Sulfonamida druge generacije

Iako je mehanizam djelovanja hipoglikemije imaju prilično složen, ali uglavnom one utiču na beta ćelija, jačanje i bazalni i prandijalne lučenje inzulina, a imaju minimalne extrapancreatic akciju. Međutim, dugo dobru kontrolu glikemije u toku terapije sulfonamida smanjuje hiperprodukcije glukoze u jetri, poboljšava djelovanje inzulina u mišićima i masnom tkivu i poboljšava insulina sekretorni odgovor na obrok. Izdvojiti sulfonamidi prve generacije, koji se trenutno ne koriste u Rusiji, i druge generacije (gliklazid, glipizid, glibenklamid, glikvidon) koji su osnovni grupa lijekova u liječenju dijabetesa. Osim toga, priprema sulfamid glimepirid, s obzirom na neke od njegovih jedinstvenih karakteristika, ponekad se naziva hipoglikemije sulfonamide "treće generacije".

mehanizam djelovanja sulfonamidi, što je dovelo do smanjenja glukoze u krvi kod dijabetesa, to je stimulacija sekrecije insulina, što je regulisano ATP-ovisna kalij kanala u plazmi membrani beta ćelija pankreasa. ATP-osjetljive kalij kanali se sastoje od dva podjedinice, od kojih jedan sadrži sulfamid receptora, a drugi se sastoji od samog kanala. U bolesnika s DM2 sa očuvanim u određenoj mjeri, beta funkcija ćelija sulfanilamidnye receptora veže sulfonamida, što dovodi do zatvaranja ATP-ovisna kalij kanal. Kao rezultat toga, akumulira u kalijum beta-ćelija, a depolarizova koji stimuliše priliv kalcija u beta-ćelije. Povećanje koncentracije kalcija unutar ćelije aktivira transport peleta s inzulina na citoplazmatske membrane beta ćelija na koje su spojeni i pušten u ekstracelularnog prostora inzulina.
Treba napomenuti da je stimulacija sekrecije insulina secretogenic ne ovisi o koncentraciji glukoze u krvi i povećanje koncentracije inzulina u krvi smanjuje posta i postprandijalne glikemije. Tako izražen hipoglikemije učinak u sulfamid secretogenic - HbA1c smanjena za 1-2%, dok je kod nesulfanilamidnymi tretman (glinides) samo 0,5-1,0%. To je zbog brže eliminacije drugih.
Pretpostavlja se da je sulfonamida posjeduju određene extrapancreatic učinak na jetru i perifernih tkiva insulin-zavisni. Međutim, tačan mehanizam djelovanja, hiperglikemije, još uvijek nije utvrđen. Smatra se vjerovatno da hiperstimulacije sulfonamida lučenje inzulina u portal sistem jetre potencira učinak inzulina na jetru i dovesti do smanjenja tašte hiperglikemije. Poboljšanju kontrole glikemije smanjuje glyukotoksichnost koji povećava osetljivost na insulin u perifernim insulin zavisni tkiva (masti i skeletnih mišića). Sulfanilamid sa T2DM gliklazid vraća oštećenom prvi (3-5 min) fazu sekrecije insulina koji poboljšava ukupnu karakteristika poremećaja DM2 i duge (1-2 sata) u drugoj fazi (kasni hipersekrecije inzulina).

Farmakokinetika sulfonamida različitih lijekova razlikuju u mjeri apsorpcije, metabolizma i eliminaciju. Formulacije druge i treće generacije ne obavezuju kruži proteina plazme, za razliku od generacije lijekova prvi. Svi sulfonamida gotovo u potpunosti apsorbira, već početak i njihovo trajanje ovisi o jedinstvene karakteristike farmakokinetički određuje formulu lijeka. Većina sulfonamida imaju relativno kratkog vremena poluraspada je obično 4-10 sati. Od kada se uzme 2 puta dnevno, bez obzira na kratak poluživot u krvi, pretpostavlja se većina ovih akata efikasno da je beta ćelija u razini tkiva stopa zazor niža nego u krvi. Osim toga, u pripremi sulfonamida gliklazida sada dostupan u retardiran obliku (diabeton MB) i pruža dovoljno visoke koncentracije u krvi tokom dana i stoga djeluje do 24 sati nakon pojedinačne doze dnevno. Većina sulfonamida metabolizira u jetri i njihovih metabolita djelomično izdvojeno bubrega (uglavnom glipizid), a dijelom kroz probavni trakt (u većoj mjeri glibenklamid, glimepirid i glikvidon).

Interakcije s drugim lijekovima. Hipoglikemije akcija sulfonamida mogu potencirati određene droge, naročito nesteroidni anti-upalni i ostale droge koji se vezuju za visok stepen za proteine ​​plazme, kao što su salicilati, bilo sulfa droge, kloramfenikol, kumarina, probenecid, MAO inhibitori i beta blokatori. Pacijenti koji primaju iznad drogu zajedno sa hipoglikemije sulfonamida treba biti posebno oprezan za kontrolu glikemije, kako bi se izbjegli hipoglikemijski reakcije. S druge strane, kada su otkazani ovi lijekovi, može dramatično pogoršati kontrolu glikemije sulfanilamidnymi droge.
Druga grupa droga narušava akcije sulfonamida, posebno tiazidni diuretici, drugi diuretici, kortikosteroidi, somatostatin analoga fenotiazidy, tiroidnih hormona, estrogena, oralni kontraceptivi, fenitoin, nikotinska kiselina, isoniazid i simpatomimetici.

Formulacije, doze i režimi liječenja. sulfonamida Liječenje obično počinje sa minimalnim dozama i povećanje na 4-7 dana intervalima dok se ne razvijaju kako bi se povećala željeni efekat. Pacijenti koji strogo poštuju režim ishrane, a oni koji namjeravaju da smanje svoj višak kilograma, sulfonamida doza se može smanjiti ili može biti eliminirana. Zajedno sa. tako da se pokazalo da je imenovanje sulfonamida u minimalnom dozom omogućava dugo održati dobru kontrolu glikemije.
Kod većine pacijenata, vrijednosti glukoze meta u krvi može postići u dozi od 1/3 ili 1/2 od maksimalnog. Ali, ako u toku tretmana sulfamid ciljne vrijednosti glukoze u krvi nije postignut, oni su u kombinaciji sa druge klase neinsulinovymi hipoglikemici ili inzulin.
Izbor sulfamid utiče niz faktora, uključujući i snagu, početak i trajanje djelovanja, priroda metabolizma i izlučivanja, kao i određene neželjene efekte. Akcionog potencijala sulfamid, određuje njegova struktura, povezana je sa stupnjem afiniteta za receptor sulfa - glibenklamid, glimepirid i gliklazid su najaktivniji u tom pogledu.
Treba napomenuti da je sulfonamida utiču na aktivnost kalijuma kanala u različitim tkivima, uključujući i vaskularne, što može smanjiti vazodilataciju. Da li je ovaj efekat je klinički značajno, to je još uvijek nepoznat. Međutim, pokazalo se da u manjoj mjeri se odnosi na glimepirid i gliklazid.
Ali dok glimepirid i gliklazid imati nikakvog utjecaja na kalijum kanala u srčanom mišiću.
Većina sulfonamida druge generacije koje se ponašaju 16-24 sati može davati jednom dnevno u prosjeku terapijske doze, ali u neposrednoj blizini maksimalna doza je podijeljena u dva dnevno. Ovo se ne odnosi gliklazid MB (diabeton MB, polako oslobađa), koji je posebno dizajniran za jednu dnevno uprave, bez obzira na dozu dodeljivi.
Od sulfamid dominantan mehanizam eliminacije - jetre ili bubrega - ovisi za akumulaciju u organizmu sa bolestima jetre ili bolesti bubrega. To omogućava sulfamid uzimajući u obzir karakteristike bolesti. Na primjer, glikvidon (glyurenorm) gotovo u potpunosti izlučuje putem jetre, žučnih vodova, a zatim gastrointestinalnog trakta i stoga se može davati pacijentima s dijabetesom tipa 2 s kroničnim zatajenjem bubrega.

} {Modul direkt4

U slučaju nedostatka učinkovitosti sulfonamida mogu se kombinirati sa gotovo svim agenata za snižavanje glukoze, sa izuzetkom druge klase secretogenic - meglitinidi što takođe vezuju za receptore sulfanilamidnymi. Kombinacija terapija sa sulfonamidima odabranih na principu komplementarne akcije ™ - dodao je proizvodi, koji imaju odličnu akciju sulfonamida. Na primjer, sulfonamida kombinaciji s metforminom opravdana jer metformin ne utiče na lučenje inzulina i osjetljivost nju povećava i kao rezultat toga jetra saharosnizha-sulfonamida yuschy efekt je pojačan. Ova kombinacija antihyperglycemic droga je najčešći u liječenju dijabetesa tipa 2. Kada kombinacije sulfonamida s alfa-glukozidaze inhibitora manje glukoze se napaja iz tankog crijeva nakon obroka, a samim tim i smanjuje postprandijalne glikemije koji poboljšava djelovanje inzulina.
Glitazones povećavaju osjetljivost jetre i drugih tkiva na insulin-zavisni inzulina koji poboljšava djelovanje sulfamid stimulisali lučenje insulina.
S obzirom na sulfonamide kombinaciji s inzulinom, preporuka je dvosmislen. S jedne strane, kada postoji potreba da se imenuje insulin, pretpostavlja se da je najvjerojatnije rezerve ostrvske aparat barem na granici iscrpljenosti. Stoga, nastavak liječenja sulfonamida, kao stimulator sekrecije insulina, nije u potpunosti opravdana. S druge strane, eliminacija sulfamid pacijenta sa očuvanim čak minimalno potrebna endogenih lučenje inzulina i dalje unaprijediti pripremu dozu inzulina. S obzirom na činjenicu da je endogenog inzulina metabolizam samoregulacija znatno više savršena nego bilo inzulinska terapija, ignorišući samoregulacije, čak i sa ograničenim rezervama beta ćelija, previše nepraktična. Vjerovatno, poželjno je da se nastavi tretman sa sulfonamida u onih pacijenata koji imaju za održavanje naknadu dijabetesa je dovoljna dodatna svrha produženo inzulina (jednom ili dva puta dnevno). Međutim, u slučajevima kada je aktivna sulfamid (glimepirid ili slične da je na snazi ​​drugi sulfamid) ne vodi postprandijalne glikemije i da je neophodno da imenuje ne samo bazalni inzulin, ali bolus, onda je dovoljno da se ostavi droge snižavanje glukoze, što povećava osetljivost na insulin i sulfamid otkazati. Nedostatak učinak aktivnog sulfamid na postprandijalne glikemije pokazala gotovo potpuno iscrpljivanje beta ćelija.

Video: (2nd Generation) NEW Google Chromecast - objasnio je & RAZMATRANIH

U Rusiji među sulfonamida druge generacije najčešće se koristi u liječenju od sljedećih lijekova:

• glibenklamid
• gliklazid MB
• glikvidon

svjedočenje. Prilikom dodjeljivanja sulfonamidi mogu očekivati ​​smanjenje razine HbA1c u rasponu od 1-2%, a posta glukoze u plazmi 3,5-4 mmol / l. Kao i kod drugih antidijabetika, hipoglikemije efikasnost je nešto veći kod pacijenata sa lošom kontrolu glikemije od onih koji su blizu cilja (HbA1c 7%). Idealni kandidati za liječenje sulfonamida su pacijenti sa dijabetesom tipa 2 koji su iskazali značajan nedostatak u lučenje inzulina, ali u isto vrijeme insulina rezervi u beta ćelija ipak dovoljno da se potaknuti njihovu sulfonamide. Najbolji rezultati zabilježene su u sljedeće kategorije bolesnika:

• bolestan u dobi od 30 godina;
• bolestan od dijabetesa za manje od 5 godina;
• posta hiperglikemije najmanje 17 mmol / l;
• normalne težine ili potpuni;
• skloni u skladu sa razumnom preporuke o ishrani i širenje fizičke aktivnosti;
• bez nedostatak apsolutne inzulina.

Do 20-25% pacijenata sa novodijagnostikovanom dijabetesa tipa 2 ne odgovaraju na terapiju sa sulfonamide (primarni otpor), a koji su im potrebni da pokupi drugim efikasnim hipoglikemici. Među preostalih 75-80% bolesnika koji su dobro odgovorili na sulfonamide tretman, 3-4% gube osjetljivost na sulfonamide u toku godine (sekundarni otpor, tahifilaksije) kao rezultat progresivnog pada u funkciji beta ćelija na prvom mjestu, i debljanje (povećanje inzulinske rezistencije) . Rezultati pogoršanje tretman može biti ne samo zbog tih razloga, ali i faktori kao što su loše koplaentnost, niske fizička aktivnost, stres, interkurentne bolesti (infekcije, infarkt, moždani udar i slično), recepti, pogoršava akciju sulfonamida. Imajte na umu da kod nekih pacijenata s dijabetesom tipa 2, uočili smo se "petlja sindrom" tokom terapije sa efektivnim sulfonamidima (glibenklamid) Somogyi poput sindroma u bolesnika s dijabetesom tipa 1. Zamjena ovih pacijenata na glibenklamid droge s manje izražen hipoglikemije akcija (glimepirid) rezultiralo naknadu dijabetesa. Vjerojatno noćne hipoglikemije u pozadini glibenklamid uzrok takvih pacijenata jutra hiperglikemije, što uzrokuje doktor povećati dozu glibenklamid do maksimuma, a pogoršava u ovom slučaju, noćne hipoglikemije, što je dovelo do daljnje dekompenzaciji dijabetesa u jutarnjim i popodnevnim satima. Ovaj petlje i sindroma sastoji se u tretiranju sulfonamida T2DM (cm. Ispod).
Treba napomenuti da u ovom trenutku lijek prvog izbora kod pacijenata sa novodijagnostikovanim dijabetesa tipa 2 je metformin (a bigvanid), i sulfonamida se obično propisuje nakon neuspjeha liječenja metforminom i obično u kombinaciji s njim. Ali netolerancija na metformin ili se odrekao zbog drugih sulfonamida mogu se koristiti kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, kao inicijalne terapije.

Kontraindikacije i ograničenja. Sulfonamidi su kontraindicirana u poznatom preosjetljivosti na njih pacijenta i kod dijabetičara ketoacidoze (DKA), koji je u pratnji komu ili ne. Ako DFA razvijaju kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 tokom terapije sulfonamidima, otkazali su i propisane za liječenje DKA inzulina.
U nekim studijama, u potpunosti ne zadovoljavaju visoke standarde kvalitete znanstvenih radova je pronađen povećanim rizikom od kardiovaskularnih smrti tokom liječenja sulfonamida u poređenju sa osobama koje su samo u dijetetičara ili primaju insulin sama. Ali u velikoj i pouzdan britanski potencijalnim dijabetes studija (UKDPS) ovo nije potvrđena, i jer danas povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti pod uticajem sulfonamida je sporno.
Najozbiljniji komplikacija terapije sulfonamida je hipoglikemija, koja može biti teška. Adekvatan izbor pacijenata i njihovih uputstva su važan element u prevenciji hipoglikemije. Pothranjeni pacijenata sa znacima pothranjenosti, kao i patnje, osim dijabetesa tipa 2, nadbubrežne, ili insuficijencijom jetre gipofizaryoy šanse da razviju hipoglikemiju u sulfonamida prijema. Hipoglikemija teško prepoznati u starijih osoba i uzimanje beta blokatori ili sympatholytic. Češće pojave hipoglikemije u bolesnika s teškim kalorijske dijeta, nakon dugotrajnog i intenzivnog treninga, nakon konzumiranja alkohola, ili kada pacijent dobije kombinacija hipoglikemije agenata.
Stresa - groznica, trauma, infekcija ili operacije - može dovesti do gubitka kontrole glukoze u krvi sulfa droge i onda možda trebati dodatne potrebe inzulina, barem privremeno. Ali, u ovom slučaju to povećava rizik od hipoglikemije.
Glipidiz i glimepirid fetotoksične i uzrokovati skeletnih lezije kod novorođenčadi tokom dojenja je pokazano u štakora. Uprkos činjenici da nisu provedene studije kvalitete kontrolom kod trudnica, na osnovu eksperimentalnih studija zaključila da trudna sulfonamida su kontraindicirana.
nije utvrđena sigurnost i efikasnost sulfonamida u pedijatrijskih pacijenata.
Od sulfonamidi se metaboliziraju u jetri, ove klase lijekova je kontraindicirana u bolesnika s disfunkcijom jetre.
Hipoglikemija je posebno opasno za starije pacijente, jer može izazvati razvoj akutnih kardiovaskularnih komplikacija (srčani udar, moždani udar, itd.) Od jetre ili zatajenja bubrega povećava rizik od hipoglikemije, funkcija ovih organa kod starijih osoba treba pratiti posebno pažljivo. Osobe u dobi od 60-65 godina tretiraju sulfonamida, koji se uglavnom izlučuje putem bubrega, je kontraindicirana zbog poznatih povezanih sa starenjem smanjenje glomerularne filtracije.
U principu, sulfa droga dobro podnosi, a učestalost osim hipoglikemije neželjena dejstva je vrlo niska. Oni se manifestuju u obliku gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje), reakcije na koži (osip, purpura, svrab), hematološke (leukopenija, trombocitopenija, hemolitička anemija) i holestaze (sa ili bez žutice), vrtoglavica, glavobolja. Komparativne studije su pokazale da česta neželjena dejstva praćen i na istoj frekvenciji u liječenju glimepirid i glipizid, ali manje često tokom terapije glimepiridom nego glibenklamid.

Video: Michael R. Ladisch dr | Druga generacija Obnovljiva goriva