleniyaonkogennyh ćelije klonova. Ova grupa proteina pod nazivom"vratari" - "Watchmen". Uz ove komponente identifitsirovanryad specijalizovanih sistema za prepoznavanje i reparatsiipovrezhdeny DNK, što također uzrokuje disfunkciju geneticheskuyunestabilnost predodređuje razvoj tumora. Onipoluchili ime "staratelji" - "čuvari".Ovaj druga grupa proteina je predmet dannogorazdela.

U zavisnosti od vrste oštećenja DNK može se aktivirati sistema popravak tritipa: a) dvaput nit popravak sistema razryvovDNK- b) Sistemi za reparaciju nesparenih baza ("mismatchrepair") - i, c) popravak ekscizija sistema. Opisano nasledstvennyeformy neoplazme povezane sa Mutacije gena čiji su proizvodi pružaju aktiviranje kazhdoyiz i rad ovih sistema. Osim toga, neki od tih proteina (ATM, CHK2, p53, BRCA1) se aktivira i molekula odgovorna za ostanovkukletochnogo ciklus i indukcije apoptoze obavljajući na taj način istovremeno funkcionirati i "domar"i "stražar".

3.11.1. Bankomat, ATR, NBS1, CHK1 i CHK2 - provedeniyasignalov Dijelovi sustava od oštećenja DNK u raznim efektora

Ključnu ulogu u integraciji signala iz oštećene DNK i ihdalneyshey prijenos raznim efektora igra spetsificheskieproteinkinazy ATM (ataksija-telangiectatica Mutated), ATR (ATM Povezani), NBS1, CHK1 i CHK2 (chekpoyntkinazy 1, 2) - Sl. 7. ATM protein imeyuschiystrukturnoe sličnost sa fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K), nakaplivaetsyav šteta na terenu i stiče kinaze aktivnost svyazyvayafosforilirovannye hromatina proteina (H2AX i dr.), Kao i sensorynarusheny strukturu proteina-DNK. Osim toga, bankomat se aktivira kao odgovor na DNK pauze vozniknoveniedvunitevyh (tzv G-zračenje ingibitoramitopoizomeraz itd), dok su ostale abnormalnosti strukture DNK (npr baza za umrežavanje uzrokovane UV zračenja ili oštećenja izazvana alkilirajućim spojevi) ne aktivira ATM . Vetih slučajevima, kao u inhibicije sinteze DNK, aktiviranje nablyudaetsyafunktsionalnaya ATM homolog, ATR proteina. ATM i ATR fosforilišu Aktivirovannyeformy neke od svojih ciljeva, kao što su p53 (vidi. Sekciju 3.3.3), Mre11, NBS1, CHK1, CHK2 i BRCA1 (Sl. 7).

Sl. 7. kolo signalnih puteva koji reguliraju ćelija DNK napovrezhdeniya reakcije. Izolovane komponente, Germinal mutacije kotoryhotvetstvenny za nasljedne sindroma karakterizira predraspolozhennostyuk razvoja pojedinih tumora.

I za CHK2 fosforilacije zahtijeva prethodno fosforilirovaniebelkov kompleks Mre11 / NBS1 / Rad50, koji je lokaliziran u mestahpovrezhdeny, regrutuje ga na razne molekula, uključujući chisleCHK2, BRCA1, E2F i PCNA. Angažovanje izaziva PCNA pereklyuchenies replikativnu DNA sintezu i reparativni stop kletochnogotsikla u S faze- za blokiranje ulaska i napredovanje S dovodi E2F funkciju potiskivanja (vidi. 3.2.2). Fosforilisani chekpoyntkinazyCHK1 / 2, s druge strane, fosforilišu i deaktiviraju proteina semeystvaCdc25 koji uzrokuje suzbijanje aktivnosti regulisana ih tsiklinzavisimyhkinaz i brzo hapšenje staničnog ciklusa u G1 (ako Cdc25A inaktiviše Cdk2) ili G2 (kada Cdc25C neće aktivirati Cdc2). Krometogo, CHK1 i CHK2 pojačava signale p53 i BRCA1, koji sposobstvuetdlitelnoy kašnjenje u G1 ili G2 (vidi Sekcije 3.3.3 i 3.11.2.), A osim toga, aktivira sistem popravka DNA (vidi sleduyuschierazdely.) - Fig.7.

Germinal inaktiviše mutacije oba alela gena ATM vyzyvayutataksiyu-telangiektazije (AT) - ozbiljna bolest, harakterizuyuscheesyaneyrodegeneratsiey, imunodeficijencije i povećan vozniknoveniyanovoobrazovany rizik. Oko 10% pacijenata sa antitijela kod mladih vozrasterazvivayutsya limfnim tumori T ili B ćelija (limfosarkome, limfogranulomatoz, razni oblici leukemije), kao i molochnoyzhelezy raka. Somatske mutacije su homozigotni harakternyi ATM gen za neke oblike nenasledni limfocitni leukemije (T-kletochnogoprolimfotsitarnogo leukemija, B-ćelija hroničnih limfoleykozai dr.). ATM homozigot gen nokaut miševi i znachitelnouvelichivaet vjerovatnost razvoja limfnog neoplazije. Na individuumovs Germinal mutacija samo jedan od dva alela ATMneskolko povećana učestalost raka dojke zhelezy.Onkogenny kapaciteta ATM mutacija povezanih raka očito narusheniyamireaktsy ćelije sa oštećenja DNK i koji proizlaze iz etimgeneticheskoy nestabilnosti. Dakle, nakon što je g-zračenje kletkahs neispravan ATM nema aktiviranje punopravni chekpoyntovi ćelijskog ciklusa hapšenja u G1, S ili G2. Osim toga, aktiviranje sistema popravak nihblokirovana razryvovDNK dvolančane. Kao rezultat toga u inaktivacije ATM dramatično povećava veroyatnostrazmnozheniya ćeliju varijanti sa različitim genetskih poremećaja.

Slični efekti su uočene u inaktivacije jednog od vazhneyshihmisheney Bankomat - NBS1 proteina. Germinal genaNBS1 homozigot mutacije izazvati Nijmegen sindrom (Nijmegen Šteta sindrom), odlikuje imunodeficijencije, genetski nestabilnostyui povećane sklonosti za razvoj limfnog tumora (za razliku od ATM mutacije, NBS1 mutacije ne izazivaju ataksija itelangiektaziyu). Somatske mutacije NBS1 gena identifikovane u 10-20% slučajeva, nenasledni oblike akutne limfoblastične ćelija leykoza.V NBS1 inaktivacije zabilježene u stop otkaza Safter G-zračenje i smanjenje efikasnosti DNK pauza reparatsiidvunitevyh sistema zbog poremećaja funktsionirovaniyakompleksa Rad50 / Mre11 / NBS1, pružajući oba mehanizma ispravleniyatakih oštećenja - homologna rekombinacija DNA i vossoedineniekontsov slomljena DNK.

Potencijalni onkogeni efekt imaju očito i narusheniyafunktsii ATR proteina. Heterozigotna knockout miševa ATR gen privoditk povećana učestalost limfosarkome, fibrosarkom i rakovpecheni jajnika (ATR inaktivacije oba alela gena u homozigotnom nokaut unlikefrom gen ATM, izaziva fetalnu smrt) .u ljudske nasljedne predispozicije za razvoj svakog libonovoobrazovany povezana sa urođenim mutacijama ATR do nevyyavleno ali somatskih mutacija ovog gena često vyyavlyayutsyav ćelije pojedinih tumora, posebno raka želuca.

Povećanje rizika od progresije tumora se posmatra kada vrozhdennyhmutatsiyah chekpoyntkinazy CHK2. Ispostavilo se da je dio kliničke manifestacije patsientovs Li-Fraumeni sindrom (vidi. Točki 3.3.1), ali ne i sa mutacije u p53 otkrivaju Germinal geterozigotnyemutatsii CHK2 gena. Ova činjenica govori da ključnu ulogu narusheniysignalnogo način CHK2-p53, kontrole odgovor ćeliji da povrezhdeniyaDNK, u slučaju jakog predispozicija za razvoj tumora samyhraznyh. Somatski inaktivaciju chekpoyntkinazCHK2 i CHK1 mutacije se mogu naći u većini slučajeva rasprostranennyhopuholey: pluća, debelog crijeva, maternice i drugih.

3.11.2. BRCA1 i kontrola BRCA2 DNA popravka i razmnozheniekletok

Geni BRCA1 i BRCA2 su prvi identifikovani kao geni vrozhdennyemutatsii koji su povezani sa nasljednim oblicima molochnoyzhelezy raka. Žene sa Germinal mutacije jednog alela genaBRCA1 rizik od životno raka dojke sostavlyaetokolo 85% (ovaj rizik donekle varira u zavisnosti od mestopolozheniyai / ili vrste mutacija). Za takav rizik od tumora jajnika neskolkomenshe - oko 50%. Nosioci kongenitalne BRCA1vyshe mutacije su šanse da razviju tumore debelog crijeva iprostaty. Kada Germinal mutacije BRCA2 gena rizik od razvoja prostate opuholeymolochnoy nešto niže nego u BRCA1 mutacije. Otlichitelnymichertami BRCA2 mutacija su česta pojava rakamolochnoy prostate kod muškaraca i manji rizik od razvoja tumora yaichnika.Geny BRCA1 i BRCA2 ponašao kao klasičan tumor supresor: za pokretanje rasta tumora uz urođenu mutacije u alela odnomiz neophodna i inaktivacije drugog alela koji je somatskih ćelija proiskhodituzhe . Tipično, mutacije u genima BRCA1i BRCA2 dovesti do prestanka puna dužina sintezu proteina u. Osobennostyumutatsy gena BRCA1 i BRCA2 je da oni se odlikuju dlyanasledstvennyh oblika tumora i znatno manje obnaruzhivayutsyav nenasledni tumora na istoj lokaciji.

BRCA1 i BRCA2 gena kodiraju nuklearne phosphoproteins (sootvetstvenno1863 i 3495 amino kiseline), koji su zbog različitih proteina-belkovyhvzaimodeystvy uključeni u regulaciju DNK popravke i razmnozheniyakletok. Dakle, BRCA1 protein veže proteine ​​odgovorne za gomologichnuyurekombinatsiyu i popravku DNA dvaput nit pauze (Rad50, Rad51, BRCA2), komponente nesparenih baza sistema popravka DNK (MSH2, MSH6, MLH1, ATP-MSH2 i dr.), Transkripciju faktora (HDAC bazalnye- , P300 / CBP, SWI / SNF- i sekvenca-specifične - p53, MIC, E2F, ZBRK1, ATF, estrogen receptor, androgene receptore), i niz drugih proteina atakzhe - TRN (vidi II.3.2), BARD1 (oposreduetubikvitinirovanie). BAP1 (odgovoran za deubikvitinirovanie), nm23 (centrosome komponente), itd

Transkripcije funkcija BRCA1 je njegova sposobnostirepressirovat jednu sekvencu specifičnih faktora transkripcije (MIC, E2F, receptora za estrogen i dr.) I aktivirajte drugi (r53i dr.), A na taj način modulira aktivnost gena reguliruemyhetimi faktora. Kada genotoksični stres (g-zračenje, i dr.) Transkripcije BRCA1 funkciju u cilju indukcije ostanovkikletochnogo ciklus od nekoliko mehanizama. Dakle, obespechivaetusilenie aktivnost p53 inkorporacije duplikata, p53 neovisno o aktivaciji puteva određenih ostvarivanja odgovornih gena p53 (p21Waf1 / Cip1, GADD45), odnosno, što je dovelo do kašnjenja u G1 i G2 (vidi razdel3.3.3.) - MIC suzbijanje aktivnosti, E2F i itd Istovremeno aktivirovannyyBRCA1 interakciji sa proteinima popravak sistema, stimuliruetvosstanovlenie normalne strukture DNK. Regrutovanje kompleksyRad50 / Mre11 / NBS1, stimulira sve protsessirovanie razorvannoyDNK, pripremajući ih za homologna rekombinacija ujedinjenja libodlya "end-to-end" - dva glavna puteyreparatsii DNK pauze dvolančane. Interakcija sa kompleksomRad51 / BRCA2, povećava efikasnost procesa DNK gomologichnoyrekombinatsii. . Vezujući protein MSH2, MSH3, MSH6, itd, BRCA1 je uključen, očigledno, kao i baze reparatsiinesparennyh sistema (ispravan replikacije DNK greške i nepravilnuyureparatsiyu dvostruko strand pauze) - vidi odjeljak 3.11.3 ..

Pored praćenja oštećenja DNK i održavanje integriteta genomaBRCA1 obavlja nekoliko funkcija. Dakle, to se veže retseptorestrogenov i potiskuju svoje transkripcije funkciju, držeći tako pretjerane proliferaciju dojke zhelezyi drugih estrogen-osjetljive organe, posebno u pubertetu trudnoće. Osim toga, BRCA1, u interakciji sa komponentamitsentrosom (nm23 i dr.), Učestvuje u pružanju pravilnoysegregatsii hromozoma tokom mitoze.

na toliko funkcija BRCA1 zasniva se ponyatnymiposledstviya njegove inaktivacije. U ćelijama sa neispravnih BRCA1 nablyudaetsyasilnaya genetske nestabilnosti, i.e. sve češće vozniknoveniyaspontannyh ili izazvanih genetski mutageni izmeneniy- mutacije gena, kromosomske translokacije, aneuploidije, itd Osim toga, ukinut inhibicija proliferacije estrogena-zavisimyhkletok, što objašnjava naizgled pojava imennomolochnoy prostate i jajnika tumora.

funkcija BRCA2 proteina studirao gore. Jer ima reparatsionnymii BRCA1 transkripcije aktivnosti. Povezivanje Rad51 (homolog bakterialnogobelka RecA), BRCA2 povećava svoju sposobnost katalizirovatrekombinatsii DNA popravak dvostruko Strand pružanja razryvovDNK. Transkripcije funkcija BRCA2 povezana očigledno sa sposobnostyurekrutirovat P / CAF (P300 / CBP Associated faktori), atsetiliruyuschiegistony i hromatin preuređenje. Međutim, fiziološke geni misheniBRCA2 još nisu identificirani. Ipak, na BRCA2 transkriptsionnoyaktivnosti važnost svoje prigušivačem funkcija može svidetelstvovattot činjenicu da naći u tumorima dojke je mutatsiiporazhayut transkripcije domena. Miševi homozigot nokautrezko smanjuje održivost embriona, a preživjeli zhivotnyhrazvivayutsya malignih thymoma. Na inaktivatsiyaBRCA2 ćelijskom nivou dovodi do preosjetljivosti na različite genotoksicheskimagentam (UV i G-zračenje, hemijska mutageni), povećati chastotyvstrechaemosti nezareparirovannyh DNK dvaput nit pauze i kromosomske razlichnyhperestroek. Mehanizmi specifična pojava upatsientov BRCA2 mutacija s Germinal tumorima dojke, jajnika i prostate se još nije uspostavljena.

3.11.3. MSH2, MSH6, MLH1 i PMS2 - dijelovi reparatsiinesparennyh DNK baze sistema

Rizik od tumora i značajno povećava vrozhdennyhdefektah nesparenih baza za popravak sistema (popravka neslaganje), uglavnom ispravljanje replikacije DNK greške i netochnostireparatsii dvostruko strand pauze. Kao rezultat takvih grešaka i poterikomplementarnosti DNK ima petlje koji raspoznayutsyakompleksami proteina MSH2 / MSH6 ili MSH2 / MSH3 (oni se razlikuju posposobnosti prepoznaju različite vrste petlji formirana tokom zameneosnovany, umetanja i brisanja). Ovi kompleksi zaposliti kmestam sa poremećenom strukturom DNK proteina kompleksa MLH1 / PMS2ili MLH1 / MLH3, što, opet, privučeni exo- i endonukleaza, izvođenje ekscizije abnormalne DNA fragment i faktoryreplikatsii (PCNA, DNA polimeraze) pružanje regulisanih Brescia oporavak normalne strukture DNK.

Kongenitalna heterozigot mutacije u najmanje četiri izkomponentov ovaj sistem - MSH2, MLH1, MSH6 i PMS2 - vyzyvayutsindrom Lynch. Glavna karakteristika ovog sindroma je razvoj mladih uzrasta od tumora debelog crijeva (tzv nasledstvennyynepolipozny kolorektalnog karcinoma) i / ili jajnika tumora. Preimuschestvennoevozniknovenie tumora crijeva, vjerovatno zbog vysochayshimproliferativnym potencijal ćelije na dnu crijevnih kripte, chtoestestvenno dovodi do češće pojave replikacije greške koje se moraju ispraviti je nesparennyhosnovany sisteme popravka. Naravno, brzo se razmnožavaju polustvolovye (pojačati) crijevnih epitelnih ćelija akumuliraju mutacije neobhodimyydlya tumora razvoj postaviti brže nego sporo razmnozhayuschiesyakletki.

Tumori sa disfunkcijom MSH2, MLH1, MSH3 ili PMS2svyazano očigledno sa povećanim vjerojatnost mutacija u tumor supresor protoonkogenahi. Zaista, mutacije u genu MLH1 MSH2ili frekvencija točke mutacije u svim loci uvelichivaetsyana 1-2 redova veličine, i nasljedne kolorektalnog karcinoma se obično otkrivene mutacije trenutku gena b-catenin, APC, TBR-II, Smad2, Smad4, itd ., koji očigledno su prichinoyrazvitiya i neoplazme. Marker bilo kojeg od inaktivacije genovreparatsii nesparenih baza je lako otkriti nestabilnostmikrosatellitnyh DNK sekvenci. Kršenja genovMSH2 funkcija, MLH1, MSH3, MSH6 i PMS2, što dovodi do nestabilnosti mikrosateliti, takođe su karakteristične za neke oblike sporadičnih (nenasledni) tumori: oni se nalaze u 13-15% tumora debelog crijeva, želuca i raka endometrija, ali mnogo rjeđe (<2%) в другихновообразованиях.

Pojedinačne slučajeve opisao Germinal mutacija oba alela genaMLH1 što je dovelo do razvoja u maternici vozrastelimfosarkom, leukemija i neurofibromatoza. To je zbog vidimotem da potpuno inaktivacije sistema popravak grešaka replikatsiiDNK i brza reprodukcija u embriogeneze stanicama svih tkiva, neobhodimoedlya tumor formiranje broj mutacija imati vremena nakopitsyav dugo nekim ćelijama prije rođenja, dok je na geterozigotnyhmutatsiyah tempom mutacija niže i akumulacije mutacija kriticheskogourovnya nastavlja intenzivni uzgoj vzroslogoorganizma ćelija. Iz ovog gledišta, nejasno je zašto mysheykak heterozigot, i homozigot nokaut sa MSH2ili gena MLH1 gena razviti limfoma i sarkoma, a ne opuholikishechnika. (Međutim, treba napomenuti da su miševi snažno otlichayutsyaot osoba i vrsti spontano razvoju tumora: na chelovekabolshuyu dijelu neoplazme predstavljaju različite vrste raka koji proizlaze iz epitelnih stanica, dok je kod miševa kao što opuholidostatochno rijetke i imaju tendenciju da se javljaju, limfomi i sarkomi). ostaje da se vidi priroda tih razlika.

3.11.4.Komponenty sistem ekscizija popravka DNA i pigmentnayakseroderma

Sistem popravak ekscizija uči i ispravlja umrežavanjem baze (dimeri timin itd) su formirane, na primjer nakon UV-oblucheniyaili oksidativnog stresa. To uključuje mnoštvo timina dimeri komponentov.Raspoznavanie koje kompleksomXPC proteina hHR23, što uzrokuje zapošljavanja na sajt povrezhdeniyafaktora TFIIH - kompleks proteinski kompleks koji se sastoji od 9subedinits i imaju različite aktivnosti, uključujući transkripcije helikaznoyi. Privučeni faktor TFIIH raskrytiepovrezhdennogo katalizira DNK dio i promovira skupštine reparatsionnogokompleksa. Onda, neispravni dio sekvencijalno rekrutiruyutsyabelki XPG, XPA, RPA složen i, konačno, XPF-ERCC1 proteina yavlyayuschiesyaendonukleazami. Koje nose povrezhdennogouchastka ekscizija DNK (obično smanjiti 24-32 nukleotida) i jaz initsiiruyutzastroyku na netaknute matrice normalnoystruktury i popravak DNK.

Germinal heterozigot mutacije ekstsizionnoyreparatsii komponente sistema, u određenom genu XPA, XPB, XPC, XPD, XPF, XPG, Xeroderma pigmetosum vedutk pojava - nasledna bolest karakteriše povećana osjetljivost na ultrafioletovomuoblucheniyu i razvoj tumora kože na više lokacija podvergayuschihsyasolnechnomu zračenja. Zanimljivo je da, unatoč ekstsizionnoyreparatsii učešće u ispravljanju problema izazvanih ne samo UV zračenja, ali i mutagena / karcinogene, učestalost drugih formopuholey sa Xeroderma pigmetosum gotovo nije povećana. Prietom transgenih miševa sa istim defektom ekstsizionnoyreparatsii sistema značajno povećanje u indukciji frekvenciji novoobrazovaniyhimicheskimi karcinogene. Preferencijalni pojava na patsientovs Xeroderma tumora pigmetosum kože mogu samo manju ulogu ukazyvatna kemijskih faktora okruzhayuschuyusredu zagađivača u razvoju tumora unutrašnjih organa u ljudima.

zaključak

Do sada, nekoliko desetina identifikovano gena, od kojih je inaktivacije dovodi do razvoja tumora. Bolshinstvoiz ih, kojim se uređuje staničnog ciklusa, apoptoze ili DNA popravka, predotvraschayutnakoplenie tijelo ćelije sa genetskim i neke drugimianomaliyami. Utvrđene tumor prigušivači i druge funkcije, a posebno kontrole reakcija morfogenetičkih iangiogenez ćelija. Otkrivenim geni ne iscrpljuje popis suschestvuyuschihopuholevyh prigušivači. Već u hromozomima ljudskih kartirovanobolee stotine stranicama redovito brišu se kada razlichnyhnovoobrazovaniyah i na taj način sadrže potencijalno opuholevyesupressory. Njihova identifikacija je vjerojatno da će dovesti do obnaruzheniyui druge načine za suzbijanje rasta tumora. U bliskoj buduschemmozhno očekuju uspjeh u primjenjuje upotrebi znaniyob tumora prigušivači. Evo, nadamo se, prije svega, da se razviju velike preciznosti dijagnostika nasledstvennyhsindromov predispozicije za razvoj tumora, i drugo, stvaranje temelja novih metoda zlokachestvennyhnovoobrazovany terapije, na osnovu izmjeni signalnih puteva kontroliruemyhopuholevymi prigušivači.

Preporučena literatura

1. Kopnin BP Ciljna djelovanja onkogena i tumor prigušivači: ključ za razumijevanje osnovnih mehanizama nastanka raka. Biokemije, 2000,65, 5-33.

2. Chumakov PM Funkcija p53: izbor između života i smertyu.Biohimiya 2000, 65, 34-47.

3. genetske osnove za ljudska Rak. EDS Fogelštajn B., Kinzler, K.W. McGraw Hill, New York, 1998.

4. Grey, J. W. & Collins C. genom promjene i gena expressionin solidnih tumora ljudi. Kancerogeneza 2000, 21, 443-452.

5. Hanahan D., Weinberg R.A. Obilježja od raka. Cell, 2000.100, 57-70.

6. Levine A. J. tumor supresor gena. Annu. Rev. Biochem. 1993, 62, 623-651.

7. Weinberg R.A. Molekularne osnove onkogena i tumor suppressorgenes. Ann. N.Y. Akad. Sci. 1995, 758, 331-338.

8. Hooper M.L. Tumor supresor mutacije gena kod ljudi andmice: paralele i kontrasti. EMBO J., 1998, 17, 6783-6789.

9. Ghebranious N., Donehower L.A. Miš modela tumora suppression.Oncogene 1998., 17, 3385-3400.

10. Knudson, A. G. Mutacija i rak: Statistički studija ofretinoblastoma. Proc. Natl Acad. Sci. SAD, 1971, 68, 820-823.

11. Grana X., Garriga J., Mayol X. Uloga porodice retinoblastomaprotein, TRN, P107 i P130 u negativnu kontrolu ofcell rast. Onkogena 1998, 17, 3365-3383.

12. Lipinski M.M., Jacks T. retinoblastom gena porodice indifferentiation i razvoj. Onkogena 1999, 18, 7873-7882.

13. Luka J.W., Dean da kapo RB / E2F put: proširenje rolesand nastajanju paradigmi. Geni Dev. 2000, 14, 2393-2409.

14. Paggi M.G., Giordano A. Ko je gazda u retinoblastomafamily? Tačke gledišta rb2 / P130, mali brat. CancerRes. 2001, 61, 4651-4654.

15. Fogelštajn B., Lane D., Levine A. Surfanje p53 network.Nature 2000, 408, 307-310.

16. Levine A.J. p53 je celular čuvar za rast i division.Cell 1997, 88, p.323 - 331.

17. Woods, D. B. & Vousden, K. H. Uredba p53 function.Exp. Cell Res. 2001, 264, 56-66.

18. Přívěs, C. i Hall, godišnje P53. J. Path., 1999.187, 112-126.

19. Sionov R.V., Haupt, Y. ćelijski odgovor na p53: thedecision između života i smrti. Onkogena, 1999. godine, 18, 6145-6157.

20. Yang A, McKeon F. P63 i P73: p53 imitira, pretnji i more.Nat. Rev. Mol. Ćelije. Biol., 2000. godine, 1, 199-207.

21. Sherr C. J. & Veber, J. D. ARF / p53. Curr.Opin. Žene. Dev. 2000, 10, 94-99.

22. Ruas M., Peters G. p16INK4a / CDKN2A tumor supresor andits rođaka. Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1378, F115-F177.

23. Sherr C. J. Parsing Ink4a / Arf: "čist" P16-nullmice. Cell 2001, 106, 531-534.

24. Maehama, T. & Dixon, J. E. PTEN: tumor suppressorthat funkcionira kao fosfolipida fosfataza. Trendovi Cell Biol. 1999, 9, 125-128.

25. Bonneau, D. & Longy, M. Mutacije ljudskog PTEN gene.Hum. Mutat. 2000, 16, 109-122.

26. Polakis P. adenomatozna polipoza coli (APC) tumor suppressor.Biochim.Biophys. Acta, 1997, 1332, F127-F147.

27. Polakis P. onkogeni aktiviranje B-catenin. Curr. Opin.Genet. Dev. 1999, 9, 15-21.

28. Polakis P. Wnt Signalizacija i raka. Geni Dev., 2000. godine, 14,1837-1851.

29. Polakis P. Više od jedan od načina da se odere catenin. Cell, 2001.105, 563-566.

30. Taipale J., Beachy godišnje Matko i Wnt signalizaciju pathwaysin raka. Nature 2001, 411, 3503-354.

31. Bienz M., Clevers H. Povezivanje kolorektalnog karcinoma u Wnt signaling.Cell 2000, 103, 311-320.

32. Massague J., Blain S.W., Lo R.S. TGFb signalizaciju u growthcontrol, rak i nasljedne bolesti. Cell 2000, 103, 295-309.

33. Massague J. Kako ćelija čitati TGF-? signale. Priroda Rev. Mol.Cell Biol. 2000, 1, 169-178.

34. Blagosklonny M.V. Da li VHL i HIF-1 ogledalo p53 i Mdm-2? Degradacija-transactivation petlje onkoproteini i tumora suppressors.Oncogene 2001, 20, 395-398.

35. Gutmann D.H., Hirbe A.C., Haipek C.A. 2 Functiomal Analizirati neurofibromatoza (NF2) missenns mutacija. Hum. Mol.Genet. 2001, 10, 1519-1529.

36. Kinzler, K. W. & Fogelštajn, B. Gatekeepers i caretakers.Nature 386 1997, 761-763.

37. Zhou B.-B.S., Elledge S.J. DNK odgovor šteta: puttingcheckpoints u perspektivi. Nature 2000, 408, 433-439.

38. Lengauer C., Kinzler K.W., Fogelštajn B. Genetski instabilitiesin ljudskog raka. Nature 1998, 396, 643-649.

39. Ponder B.A.J. Rak genetike. Nature 2001, 411, 336-341.

40. Shiloh, Y. ataksija-telangiectatica i Nijmegen breakagesyndrome: Poremećaji u vezi, ali geni odvojeno. Annu. Rev. General Genet. 1997, 31, 635-662.

41. Kastan M.B., Lim D.Š. Mnogi podloge i funkcije ofATM. Priroda Rev. Mol. Ćelije. Biol., 2000. godine, 1, 179-186.

42. Walworth N.Č. Cell-ciklus punktu kinaze: provjera INON ćelijskog ciklusa. Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 697-704.

43. velški godišnje, King M.-C. BRCA1 i BRCA2 i genetika ofbreast i raka jajnika. Hum. Mol.Genet. 2001, 10, 705-713.

44. Zheng L., Li S., Boyer T.G., Lee W.-H. Naučene lekcije fromBRCA1 i BRCA2. Onkogena 2000, 19, 6159-6175.

45. Wang P, Zhang H., Fishel R., Greene M.I. BRCA1 i cellsignaling. Onkogena 2000, 19, 6152-6158.

46. ​​Kolodner R.D., Marsischky G.Ţ. Eukariotskim DNK neusklađenost repair.Curr. Opin.Genet. Dev, 1999. 9: 89-96.

47. de Laat W.L., Jaspers N.G.J., Hoeijmakers J.H.J. Molecularmechanism popravka nukleotida ekscizije. Gen. Dev., 1999. godine, 13,768-785.

48. Lehman A.R. U Xeroderma pigmetosum Grupa D (XPD) gena: jedan gen, dvije funkcije, tri bolesti. Gen. Dev., 2001. godine, 15,15-23.