Terapija-heparin, potkožno i intravenski i aspirin u nestabilnom anginom: randomiziranoj poređenje

   Intravenske injekcije heparina se koriste za kontrolu ishemiimiokarda u bolesnika s nestabilnom anginom. postavilipered smo zadatak da se utvrdi koliko efikasno može umenshatishemiyu miokarda za supkutane primjene heparina.
343 od 399 bolesnika sa nestabilnom anginom nahodilispod opservacija za 24 sata. 104 od njih su bili nevospriimchivymik protivostenokardicheskomu konvencionalni tretman i bili su uključeni randomizirane, multicentrično studija. 37 pacijenata bylinaznacheny heparin infuziju (parcijalna tromboplastinsko vremyav 1,5-2 puta veći od originalnog), 35 pacijenata je primilo podkozhnyeinektsii heparin (doza odabrana je kako bi se chastichnoetromboplastinovoe vrijeme bio 1,5-2 puta veći od originalnog) I35 pacijente - aspirin ( 325 mg dnevno). Svi pacijenti su primili tretman dopolnitelnoobychnoe protivostenokardicheskse. Nakon uvrštavanja u issledovaniepatsientov zabilježene su za 3 dana. Primarni konechnoytochki usvojen smanjenju ishemije miokarda definiran naosnovanii broj udaraca, asimptomatske epizodovD p-ishemije tokom dana. 1 tjedan i 1 mjesec smo podytozhivalipristupy angine i drugih kliničkih događaja (infarkt miokarda, revaskularizacije, i smrt). Aspirin nije okazyvalznachimogo učinak na učestalost ishemije miokarda. Tokom pervyh3 dana na pozadini infuziju i potkožnog administracije heparina otmechalosdostovernoe smanjuje učestalost napada angine (u srednemsootvetstvenno 91 i 86 ° o), asimptomatski ishemijske epizode (sootvetstvennona 56 i 46%), a ukupno trajanje ishemije (66 i 61%) u comparisonwith takvim na dan ulaska u studiju, a pacijenti poluchavshihaspirin (p < 0,001 для всех различий).
Povoljan učinak heparina terapija ochevidnymv perioda praćenja. Bilo je samo neznachitelnyekrovotecheniya. Supkutane primjene heparina omogućava effektivnokontrolirovat ishemije miokarda u bolesnika s nestabilnom anginom.

uvod

   Intravenski heparin se vysokoeffektivnymmetodom praćenje ishemije miokarda u bolesnika s nestabilnom anginom [1, 2].
Kontinuirano intravenske primjene heparina nije uvijek izvodljivo mala bolnica nalazi se u ruralnim područjima, domaći Ilina pacijenta, kao takav tretman zahtijeva spetsialnogooborudovaniya (infuzija pumpe) i temeljito monitorirovaniyasvertyvaemosti krvi određivanja parcijalnih tromboplastinovogovremeni (PTT). Supkutane primjene heparina lako moguće, ne zahtijeva korištenje pumpi i kada se pravilno izvršen daettakoy isti antikoagulans efekt (vrijednosti u granitseffektivnosti PTT), kao i heparin infuziju [3]. Kada se liječe venoznoytromboembolii supkutane primjene heparina može biti zheeffektivnym kao što su infuziju, koji su manje česte krvarenja [3, 4]. Supkutane primjene malih doza heparina omogućava predotvratitretsidiv angine pacijenata nakon otpuštanja iz bolnice [5] i mogu se koristiti za terapiju dugo prosječno trajanje liječenja [6, 7]. Cilj našeg istraživanja - opredeliteffektivnost potkožnog heparin, heparin infuziju i primanje, aspirina kod pacijenata sa vatrostalnih nestabilnom anginom.

Bolesnici i metode

pacijenata

Studija je obuhvatila bolesnika sa nestabilnom anginom (tipična bol u grudima, primetio sam ili voznikayuschayapri minimalan napor, u kombinaciji sa visine reverzibilnim ST segmenta iliugneteniem najmanje 0,1 mV u 80 ms posletochki J ili jedne epizode bola u grudima tokom syvorotkekreatinkinazy koncentracije manje od dva puta gornje granice normale) .u svi pacijenti su imali epizode boli za 24 sata u bolnici poslepostupleniya. Kriterijume na osnovu kojih nekotoryepatsienty su bili isključeni iz studije, predstavljene u Tabela. 1. Svi pacijenti su tretirani oralno buffered aspirin (325 mg dnevno), izosorbidadinitrat (40 mg dnevno i više), Nifedipin (40 mg dnevno i više) iu odsustvu kontraindikacija metoprolola (200 megavata dnevno).

Tabela 1. Karakteristike pacijenta

Drugih lijekova koji utiču koagulacije, nesteroidni protivovospalitelnyepreparaty, oralni antikoagulansi, digoksin i antidepressantybyli isključiti. Ako je potrebno lijekove koje diureticheskimii antihipertenziva. Tretman je započeo prije randomizacije, nastavila sve do kraja trajanja studije. Ako je došlo bol u grudima sohranyalasili puta upravlja sublingvalne nitrata ili vypolnyalivnutrivennye infuzije nitroglicerina.
Nakon 1 dan protivostenokardicheskogo tretman je počeo 24 chasovoystartovy period u kojem je monitorirovaniepo Holter.
Sve sa nestabilnom anginom hospitalizovano 399patsientov. 56 pacijenata je isključena prije početka perioda lansiranja (cm. Tabela. 1) I 343 pacijenata dala obaviješteni pristanak za učešće u studiji. U kontsestartovogo periodu, samo onih pacijenata (108 ljudi, ili 26%), koji su registrovani za najmanje 3 epizode ishemije na Holter vrijeme nadzora ili dokumentirana pristupstenokardii 1 su bili uključeni u studiju i randomizovanih. Vse3 grupe su uporedivi u smislu osnovnih karakteristika (Tabela. 2). 

Tabela 2. Demografske, kliničke karakteristike studijskih grupa iangiograficheskis

dizajn studija, endpoint i liječenje

Studija je bila prospektivna, randomizirana i mnogotsentrovym.Posle start-up period 1 dan, pacijenti su randomizirani u skupine tretman 3. Terapija se provodi u okviru studija, provedena za 3 dana pod stalnom kontrolom elektrokardiograficheskihparametrov. Follow-up je 1 mjesec. Nakon 3 dana lecheniyavopros doze ovog leka je prepušteno diskreciji meditsinskogopersonala: dozvoljeno da prekine terapiju ili smanjiti dozu, promijeniti odnakonelzya je ranije imenovan protivostenokardicheskoelechenie. Sumirao rezultate do kraja trećeg dana promatranja, kroz 1ned i 1 mjesec nakon randomizacije.
Primarni cilj je uzeta umenshenieishemii miokarda određuje na osnovu broja udaraca, ukupan broj epizoda ishemije (angina plus epizodybessimptomnoy ishemiju) i ishemije ukupno trajanje (minuta dnevno) za 3 dana monitoring Holter. Pacijenti su praćeni mjeseci nakon randomizacije prietom zabilježen ponavlja angina pektoris (definiran kao bolv dojke u kombinaciji s ishemijskim promjenama segment u ST-T naelektrokardiogramme (EKG) koji nastaju bez obzira na maksimalno intensivnomuprotivostenokardicheskomu tretman), infarkt miokarda, smertelnyeiskhody, revaskularizacije koronarnih sudova ( chreskozhnayatranslyuminalnaya angioplastike ili koronarne bypass operacije arterija).
Nakon randomizacije, pacijenti su primali Heparia (ilivnutrivenno subkutano) ili aspirin. upotreba aspirina je bilo zabranjeno, ako pacijenti su primali heparin, ali se preporučuje ako geparinoterapiyuprekraschali.
Kada se daje intravenozno, početna doza heparina sostavila5000 ME- onda uveden 1000 ME heparin na sat, pri čemu dozupodbirali kako bi PTT 1,5-2 puta nachalnyeznacheniya. PTT je mjerena dva puta dnevno (u 8 i 18 h). Tokom predyduschihissledovany smo odredili najpogodniji doza heparina dlyapodkozhnogo administracije u zavisnosti od tjelesne težine i pol patsienta.Podkozhny heparin (Calciparina, Italfarmaco, Milano, Italija) vvodilikazhdye 8 sati. Muški pacijenti imaju tjelesne težine bolee65 kg, je upravljala 10 000 ME , muškarci mase manje od 65 kg po7500 ME. Žene imaju tjelesne težine od 65-90 kg, 7500 vvodilipo ME, 90 kg od 10 000 ME, najmanje 65 kg-5000 ME.Pervoe supkutane primjene heparina je izvedena istovremeno svnutrivennoy infuziju bolus konstitutivni kao u bolnyh1-druga grupa, 5000 ME.
PTT je mjereno prije heparin, a zatim svaka 2 sata dok denza svakodnevno injekcije. Ako PTT premašila početni znacheniyabolee nego dvostruko, slijedeće doze heparina je primijenjen za 3 h pozzhe.Esli PTT premašio početne vrijednosti manje od 1,5 puta, ocherednuyudozu daje 2 sata ranije, a naknadnim - u intervalu od 8 ch.Algoritm heparin prilagoditi terapeuti klinicheskogotsentra.
Bufferom aspirin je primijenjen na 325 mg dnevno.

mjerenje

Ishemije miokarda je otkrivena praćenjem Holter, obavlja u početnoj perioda i naredne 3 dneylecheniya. nadmorska visina samo rastući segment ST (> 0,1 mV) produžava najmanje 60 e, smatrani su znak ishemiimiokarda. Infarkt miokarda je dijagnosticiran karakteristika na osnovu prisustva bol u grudima koji nije bilo moguće pomoću kupirovats nitroglicerina u kombinaciji sa novim segmentaST Promjena-T win izgled zuba Q [8] i novi udvostručavanje početnog sadržaja na urovneykreatinfosfokinazy MB izoenzima više od 10%. U prvim danima liječenja techenie3 snimljenih angine, ishemije epizodybessimptomnoy i ukupno trajanje ishemije u techeniednya. Svih stavki Holter odmah su terapevtamiklinicheskogo centra, koja nije bila poznata šta tretman naznacheno.Zatem evidencija poslati na žarište, gdje su dobili konačnu ocjenu prosmatrivalii tri preglednika i informirovannyhotnositelno terapije.
Od 4. do 7. dana broj registrovanih dokumentirovannyhpristupov angine, došlo nakon prestanka postoyannogomonitorirovaniya. Počevši od 2. nedelje je broj napada registrirovaliezhenedelno prije isteka 1 mjesec. Fiksni kao sluchaiinfarkta infarkt smrti i procedure revaskularizacije.
Svi pacijenti podvrgnuti koronarografija [9, 10] .Krovotecheniya prati klinički i seriynyhopredeleny hemoglobina i hematokrita. Schitalisintrakranialnye teška krvarenja ili krvarenja što dovodi do smanjenja hematokrita do 10% ili više.

statističke analize

Na osnovu podataka dobijenih u našim ranijim issledovatelskoygruppoy zasnovan, očekujemo kumulativni razinu koja je jednaka tremepizodam ishemije dnevno, trajanje ishemije je 30 Mingwei dan za period start-up i da su oba parametra snizyatsyana 15% kada se koriste aspirin. Da zafiksirovatsnizhenie vrijednosti podataka za 50% kada se koriste heparin neobhodimobylo uključiti u svakoj grupi najmanje 35 pacijenata. Analizpo krajnje je izvršena od strane nezavisnog biostatističke tsentromposle kako je registracija završena.
Analizirali smo događaja na osnovu "namjerom da zaraste".Byl izvodi i sekundarna analiza rezultata, zaregistrirovannyhposle prekid terapije pacijenta je predmet istraživanja (analiza efikasnosti).
Koristili smo analizu varijance rezultata ponovljenih izmereniys izdvojenih građevinskih raspored može identificirati razlike istraživanja mezhdudnyami. Za usporedbu, rezultati dobiveni u techenie1 dana, koristili smo univarijantnoj analizi, prije nego što vgomogennosti varijacije pomoću Levine test [11]. Mnozhestvennyesravneniya između grupa tretmana koji obavlja su pomoću testa Takijev. Udio bolesnika koji su imali recidiv angine, u odnosu Fisher test i test posredstvomstrogogo c². Rezultati su prikazani kao srednje vrijednosti. kada je p < 0,05 различия считалистатистически значимыми.

rezultati

ishemije miokarda

    Nakon randomizacije, 37 pacijenata (grupa 1) dobijena je infuziigeparina, 35 pacijenata (grupa 2) i 36 heparina supkutano (grupa 3) - aspirin. U periodu start-up (1 dan) byligomogenny grupa po broju udaraca, asimptomatske epizodovishemii i ukupno trajanje ishemije (Tabela 3).

Tabela 3. ishemijskog epizodm i ukupno prodolzhitelnostishemiimiokarda tokom monitoringa

Značajnost razlika u odnosu na početnu period: * p< 0,01, +p < 0,005.
NS- razlike su statistički značajne.

   Aspirin nije imao značajan utjecaj na stopu pristupovstenokardii ukupan broj i trajanje ishemijske epizode ishemije (-28, -8 i -6%, sve razlike nisu statistički značajne, cm. Tabela. 3). Nasuprot tome, protiv intravenske i supkutane primjene geparinaotmechalos značajan pad u broju napada angine (sootvetstvennona 91 i 86%), asimptomatski ishemijske epizode (56i na 46%) i obscheyprodolzhitelnosti ishemije (za 66 i 61%) u odnosu na startovymperiodom (p < 0,001). При обоих режимах лечения гепарином всетри показателя отличались от таковых в группе получавших аспирин(р < 0,05, р < 0,001 ир < 0,001 za oba režima, cm. Tabela. 3).

Angina i druge manifestacije u periodposleduyuschego posmatranje

  Nakon što smo se zaustavili kontinuirano Holter-monitoring, 24 (65%) bolesnika je nastavio da prima infuziju heparin, 27 (77%) - heparin potkožno i 28 (78%) - aspirin za još 4 dana. Analizpo princip "namjerom da zaraste"Ograničavanje vliyanieetih 4 dana otkrila značajne prednosti heparin tretman (vnutrivennoei supkutane primjene) prije uzimanja aspirina: napadi stenokardiiimeli mjesto u 22 (61%) od 36 pacijenata liječenih aspirin, protiv6 (16%) i 5 (14%), odnosno, u 1 i 2. grupe (c² P = 23,792- < 0,001). Эпизоды стенокардии чаще наблюдались у пациентов, прекратившихлечение гепарином, чем у тех, кто продолжал получать гепарин:соответственно у 4 (30%) из 13 больных 1-й группы и у 2(25%) из8 пациентов 2-й группы против 2 (8%) из 24 пациентов 1-й группыи 3(11%) из 27 больных 2-й группы. Однако эти различия не достигалиуровня статистической значимости (соответственно c²= 1.691, p = 0.193 i c²= 0,169, p = 0.681).
U naredne tri sedmice, svi pacijenti iz grupe 1 i 12 35patsientov 2. grupa prekinuti liječenje, dok drugie23 ove grupe pacijenata dobila 12,5 IU. dnevno. Retsidivystenokardii posmatrati češće kod pacijenata prekrativshihpodkozhnoe heparin (6 od 12, 50%) od onih koji prodolzhalpoluchat tretman (3 od 23, 13% - c²= 3.870, p < 0,49). Лечение аспирином продолжили 25 пациентов, однако прекращениелечения не повлияло на частоту приступов стенокардии. В действительности,стенокардия имела место у 5 из II пациентов, прекративших приемаспирина, иу 14 из 25 продолживших лечение (c= 0,049- p = 0.825). Angina često ponavljale u bolesnika poluchavshihaspirin (14 od 25, 56%) u odnosu na one koji su nastavili da primaju geparinpodkozhno (3 od 23, 13% - c= 7,877, p < 0,005). В течение 1 мес наблюдения распределение событиймежду 3 группами не различалось (Tab. 4).

Tabela 4. Klinički događaja zaregistrirovannyev u roku od 1 mjesec dana nakon randomizacije

neželjenih efekata

   Mali krvarenje (krvarenje iz nosa ili manjih modrica) zabilježene su u dva pacijenata liječenih aspirin, i 2 su pacijenti obavlja intravenski heparin infuzije.

rasprava

    Rezultati pokazuju da potkožnog vvedeniegeparina efikasno kontrolira ishemije miokarda.Lechenie heparin putem intravenske infuzije ili podkozhnogovvedeniya smanjuje broj napada angine i bessimptomnyhepizodov ishemije, kao i ukupno trajanje techeniednya ishemije u bolesnika s vatrostalne nestabilnom anginom. Effektivnostoboih metode liječenja heparinom potvrđuje mnoge činjenice, čak i ako je broj randomiziranih pacijenata je ograničen. Blagopriyatnyyeffekt heparin se pojavljuje brzo kao i broj i trajanje ishemije pristupovstenokardii tokom znatno dana umenshalisposle prvih 24 sata. Budući da su svi pacijenti tokom početka periodapoluchali aspirin, ne možemo isključiti cross vliyaniyaaspirina efikasnost liječenja heparinom. Međutim, malo je vjerojatno da je ovaj faktor uticao na rezultate jer effektivnostgeparina progresivno povećala tijekom studija, dok vremyakak aspirin ostao nedjelotvoran. Prema analizi, princip provedennogopo "namjerom da zaraste", Koristi od lecheniyageparinom u roku od 3 dana monitoringa je održavana do kraja 1-ynedeli posmatranja.
Razlike u učestalosti angine recidiva između pacijenata koji su prekinuti liječenje, a oni koji su nastavili to nije statisticheskiznachimymi. Međutim, naši nalazi su u skladu sa takovymiP.Theroux et al. [12] koji su pratili povratak klinicheskoysimptomatiki heparin nakon prestanka liječenja. Važno je napomenuti da su rezultati našeg istraživanja ukazuju chtoprodolzhitelnoe liječenje heparinom za najmanje 4ned može biti korisno za pacijente sa nestabilnom anginom: za to vrijeme subkutano davati heparin predotvraschalretsidiv angine, dok aspirin - ne.
Aspirin proizvedene u periodu start-up mogao sposobstvovatproyavleniyu korisne efekte heparin, ali naši rezultatysvidetelstvuyut da aspirin samo po sebi ne utječe na ishemiyumiokarda u nestabilne angine.
Neefikasnost aspirina za kontrolu ishemije miokarda, za razliku od prevenciju vaskularnih poremećaja, mozhetimet dvojak uzrok: gubitak učinak na trombocite trombinindutsirovannuyuagregatsiyu, kao i na činjenicu da je tromboksana A₂ prvenstveno u produkciji monocita nalazi u neposredno stenkahsosudov [13], što aspirin ne mogu postići u aktivnim formeiz brzom hidrolizu esteraza [14]. Može se očekivati ​​da aspirinbudet inhibiraju agregaciju trombocita, što je jedan od: faktora odgovorna i za infarkt miokarda angina oslozhneniyanestabilnoy [15, 16]. Međutim, infuzija heparina pozvolyayutpredotvraschat infarkta miokarda u akutnoj fazi nestabilnoystenokardii mnogo efikasnije od aspirina [2]. Slično zheobrazom kombinacija aspirina s antikoagulansima predstavlyaetsyabolee efikasniji od aspirina u pogledu umensheniyaobschey učestalosti epizoda ishemije u bolesnika sa nestabilnom anginom [17].
Rezultati ovih studija i podacima ove studije podtverzhdayutvazhnuyu ulogu u povećanju formiranju trombina javlja ishemiimiokarda u bolesnika s nestabilnom stenokaridiey [1.13].
Supkutane primjene heparina u odabranim dozama je brz siguran tretman, koji omogućava jednako efikasan kao heparin infuzije, prati ishemije u bolesnika sa nestabilnoystenokardiey vatrostalnih na konvencionalne protivostenokardicheskomulecheniyu.

reference:

  1. Neri Serneri GO, Gensini GF, Poggesi L, etal. Učinak heparina, aspirina ili alterlase u smanjenju myocardialischaemia u vatrostalnih nestabilna angina. Lancet 1990, 335: 615-8.
2. Theroux P Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, JuneauM. Aspirin protiv heparin za sprečavanje infarkta miokarda duringthe akutnoj fazi nestabilne angine. Tiraž 1993: 88: 2045-8.
3. Hull RD, RoskoD GE, Hirsh J, et al. Kontinuirano intravenski heparin u usporedbi s intermittentsubcutaneous heparin u početni tretman proksimalnog veinthrombosis. N Engi J Med 1986-315: 1109-1114.
4. Pini M, Pattachini C, Quintavalla R, et al. Subsutaneousvs utravenous heparin u treatmentof duboke venske tromboze-randomizovanoj kliničko ispitivanje. ThrombHaemost 1990. godine, 64: 222-6.
5. Neri Serneri GG, Rovelli F, Gensini GF, Pirelli S, CarnovaliM, Fortini A. svojih primenjenih male doze heharin u preventionof infarkta miokarda. Lancet 1987 1: 937-42.

  6. Neri Serneri GG, Abbate R, Prisco D, et al.Decrease u učestalosti angine epizoda kontrolom ofthrombingeneration malih doza heparina: kontrolisano cross-over randomizedstudy. Am Srce J 1988: 115: 60-7.
7. Neri Serneri GG, Gensini GF, Carnovali M, et al. Associationbetween vrijeme povećane razine fibrinopeptide A u plazmi andepisodes spontanih angine: kontrolisano potencijalnim study.Am Srce J 1987 113: 672-8.
8. Rose GA, Blackburn H. kardiovaskularne metode istraživanja. WHAMonogrSer1968: 56: 1-188.

9. Judkins MP. Selektivna koronarne arteriography.1. A perkutana transfemoral tehniku. Radiologije 1967. godine, 89: 815-24.
10. Gensini GG. Koronarografija. Mount Kisco, NY: FuturaPublishing Co, 1975: 271.
11. Levine H. Robusni test za egualiry varijance. U: OlkinI, ed. Doprinos verovatnoća i statistika. Palo Alto, Kalifornija: Stanford University Press, 1960: 278-92.
12. Theroux P Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, JuneauM. Aspirin protiv heparin za sprečavanje infarkta miokarda duringthe akutnoj fazi nestabilne angine. Tiraž 1993: 88: 2045-8.
13. Neri Serneri GG, Gensini GF, Poggesi L, et al. U roleof extraplatelet tromboksana A ^ u ustable angine investigatedthrough dual antithrornboxane inhibitor. Značaj activatedmonocytes. Koronarnih arterija Dis 1994 5: 137-45.
14. Insel PA. Analgetik-antipiretik i protivupalno agents.In Goodman A, Gilman A, Rail TW, Niec AS, Taylor P, ur. Thepharmacological osnovu terapije. New York: Pergamon Press, 1990: 638-81.
15. Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, et al. Zaštitna effectsof aspirin protiv akutnog infarkta miokarda i smrt u Menwith nestabilna angina. N Engi J Med 1983 309: 396-403.
16. Cairns JA, Gent M, Singer F, et al. Aspirin sulfmphyrazone, ili oba u nestabilne angine. N Engi JMed, 1985: 313: 1369-75.
17. Cohen M, Adams PC, Parry G, et al. Kombinacija antithrombotictherapy u nestabilnom anginom pectoris i ne-Q infarkta u nonprioraspirin korisnika. Tiraž 1994: 89: 81-8.