Onkologiya-

VG Savchenko

Hematologije Research Center, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

1. Transplantacija krvotvornih matičnih ćelija - fazi u liječenju pacijenata sa AML.

2. Izbor: starost i stanje pacijenta, adekvatnost kemoterapije prije transplantacije koštane srži, relapsa prije transplantacije, prisustvo kompatibilnog donatora (alogena transplantacija koštane srži za).

3. Adekvatnost poređenje je moguće samo kroz analizu randomiziranih grupa unutar velikih zadruga istraživanja.

4. efikasnosti sprovođenja TCM ocjenjuje prema rizičnoj skupini definisano citogenetičkom abnormalnosti.

Do danas, četiri studije multi-centar su završeni, sprovedene u Evropi i SAD-u, čiji je cilj bio da se uporedi efikasnost od tri opcije za post-remisija terapija AML: intenzivne kemoterapije, autologne transplantacije koštane srži, alogena transplantacija koštane srži (Tabela 1.).

Napomena: u svim studijama nakon remisije su randomizirani samo onih pacijenata koji nisu imali HLA-odgovara donatora. Svi pacijenti koji su imali donatora, očekuje učinak alogeno BMT.

Kako odabir pacijenata (i već u početku odabranih prema starosti - mlađi od 50-55 godina) u toku kliničkih ispitivanja AML u skladu s posebnim protokolom, koji je prikazan u tabeli 2.

Napomena: / - znak deli broj pacijenata uključenih u studiju, a broj pacijenata uključene u analizu PR - kompletna remissiya- u [] zagradama navedeni postotak pacijenata u PR-a, koji imaju HLA-odgovara donatora.

Iz navedenih podataka pokazuju da je, kao prvo, nisu svi pacijenti uključeni u studiju, a zatim uključene u analizu (prosjek ispao 10% pacijenata), i drugo, naravno, samo neki pacijenti postići potpunu remisiju (~ 75%) - Treće, u razdoblju remisije konsolidacije pogine određeni dio pacijenata (6% - MRC- 2% - GOELAM, 5,3% - EORTC) - Četvrto, somatski status pacijenta ili odbijanje pacijenta ne dozvoljava na dalju obradu (54 8% - MRC- 36% - američko-43% - GOELAM, 31,3% - EORTC) - Peto, neki pacijenti zabilježen početkom relapsa (5,3% - MRC- 6% - GOELAM, 5,3% - EORTC). Osim toga, nisu svi pacijenti koji su bili randomizirani, izveli su kompletan program liječenja (tabela. 3).

Napomena: * - MRC studiji u kojoj su svi pacijenti primali 4 kursa indukcije / konsolidacije, nakon čega su pacijenti randomizirani na autologne BMT ili raskida terapii- ovih pacijenata nisu bili uključeni u izračun prosjeka izvodljivosti tretman za [2,3].

Postotak zadovoljstva planiranih grupa terapija (71% za autotransfuziju BMT u odnosu na 88% za PCT) bio je značajno različit (p<0,00001).

Prema istraživanju predstavio HLA-kompatibilni donator je otkrivena u 22-26% pacijenata koji su postigli remisiju. Koji god je maksimalna starost od 40 godina do 55 godina. Podaci o izvodljivosti alogeno BMT su prikazani u tabeli. 4.

Postotak pacijenata koji su bili podvrgnuti alogena BMT, kreće se od 60% do 86% u različitim studijama koje mogu biti povezani sa prethodne terapije. Na primjer, u MRC-studiju, gdje je procenat izvodljivosti Allo-BMT vrlo niska, transplantacija je obavljena nakon četiri intenzivne kurseve indukcije / konsolidacije, to jest, pacijenti su umrli u periodu konsolidacije, akumulirani toksičnost, odbio da izvrši transplantacija koštane srži [3]. U drugim studijama, kemoterapija prije alogeno BMT nije bila toliko agresivna.

Sve gore navedene informacije dokazuje i činjenica da je transplantacija koštane srži je jedini korak u liječenju AML, a odabranih prema starosti, prisustvo ili odsustvo HLA-odgovara donatora (za Allo-BMT), fizički status, socio-psihološke motivacije pacijenata [4.8 ].

5. autolognih transplantacija koštane srži supervysokodoznoy konsolidacija je potpuna remisija AML. Njegova dugoročna efikasnost u odnosu na standardnu ​​konsolidacija se ogleda u tabeli. 5. Analiza je izvršena u skladu sa principom "namjera za liječenje"To je, uključen, a pacijenti randomizirani u jednu ili drugu opciju tretman, ali koji, iz jednog ili drugog razloga planirane tretmana koji obavlja nije bio [4,8].

* - statistički značajne razlike

U procjeni preživljavanje pacijenata je poželjno da procijeni rezultate studije MRC posebno jer je njegov dizajn uključuje u odnosu autologne BMT sa prestanka liječenja ili, drugim riječima četiri do pet (peti - autologne BMT) kemoterapije. Ova studija pokazala je da autologna transplantacija koštane srži poboljšava preživljavanje bez bolesti, ali je nejasno da li je sama procedura TCM je odigrala ključnu ulogu, ili je to efekt dodatnog petog ciklusa kemoterapije [2,3,4]. U ostale tri studije sličnog dizajna, samo jedan značajne razlike u preživljavanju bolesnika bez bolesti. Predmet kritika EORTC / GIMEMA ove studije su bili rezultati standardne kemoterapije: 30% bolesti bez preživljavanje pacijenata mlađih od 55 godina [13] da su neki autori smatraju da je izuzetno niska zbog vrlo neadekvatan kemoterapije [8].

Kao što znate glavni uzroci neuspjeha kemoterapije u AML pacijenata koji su postigli potpunu remisiju, recidiv i smrt su na tretmanu. Verovatnoća ovih događaja tijekom transplantacije ili hemoterapije se ogleda u tabeli. 6.

Napomena: * - jedina studija u kojoj nije statistički značajna razlika (p = 0,11).

Očigledan studije zaključak postaje manji vjerojatnost relapsa nakon transplantacije autologne koštane srži (iako stvarni auto-BMT se formira samo 70% ciljne), međutim, velika smrtnost povezana s transplantacijom, negira svoje prednosti u analizi preživljavanja bez bolesti. Mnogi autori ukazuju na to da autologna transplantacija koštane srži može biti uključena u program liječenja bolesnika s AML u prvoj remisiji bilo koje grupe citogenetičkih prognoza pruža smanjenje mortaliteta u vezi sa transplantaciju.

Analiza efikasnosti autologne transplantacije koštane srži, u zavisnosti od rizika citogenetičkih markera moram priznati da su to premalo i nekonzistentne da definitivnih zaključaka. Kao što se vidi, bolest preživljavanja nakon autologne BMT razlikuje značajno bolji u grupi bolesnika povoljan (MRC i SAD), a prosječna predviđanja (SAD) (Tabela. 7).

Napomena: u zagradi označava broj pacijenata * - statistički značajne razlike.

Ako ne postoji mogućnost da se procijeni citogenetske markera u jednostavne parametri analize mogu biti uključeni za predviđanje: Broj leukocita u početku bolesti i FAB-varijanta AML. Ove GOELAM Francuski studije pokazuju da u odnosu na preživljavanje bez bolesti četiri autologne BMT nema prednost u odnosu na intenzivne konsolidacije [7] (tabela. 8).

Napomena: u zagradi označava broj pacijenata

Podaci o realizaciji autologne transplantacije koštane srži u bolesnika s AML u prvoj remisiji, prema našem Centru prikazani su u tabeli. 9.

Takav mali broj autologne transplantacije koštane srži obavljaju u našem centru je povezana sa sveukupnim strategiju AML terapije, koja ne vodi postupak predviđeno. Rezultati malooptimistichny. Samo dva pacijenta bili živi u vremenu 38 i 137 mjeseci. Treba napomenuti da je tretman prije transplantacije izvršena je u okviru standardnog programa 7 + 3. Implementacija auto-BMT je prekinuta na nekoliko godina. Samo u 2001. godini, ukupno AML strategije terapija daje za realizaciju auto-BMT nakon 4 kursa 7 + 3 + VP-16 u bolesnika u dobi mlađih od 40 godina koji nemaju braće i sestara, i pronašao štetne hromozomskih aberacija.

6. a) Analiza efikasnosti alogeno transplantacija koštane srži, osim ispunjavanja grupe citogenetičkom prognozu, treba izvršiti i po tzv princip donatora da / ne donatora. grupe "nijedan donator" uključeni pacijenti koji imaju HLA-usklađene donatora nije pronađen, a njihova starost je porediti sa onim kod pacijenata sa Allo-BMT. Bolest besplatno petogodišnje preživljavanje pacijenata u skladu sa tri studije u zavisnosti od citogenetske rizika prikazan je u tabeli. 10.

Napomena: u zagradi označava broj pacijenata je istaknuto u statistički različitih pokazatelja

Baš kao u situaciji sa analizom autologne BMT podataka postaje jasno heterogenosti ove rezultate. Na primjer, ako studija na engleskom Allo-BMT je apsolutnu prednost samo kod pacijenata sa standardnim rizičnoj skupini prije kemoterapije, kombinovani američki studiji, statistički značajna razlika u korist Allo-BMT pacijenti dobiti iz grupe povoljnih i loše rizika. U trećoj studiji EORTC / GIMEMA slobodan opstanak nije bila statistički razlikuje ni u jednoj grupi. Indikatori vjerojatnost relapsa kod pacijenata iz grupe Allo-BMT i hemoterapije takođe nisu isti u značaj u dvije studije, MRC i EORTC, osim za standardni rizičnu grupu [3,4,10] (tab. 11).

Napomena: * statistički značajne razlike.

Takva očiglednu kontradikciju u rezultatima u vezi, naravno, sa malim brojem pacijenata analiziranih u grupama citogenetskom prognozu, s različitim motivima i studije volumena kemoterapija, različite definicije predviđanja grupa. Međutim, važno je naglasiti da isključe citogenetske markera u zajedničke grupe pacijenata upoređivanjem efikasnost Allo-BMT sa hemoterapija (donator je / donator ne) pokazuje značajne razlike u preživljavanju bez bolesti: MRC - 54% vs 42%, EORTC - 46% vs 33% . Na ukupno preživljavanje pacijenata koji su bili podvrgnuti Allo-BMT ili hemoterapija ne razlikuju [2,8,10].

Kao što je rastaviti gore prognostički funkcije može biti jednostavan: broj bijelih krvnih zrnaca i AML utjelovljenje. Na osnovu ove analize, francuski istraživači također nisu identifikovali bilo kakve razlike u preživljavanju bez bolesti kod pacijenata koji su bili podvrgnuti Allo-BMT ili konsolidacija visoko [7] (Tabela 12).

U principu, analiza preživljavanja bez bolesti, bez obzira na rizik u ovoj studiji su statistički značajne razlike: 44% (donator) i 38% (bez donatora).

Jedini ujedinjujući brojka za sve četiri studije bio je stopa smrtnosti od transplantacije: MRC - 19%, na EORTC - 17%, GOELAM- 22%, SAD-intergrupe - 20% [3,13,7,5].

Sumirajući rezultate analize učinkovitosti alogeno transplantacije koštane srži i kemoterapija, možemo zaključiti da je odgovor na pitanje, koji rade i koji ne alogena transplantacija koštane srži, ne postoji. Svi odgovori su legitimni u okviru svakog pojedinog studija. Za opći zaključak premalo pacijenata u grupama su previše različiti dizajn studija.

Ipak, očigledno je da presađivanje koštane srži poboljšava preživljavanje pacijenata bez bolesti. Ove razlike mogu postati značajniji, odnosno uticaj na ukupno preživljavanje, ako je manji procenat smrtnosti u vezi sa postupkom transplantacije koštane srži (upotreba perifernih krvnih matičnih ćelija, nemijeloablativno režim uređaj).

6. b) Analiza efikasnosti alogeno transplantacija koštane srži u usporedbi s hemoterapija može vršiti twin metodom, kada pacijent koji je podvrgnut transplantaciji u bazi podataka poklapa dva "blizanac" - pacijenti, odgovara prema starosti, AML utjelovljenje, karakteristike AML remisije vrijeme i trajanje remisije prije BMT, hemoterapija identične zvuka. U ovom testu, sve prednosti u korist alogeno BMT [1] (tabela. 13).

Napomena: * - razlike su veoma značajna p<0,03

Ovi istraživači tvrde da alogena transplantacija koštane srži koje treba obaviti u svih bolesnika s AML koji imaju HLA-identične sestre, bez obzira na grupu sve prognoze. Da biste potvrdili ovu poziciju u Njemačkoj inicirao istraživanje čija je svrha da se uporede tri varijante post-remisije terapija (alogena, autologne transplantacije koštane srži, hemoterapija). I randomizacije prije nego će se tretman obavlja, program kemoterapije mora biti izvedena u strogoj vremenskom okviru, poređenje grupa će biti uravnotežena od svim pokazateljima prognoza će biti uključeno više od 2.000 pacijenata. Jedini izuzetak od ove krute principe studija će biti oboljelih od multiple hromozomskih aberacija - oni će biti ponuđena alogena transplantacija koštane srži, odmah nakon što se postigli remisiju (u vezi ili nije u vezi).

Neprikosnoveni dokaz prednosti alogeno transplantacija koštane srži može poslužiti i kao analizu terapije bolesnika s AML u prvoj remisiji (15-55 godina), što je sve uočene su i tretirani u Velikoj Britaniji sjevernom regionu [11]. Dakle, od 133 pacijenata, potpune remisije postignut je u 92 (69%). Nakon dvije indukcije predmeta i dva kursa konsolidacije (Zapisnik MRC-10), svi pacijenti su uklonjeni iz tretmana i onih koji su bili HLA-kompatibilan transplantacije donatora alogeno koštane srži je izvršena. Od 54 pacijenata mlađih od 40 godina, nije pronađeno 27 donatora. 21 obavlja Allo-BMT. Relapse bez stopu preživljavanja od 10 godina nakon remisije je pacijenata prekinuti terapiju, 24% i 62% (p<0,03) - у больных, которым выполнена алло-ТКМ. Число анализируемых пациентов невелико, и данные представлены из одного центра, но преимуществом этого исследования является то, что все пациенты из одного региона и четко отслежены.

Podaci iz našeg centra o implementaciji alogeno pacijenata BMT sa AML u prvoj remisiji su prikazani u tabeli. 14.

Nalazi našeg malog studija u potpunosti potvrđuje rezultatima drugih autora: niske stope relapsa, ali visoka smrtnost od TCM

7. Implementacija i autologne i alogena transplantacija koštane srži u bolesnika s AML u prvoj remisiji ne rješava globalnih problema terapije ove bolesti, kao što je polovina pacijenata - osobe starije od 60 godina, potpuna remisija postiže u samo dvije trećine pacijenata mlađih od 60 godina, plus - sve druge aspekte selekcije. Međutim, transplantacija koštane srži, alogeno posebno - je novi način ciljanja tumora. Alogena BMT navede fenomen "graft-versus-leukemija" - najefikasniji efekte anti-tumor, je odskočna daska za modeliranje i stvaranje novih metoda imunoterapije ne podrazumijeva sama po sebi TCM, sa velikim brojem nuspojava.

reference:

1. Th. Buechner, R.P. Gale et al. Krv 1993 vol.82 N 10 suppl.1 $ 168a.

2. AK Burnett, AH Goldstone, RMF Stevens i ostali The Lancet 1998 v 351 str 700-70.

3. AK Burnett, AH Goldstone, K.Wheatley et al akutne leukemije VII 1998. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp 1093-1096.

4. AK Burnett Obrazovna knjigu Petom kongresu EHA juna 25-28 2000. godine, Birmingham, Velika Britanija, str 51-58.

5. P.Cassileth, DP Harrington, FR Appelbaum i ostali N Engl J Med 1998 v 339 str 1649-1656.

6. I.M.Hann, RF Stevens, AH Goldstone i ostali Blood 1997 v 89 N 7 str 2311-18.

7. JL Harousseau, JY Kan, B.Pignon i ostali Blood 1997 v 90 N 8 str 2978-86.

8. JL Harousseau, B.Pignon, M.P.Chevalier i JY Kan al akutne leukemije VIII 2001. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg str 661-664.

9. JL Harosseau. Obrazovnih knjiga Šesti Kongres EHA juna 21-24 2001. godine, Frankfurt, Njemačka, str 152-158.

10. S.Keating, T. de Witte, S. Sucu i ostali Br J Haematol 1998 v 102 str 1874-1882.

11. Proctor et al. Leukemija 1995 vol.9 No7 pp.1246-1251.

12. M.Slovak, KJ.Kopecky, P.Cassileth et al Blood 2000 96 N v 13 str 4075-83.

13. RA Zittoun, F.Mandelli, R.Willemze i ostali N Engl J Med 1995 332 v N 4 str 217-23.