Antihipertenzivne terapije: rizik i prevencija od dijabetesa tipa 2 mellitus

Video: Dijabetes / Uzroci, simptomi, liječenje

U prethodnim poglavljima u karakterizaciji antihipertenziva su navedene njihove metaboličke osobine, tj. E. Utjecaj na ugljenih hidrata i metabolizam lipida. U analizi dugogodišnjeg iskustva u primjeni određenih antihipertenziva otkrili da neki lijekovi mogu povećati rizik od poremećaja metabolizma (visoke doze tiazidi, neselektivnih BB), a drugi - metabolički neutralni (AK), drugi, naprotiv, može poboljšati inzulin osjetljivost (AB, ACEI, ARA). Ova karakteristika lijekova moraju uzeti u obzir prvo u imenovanju antihipertenzivne terapije u bolesnika s metaboličkim sindromom (IGT, gojaznost, dislipidemija), kao rizik od dijabetesa tipa 2 u ovih osoba je ogromna.

Najopasniji iz aspekta rizik od dijabetesa tipa 2 se tradicionalno smatra droge iz grupe tiazidi i BB.

tiazidnih diuretika u velikim dozama (50-100 mg / dan) povećavao IR perifernih tkiva dovesti do razvoja hiperglikemije i dislipidemije, što često završava razvoj dijabetesa tipa 2. dijabetogena efekte tiazida pokazan u studijama ALPINE ALLHAT i tiazidne u odnosu na ACE inhibitora ili AK. Međutim, u studiji Arića, tiazidi, za razliku od BB, ne pojačavaju rizik od dijabetesa tipa 2 u ranijim studijama MRFIT, SHEP i TOMHS utvrđeno je da dismetabolic efekt tiazidnih diuretika je zavisno od doze. Dakle, ako se dokaže da je upotreba droga u malim dozama (manje 25-12,5 mg / dan) ne prati dislipidemičnih i dijabetogena efekte, zadržavajući dovoljno izražen antihipertenzivni akciju.

&beta - blokatori može povećati rizik od dijabetesa tipa 2 kod osoba sa izraženim manifestacijama metaboličkog sindroma (gojaznost, dislipidemija, prisustvo R & D). Dijabetogena efekt je najkarakterističnije za neselektivne BB, koji je povezan sa blokade &beta-2 adrenergičkih. Studija Arića, rizik od dijabetesa tipa 2 kod pacijenata sa BB, nakon 6 godina praćenja bio je 28% više nego na ulici bez antihipertenzivne terapije. u &beta-1-selektivni BB dijabetogena efekt je izražena u manjoj mjeri, ali povećanje doze može dovesti do gubitka selektivnosti i razvoja poremećaja dysmetabolic. Lekovi koji kombiniraju svojstva ne samo &beta--, ali &alfa - blokatori (karvedilol, celiprolol, dilevolol) koja im pruža efekt vazodilatatorne, može smanjiti MI tkivo i poboljšati ugljenih hidrata i metabolizam lipida. Da li će to dovesti do prevenciji dijabetesa tipa 2, dok je teško predvidjeti. To će zahtijevati dugoročan randomiziranih kliničkih studija.

&alfa - blokatori imaju blagotvorno dejstvo na ugljenih hidrata i metabolizam lipida: smanjiti IR, normalizuje dislipidemije. Nedavno je, međutim, što je kulminiralo u randomiziranoj kliničkoj studiji ALLHAT pokazala je da primjena AB doksazosin kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do povećanja incidencije kardiovaskularnih događaja, uključujući i zatajenja srca, u vezi s kojim se trenutno ne preporučuje ovu grupu lijekova kao osnovni terapiji hipertenzije. Preranog prekida terapije pacijenata sa doksazosin u ALLHAT studije nije moguće ocijeniti njegov utjecaj na rizik od dijabetesa tipa 2.

antagonisti kalcijuma u sredneterapevticheskih dozama nemaju efekta na ugljenih hidrata i metabolizam lipida. Osim toga, nekoliko velikih nedavno zaključio klinička ispitivanja pokazala dijabetesa smanjen rizik od tipa 2 sa duže upotrebe. Tako je, u studiji uvid nakon 3 godine tipa praćenja rizika 2 dijabetesa kod pacijenata sa AK nifedipin gits grupa dihidropiridina, to je bio 24% manji nego kod pacijenata sa diuretikom do amilozid. druge dvije studije (uvjeriti i INVEST), zasnovan na upotrebi AK od dijabetesa grupe nedigidropiridinov frekvencija tipa verapamila 2 bio je značajno manji nego kod pacijenata sa BB.

RAS blokatori

Ras blokatori se koriste u kliničkoj praksi danas, dvije skupine lijekova - ACE inhibitora i ARA. Dugo vremena ovih lijekova su smatrani metabolički neutralan, nema značajan utjecaj na ugljenih hidrata i metabolizam lipida. Međutim, detaljna analiza podataka iz velikih randomiziranih kliničkih studija zasnovana na upotrebu ovih lijekova u bolesnika s hipertenzijom i drugih manifestacija metaboličkog sindroma, napravljen sa nadu i optimizam da preispita stav kliničara Ras blokatore. Praktično sve studije su pokazale značajno smanjenje rizika kod dijabetesa tipa 2 kod duže upotrebe ACE inhibitora ili angiotenzina. A tu je i jaka teoretsko opravdanje, što je potvrdio eksperimentalne studije.

Mehanizmi "anti-dijabetičar" akcija blokatori PAC

Fundamentalno nova znanja stečena u posljednjih deset godina o strukturi i funkcionisanju lokalne RAS tkiva, predložio da se glavna komponenta PAC - AT II - može inhibirati sintezu inzulina otočića ćelije, kao i podešavanje osjetljivosti tkiva na insulin. Eksperimentalne studije su pokazale da je povećanje doze AT II inhibiraju sintezu inzulina kao odgovor na visoke koncentracije glukoze. Tokom inkubacije izoliranih pankreasa otočića miševa kada su izloženi hiperglikemijskih rješenje (16,7 mmol / L) iz AT II, došlo je do inhibicije u zavisnosti od doze lučenje insulina.

Angiotenzina II smanjuje sekreciju pankreasa insulina

Koncentracija AT II, što je jednako 100 nmol / l, potpuno blokirali lučenje inzulina. Ako je dodao da inkubacije medij bloker lozaratan AT1 receptora, na lučenje inzulina je u potpunosti obnovljena. Zaključeno je da je AT II posebno blokira lučenje inzulina p-otočića ćelija pankreasa vezivanjem za AT1 receptore.

U eksperimentu Tikellis S. et al. Ona je pokazala da visok izraz RAS komponenti u pankreas štakora je usko povezan sa oštećenom arhitektonski otočića ćelija, koja se manifestuje povećana fibroza i apoptoze &beta - ćelije kao i povećana aktivnost oksidativnog markera stresa.

Visoku aktivnost RAS komponenti u osnovi još jedan mehanizam koji su uključeni u razvoj dijabetesa tipa 2 - inzulinske rezistencije. Utvrđeno je da je AT II blokira učinak primarnog metabolizma inzulina - transport glukoze u ćelije - i potencirane proliferativna djelovanje inzulina i aterogenih.

Dakle, visoka aktivnost komponenta PAC utječe na dva glavna patogenih mehanizam u osnovi razvoja dijabetesa tipa 2: Povećava TS perifernim tkivima i smanjen sintezu insulina od strane pankreasa. Stoga je opravdano pretpostaviti da će RAS blokada imati preventivni učinak na razvoj dijabetesa tipa 2.

Također razmatra uloga lokalne RAS masnog tkiva u pojavi dijabetes mellitus tip 2. adipocita visceralne masti neuobičajeno bogat receptora AT II. Blokada ovih receptora dovodi do poremećaja diferencijacije i sazrijevanja masnih ćelija. Kao rezultat toga, veliki zrele ćelije postaje veća od iznosa novih nezrelih adipocita. Zrele ćelije su bolje mogućnosti za snimanje i akumuliraju masti koja je u pratnji odgovarajuće manje nakupljanje masti u jetri i skeletnim mišićima.

Dakle, promjene u diferencijaciji masnog tkiva i preraspodjela masti pod utjecajem RAS blokatori mogu povećati osjetljivost perifernih tkiva na insulin. Međutim, valjanost tih pretpostavki zahtijeva potvrdu magnetne rezonance spektrometrije abdominalne masti, masti jetri i skeletnim mišićima tokom dužeg RAS liječenja blokatorima.

U međuvremenu, u kliničkoj praksi, veliki broj randomiziranih studija procjenu efikasnosti blokatora RAS kod pacijenata sa hipertenzijom su pokazali da su pacijenti tretirani blokatori RAS (-ACE ili ARA), rizik od razvoja dijabetesa tipa 2 bila je značajno niža nego u bolesnika koji su primali druge antihipertenzivne terapije ili placebo.

Sumirajući podaci istraživanja navedenog, može se reći da su ACE inhibitori i ARA imaju slične preventivno djelovati protiv razvoja dijabetesa tipa 2 smanjivanjem rizika u prosjeku za 23%.

Kada se analiziraju prvi podaci kako bi se smanjio rizik od dijabetesa tipa 2 u HOPE studiji SARRR i predložio da se ovaj efekt je povezana sa ACE inhibitora vazodilatatorne akciju, poboljšanje mikrocirkulacije tkiva (uglavnom mišića) i povećane snimanje mišića glukoze. Ali ne uvijek uklanjanje IR u liječenju RAS blokatora može se objasniti promjenama u mikrocirkulaciju. Cellular mehanizmi utječu na RAS blokatora na inzulin osjetljivost je prepisan u eksperimentalnim studijama. Dokazano je da se poboljša osjetljivosti tkiva na insulin kada je izložen RAS blokatori se javlja u kulturi ćelija koja može biti uzrokovana promjenom mikrocirkulaciju.

U ovom slučaju, smanjenje TS kulturi mišićnim ćelijama je zbog povećane aktivnosti tipa glukoze transporter 4 (GLUT-4), i heksozakinazom aktivnost - što je ključni enzim u metabolizam glukoze u mišićima. Osim toga, model ZDF-štakora (gojaznost i dijabetes) blokatori PAC ispao inhibitorni učinak AT II PI3-K (enzima potrebnih za intracelularni prijenos signala inzulina u glukozu transporter), koji također povećava efikasnost endogenog inzulina.

Još jedna eksperimentalna studija u modelu štakora sa dijabetesom i gojaznost, otkrili da je upotreba RAS blokatora (perindoprila i irbesartana) ne samo obnovio lučenje inzulina prvoj fazi, ali i uz poboljšanje arhitektonski &beta - ćelije pankreasa: došlo je do smanjenja fibroze i povećali svoje širenje.

Dakle, eksperimentalne studije objasniti mehanizam zaštitnog efekta RAS blokatora u odnosu na razvoj dijabetesa tipa 2.

Trenutno, interes za RAS blokatori aktivnost kao potencijalni "branitelji" dijabetesa tipa 2 je porastao čak i više. Pokrenuo novi velikih randomiziranih kliničkih ispitivanja u bolesnika s hipertenzijom, na osnovu zahtjeva od najperspektivnijih grupa lekova - ARA, koji imaju nekoliko prednosti u odnosu na trenutno u širokoj upotrebi ACE inhibitora.

Najvažniji su:
• više potpuna blokada tkiva AT II;
• istovremenu stimulaciju AT2 receptora na pozadini blokade AT1 receptora, što dovodi do dodatnih efekata vazodilatator;
• nedostatak stimulacije bradikinina, koji izbjegava takve negativne reakcije karakteristične ACE inhibitora kao što su kašalj, urtikarija, alergijski edem;
• ne "pobjegne efekta" iz akcije ARA, tipično ACE inhibitora i manifestuje u smanjenju njihove djelotvornosti nakon duže upotrebe.

Potencijalni klinička ispitivanja

Među novim dugoročne studije istražuje efikasnost ARA ne samo kao cardioprotectors, ali i kao lijek koji može spriječiti razvoj dijabetesa tipa 2 uključuju NAVIGATOR, ONTARGET, TRANSCEND.

NAVIGATOR Studija je osnovni valsartanu droga (Diovan), koji se pokazao kao veoma antihipertenzivne, kardioprotektivnoj i renoprotective aktivnost rezultirala je velike istraživačke VAL-Syst, Marval, ABCD-2V, VALIANT, VAL-HeFT. VRIJEDNOST Studija je trajala 4 godine i uključuju pacijenata sa hipertenzijom, upotreba valsartana u dozi od 80-160 mg / dan doveo je do značajnog smanjenja tipa 2 rizik od dijabetesa za 23% u odnosu na upotrebu amlodipina u dozi od 5-10 mg / dan. Pored toga, anti-dijabetičar učinak valsartana je sve izraženiji, više faktora rizika od dijabetesa bili pacijenti.

U novoj studiji NAVIGATOR, primarni problem je prvi put da se proceni efikasnost valsartana u prevenciji dijabetesa tipa 2 kod pacijenata u stanju pred-dijabetes, t. E. IGT. Kao sekundarne ishode ocijenili rizik od kardiovaskularnih komplikacija. Valsartan upravlja u dozi od 160 mg / dan. Trajanje praćenja bilo je 6 godina. Rezultati se očekuju do 2008. godine

U ispitivanjima ONTARGET i TRANSCEND osnovna droga telmisartan (Mikardis). Ovaj lijek je najnovija generacija ARA ima nekoliko osnovnih prednosti u odnosu na druge članove ove klase. Telmisartan ima visoku specifičnost i visoke čvrstoće vezivanja (afinitet) na AT1 receptora je lipofilni droga prožima direktno u ciljno tkivo s visokom aktivnošću lokalnim RAS, praktično izlučuju putem bubrega, što je sigurno kod pacijenata sa zatajenjem bubrega i ima 24 -chasovym profil aktivnost.

Osim toga, u studijama Benson S. S. et al. pronađen je chch`o telmisartan za razliku od drugih sartans ima dodatnu imovinu za uklanjanje tkiva otpornost na inzulin. Ova nekretnina je ne samo zbog blokade RAS, ali uz dodatni utjecaj droge na specifične PPAR&gama - ćelija receptora, koji igraju ključnu ulogu u razvoju inzulinske rezistencije. Ovi receptori nalaze se uglavnom u jedrima ćelija masnog i mišićnog tkiva. U liječenju dijabetesa tipa 2 primjenjuje pripravaka - tiazolidindioni - su povezani sa PPARy-receptora u jezgru ćelije i mijenjati transkripciju gena koji reguliraju metabolizam masti i ugljikohidrata.

To povećava transport glukoze i slobodnih masnih kiselina iz krvi u tkiva. By thiazolidinedione registriran za liječenje T2DM uključuju pioglitazon (Actos) i roziglitazon (Avandia). Benson S. S. et al. Pokazalo se da telmisartan je kao tiazolidindioni, je agonist RRAK&gama - receptore. Na osnovu vezivanja na ove receptore, on priznaje da tiazolidindioni samo 3 puta, ali superioran u odnosu na sve ostale Sartan u više od 10 puta.

Telmisartan aktivira RPAR & amp; gama - receptori

Telmisartan aktivira RPAR&gama - receptori

S obzirom na sposobnost telmisartana eliminirati otpor inzulina, postaje jasno pozitivan učinak na metabolizam lipida, pokazan u studijama G. Derosa (2004), pri čemu je liječenje telmisartan su pokazali značajan (20%) smanjuju krvni razinu triglicerida bez drugih hypolipidemic agenata.

Tekuće ONTARGET i TRANSCEND suđenja, gdje se formulacija baze koja se koristi telmisartan, posebna pažnja će se posvetiti procjeni rizika od razvoja dijabetesa tipa 2. Rezultati su trebalo da dobiju do 2007. godine.

Dakle, u trenutku primjene blokatora PAC dobiti u randomiziranih kliničkih studija nude nadu da je imenovanje ove grupe lijekova kod pacijenata sa hipertenzijom pod rizikom od razvoja metaboličkih poremećaja će omogućiti pravovremenu prevenciju ne samo kardiovaskularnih bolesti, ali i nazire opasnost od dijabetesa epidemije u svijetu .

Dedov II, Shestakova MV

Udio u društvenim mrežama:

Povezani