Tiazolidindioni (pioglitazon)

Ali je ubrzo Roziglitazon je povučen iz prodaje zbog ozbiljnih neželjenih efekata otkrivena. Tako da danas dostupni samo pioglitazon kliničkoj praksi.

mehanizam djelovanja TZD nije u potpunosti razumio. Oni poboljšati djelovanje inzulina, povećavajući osjetljivost na insulin-zavisni tkiva uz nju. Primarni mehanizam djelovanja je direktna stimulacija porodica receptora na površini stanične jezgre koje su odgovorne za modulaciju lipida homeostaze, adipocit diferencijacija i djelovanje inzulina. Pored toga, TZDs su aktivni i visoko selektivni agonisti receptora, peroksizom proliferacije aktivator, Eng. Peroksizom proliferacije aktivirano receptora, PPAR, tip y. On je nuklearna regulatorna proteina, mijenjanja transkripciju broj gena koji igraju važnu ulogu u metabolizmu masti i glukoze. Također, TZDs imaju aktivnost i cross receptora PPAR-a i PPAR-5, što objašnjava njihove različite efekte na metabolizam lipida. Međutim, PPAR-y je ključni među tri izoforme receptora u antidijabetika akciji implementaciju TZD. TZDs stimulirati ekspresiju gena odgovornih za proizvodnju glukoze transporter (GLUT1 i GLUT4). Stimulacija PPAR-y smanjuje TNFA (faktor tumorske nekroze alfa, Timor faktor nekroze-alfa) i ekspresije jetre glukokinaza. Glavni efekat droge ima na masno tkivo, povećanje ekspresije gena odgovornih za akumulaciju u njima masti (triglicerida). Glitazones pokrenuti reprodukciju adipocita iz strome predaka, posebno u potkožnom masnom tkivu. TZD može smanjiti broj i veličinu velikih adipocita koji dovodi do smanjenja u krvi slobodnih masnih kiselina i triglicerida i poboljšanje inzulin osjetljivost. taloženje masti olakšanje u masnom tkivu teži da smanji nivo slobodnih masnih kiselina (FFA) u krvi, kao i da se kreće u masnom tkivu masti iz jetre, mišića i beta-ćelija, što poboljšava djelovanje inzulina i sekrecije. Glitazones takođe utiču na izražavanje adipokina, koji također može poboljšati inzulin osjetljivost. Metabolički učinak glitazones razvija sporo, tokom nekoliko sedmica, dostižući maksimum u 3-6 mjeseci.
Glitazones nižim nivoima HbA1c od 1-2%, što značajno smanjuje nivo posta i postprandijalne glikemije. Povećavajući osjetljivost na inzulin, glitazones smanjiti glikemije bez znatne promjene, a naročito smanjuje lučenje insulina. Oni imaju direktan uticaj na funkcije beta ćelija: normalizira odnos inzulina / proinsulin, poboljšati dinamiku lučenje inzulina i njegove reaktivnost. U multicentričnoj randomizovanih farmissledovanii USVOJI (A Diabetes Ishod Progression Trial) su pokazale da je rizik od kašnjenja (sekundarni) neosjetljivost na hipoglikemije akciju roziglitazon niža od metformin ili sulfanilamides. U glitazones tretman karakteristika dijabetesa tipa 2 pasti na kraju funkcija beta-ćelija je sporiji nego u toku terapije sulfonamida ili metforminom.

Farmakokinetika. Po prijemu pioglitazon maksimalne koncentracije u krvi poštovati nakon 2 h. Gutanje može usporiti apsorpciju pioglitazon, ali ne i obim apsorpcije, i zbog toga se može dati nezavisno od obroka. Pioglitazon pohlepno se vezuje za krv proteina (>99%), kao i njegovi metaboliti M-III i M-IV (>98%). Pioglitazon se metabolizira kroz mehanizme oksidacije i hidroksilacija, i njegovi metaboliti se pretvaraju u glukuronida ili sulfat konjugata. Metaboliti M-III (keto derivata) i M-IV (hidroksi derivata) i pioglitazon poželjno prisutna u krvi u stanje ravnoteže. Godine ne utječe na farmakokinetiku pioglitazon, a samim tim ni starosna granica u njegovoj recepciji tamo. Paul ima malo efekta na kinetiku pioglitazon.

Interakcije s drugim lijekovima. Ne otkrivaju bilo kakve promjene farmakokineti-ki pioglitazon kada se primjenjuje u kombinaciji sa akarboza, glimepirid, glipizid, Glyburide, metformin, digoksin ili ranitidin. To ne otkriva bilo kakva interakcija umerenim količinama alkohola i pioglitazon. Pioglitazon kombinaciji sa oralnih kontraceptiva (estradiol / noretindron) smanjuje njihov sadržaj u krvi od 11%, ali klinički značaj ovog fenomena je nejasan.

Formulacije, doze i režimi liječenja. Tableta može sadržavati 15, 30 ili 45 mg pioglitazona, koja se daje jednom dnevno u dozi od 15, 30 ili 45 mg. Tipično, početna doza je 15-30 mg. pioglitazon doza se obično povećan svaka tri mjeseca pod kontrolom nivoa HbA1c sve dok sve dok se ne postigne željeni rezultat (smanjenje HbA1c je obično manje od 1,5%). Rezerva dnevna doza pioglitazon, označen kao monoterapija je 45 mg, au kombinaciji snižavanje glukoze terapija - ne više od 30 mg.

svjedočenje. TZD smanjiti hiperglikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, ali efikasnost značajno varira među pacijentima u vezi sa onim što je čak predložio da podijele pacijentima "odgovara" i "odaziva" TZD tretman. razine HbA1c smanjena za vrijeme tretmana sa TZD od 0,5-1,5% kod većine pacijenata, a oni su nešto manje efikasni od metformin ili sulfonamide.
Pioglitazon ima dovoljno visok afinitet za nuklearnu receptora PPARa i kao rezultat poboljšava T2DM pacijenata lipidni profil (smanjenje triglicerida i povećan nivo HDL), ali može povećati nivo lipoproteina niske gustoće.

Kontraindikacije i ograničenja. TZDs nisu uočeni hepatotoksičan efekte, s tim u vezi do odredišta TZD potrebno istražiti testove funkcije jetre, i periodično pratiti funkciju jetre u procesu liječenja TZD. Međutim, nisu pronađeni pioglitazon znaci hepatotoksičnosti - na 0,26% bolesnika je reverzibilni porast ALT je više od tri puta u odnosu na 0,25% u bolesnika placebo. Pioglitazon ne treba davati pacijentima s bolestima jetre, ako nivo ALT u krvi prelazi stopu od 2,5 puta. Ako se tijekom liječenja sa nivoima pioglitazon ALT povećan više od tri puta, mora se ponovno provjeriti, a treba prekinuti prilikom potvrde ove rezultate, liječenje pioglitazon. U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre pioglitazon vršna koncentracija se smanjuje za 45%, iako je stupanj usisavanja održava.
Brojne studije su pokazale povećan rizik od frakture tokom terapije TZD, a bez smanjenja densitometrom gustoće kostiju. Pretpostavlja se da je snaga koštanog tkiva pod dejstvom TZD smanjuje s obzirom na to da uskoro PPAR receptora promoviraju kostiju iz mezenhimskih prekursora ćelija pretežno adipocita, a ne osteoblasta.
TZD tretman u pratnji umjereni debljanje (5,1 kg) kod nekih pacijenata. Kod nekih pacijenata ovog povećanja je povezan s indukcijom edema TZDs koji se često narušava kardiovaskularne funkcije u bolesnika s klinički otvoren ili prikriven kardiovaskularnih bolesti. Ovaj efekat je još izraženiji u bolesnika koji su primali inzulin. Zadržavanje tečnosti, isprovociran glitazones, klinički manifestuje periferni edem općenito. U slučaju zatajenja srca glitazones poboljšati svoj izraz, uglavnom u obliku povećanja periferni edem, ali ne u plućnu cirkulaciju (plućni). Studija RECORD je pokazala da je razvoj edema tokom terapije glitazones rizik od kardiovaskularnih povećava smrtnost značajno. Stoga, tretman sa glitazones nepoželjno prisustvo edema ili visok rizik od njihovog razvoja, kao i njihov tretman treba prekinuti, a ne da se obnovi pacijenata koji glitazones uzrok oteklina. Glitazones kontraindiciran u bolesnika sa zatajenjem srca, III ili IV funkcionalne klase. Edem izazvane glitazones ispao diuretici - Tiazidni ili spironolaktronami, što u ovom slučaju efikasno furosemid.
Iako su neki pacijenti sa oticanje izazvano glitazones je otkrivena ehokardiografskih sistolički disfunkcije miokarda, ali većina - dijastolički, što ukazuje nedijagnostikovana premorbidnoj države.
Ako se pacijent ne prati disfunkcije bubrega, pluća, pioglitazon dodijeljen bez ograničenja.
Debljanje se smanjuje ako se glitazones koristi na pozadini smanjenje kalorija i redovno vežbanje, ili u kombinaciji s metforminom. Nasuprot tome, povećanje težine povećava ako glitazones u kombinaciji sa sulfonamida ili inzulin.
Pioglitazon nije propisana pacijentima T1D ili sa bilo kojom vrstom dijabetesa koji se javlja ketoacidoze.
Hipoglikemija uočena samo kod onih pacijenata koji su primili kombinirani tretman pioglitazon inzulinom ili drugim antidijabeticima.
TZD može izazvati ovulaciju kod žena Premia pauze zbog otpora smanjenje inzulina. U tom smislu, moguće trudnoće, ako ne koriste kontracepciju. TZDs su pokušali da se prijave na sclerocystic jajnika sindrom, a njihova djelotvornost je dokazana.
Tokom terapije pioglitazon došlo je do pada razine hemoglobina (< 4%) и гематокрита (< 1 г%), что, предполагается, обусловлено увеличением объема внеклеточной жидкости, а не прямым побочным действием препарата на систему кроветворения. Этот эффект развивается в первые 4—8 недель лечения и держится по крайней мере 2 года.
Imenovanje TZD kontraindiciran u trudnica i dojilja.
neželjena dejstva su i opisane u obliku gornjeg respiratornog trakta, upala sinusa, upala grla, mialgija, poremećaji zuba, glavobolje, nastanak ili pogoršanje edema makule, pogoršanje dijabetesa, prolazno povećanje kreatinina kinaze. Nedavno je otkriveno da je u pozadini dugotrajnog liječenja pioglitazon u visokim dozama povećava rizik od raka mokraćnog mjehura.