Određivanje parket (špijun kao određivanje faktor testis)

Ovaj gen je kloniran, izolirana i pozvao SRJ. Sry (analogni gena ljudskog SRJ u miševa) je izražen u miša genitalija tyazhah između 10,5 i 12,5 dana embrionalnog razvoja, neposredno prije i za vrijeme diferencijacije testisa. Osim toga, brisanje ili mutacija gena ljudskog SRJ otkrivene u 15-20% žena s kariotipa 46, XY, i XY-sa kompletnom gonada disgeneza. Najočigledniji dokaz da je SRJ - je faktor u razvoju testisa, je činjenica da je miš Sry gen transfekcije u embriona sa genotipom 46, XX dovodi do formiranja testisa i muškog diferencijacija kod ovih životinja.
SRY gen kodira protein DNK-vezivanja koja sadrži kiselinu domena 80-amino slične onima koje su pronađene u grupi proteina visoke mobilnosti (visoka mobilnost grupa - HMG). Ova domena vezuje za DNK u određenim specifičnim niz (A / CAAT-TAA). To savija DNK i time olakšava interakciju između DNA-vezujući proteini, koji aktivira transkripciju temeljnih gena sekvence ( "nizvodno" gena). Mehanizam djelovanja SRJ i njene nizvodno ciljevi nisu u potpunosti razumio, ali SOX9 - kandidat nizvodno gena. Trenutno identifikovani 4 osnovna ćelijski funkcije SRY proteina. Oni uključuju indukciju diferencijacije Sertoli ćelija, migracija primarnih ćelija bubrega u genitalnom tuberkuloze, tuberkuloze proliferaciju seksualne ćelija, formiranje vaskulature u gonada muških obrazac koji uključuje veliki broj endotelnih ćelija iz mezonefroz. Miševi Sry promovira direktnom regulacijom Sox9 i uspostavlja pozitivne povratne petlje, koja aktivira i potiskuje Fgf9 Wnt4, da stalno doprinosi formiranju testisa. U nedostatku Sry ekspresije gena kod miševa dovodi do smanjenja Wnt4 Sox9 izražavanja i Fgf9, što dovodi do formiranja jajnika. Do sada nije opisan FGF9 mutacija kod ljudi, tako da je njegova uloga u formiranju testisa kod ljudi i dalje treba saznati. Većina mutacija je opisano do sada kod žena sa kariotipom 46, XY gonada disgeneza da predstavlja kršenje nukleotida sekvence SRY gen koji kodira DNK-vezivanje domena (kutija HMG) SRY proteina. Međutim, mutacije koje utiču na DNK bendova i transport molekula od jezgra, također podrazumijeva poremećaje u testisa razvoju.
Utvrđene drugi geni odgovorni za razlikovanje ljudskih testisa. Heterozigotnih mutacije i brisanja u gen za Wilms 'tumora (WT1), lokaliziran u regiji 11p13, dovesti ne samo do razvoja Wilms' tumora, ali i kongenitalne urogenitalnih abnormalnosti. Onemogućavanje WT1 gena kod miševa dovodi do apoptoze primarne bubrežne blasteme, što dovodi do nedostatka bubrega i gonada. Dakle, WT1 - transkripcije regulator koji djeluje na blasteme primarni bubrega u ranim fazama razvoja urogenitalnog trakta. Heterozigotna mutacije dovode do ljudskih sindroma Denys-Drash i Fraser, a najduže brisanje gena i uz DNK dovodi do formiranja Wilms tumora, Aniridia, genitalni poremećaji, mentalna retardacija - Wagr sindrom.
Steroidogenim faktor-1 (SF-1) - nuklearni receptor povezan sa regulacijom transkripcije mnogih gena, uključujući i katalizatori steroidogenim P450 gena. Nedavno, IN Krilov i dr. objavljeni podaci, koji fosfolipidi može biti između ligandi SF-1 i nuklearne receptore ciljnih organa i reguliraju njihovu aktivnost. SF-1 se proizvodi u muškom i ženskom genitalnom tuberkuloze i u tkivima odgovoran za steroidogeneza gdje je potrebno ovaj faktor za sintezu testosterona. Formulacija SF-1 se javlja u Sertoli ćelijama, pri čemu je faktor regulira antimyullerova hormon gena (AMG). SF-1 kodiran sisavaca genom, gen homologni na Drosophila FTZ-f1. Homozigotni gubitak gena koji kodira SF-1 u miševa dovodi do apoptoze seks kabl koji dovodi do nadbubrežne žlijezde i gonada, kao rezultat poremećenog morfogeneze gonada i nadbubrežne žlijezde kao što su ženske i muške vrste. Prema tome, ovaj gen igra odlučujuću ulogu u formiranju steroid luče organa (kao što su nadbubrežne žlijezde, testisa i jajnika). WT1 i SF-1 su aktivni u ranim fazama razvoja seksualnog i brežuljka odlučnost kao jajnika i testisa. Heterozigotnih i homozigot mutacije SF-1 kod ljudi dovodi do stvaranja ženskog fenotipa kod pacijenata sa kariotipom 46, XY, koji je u pratnji adrenalna insuficijencija, i gonada disgeneza. Opisano heterozigot gluposti mutacija SF-1 u bolesnika sa ženskim fenotip, genotip 46, XY, gonada disgeneza i normalnu funkciju nadbubrežne žlijezde. Dakle, za sve gene koji su uključeni u seksualne diferencijacije, suštinski važno za formiranje fenotipa je broj ponavljanja gena u ćeliji (doza gen).
Gonada disgeneza u bolesnika s genotipom XY ženski fenotip sa razvojem lezija u odsustvu SRJ-funkcija je identificiran kod ljudi sa dupliranjem Xp21, ovo mjesto sadrži DAX1 gen na X kromosom. Mutacija ili brisanje DAX1, koji kodira faktor transkripcije, što je rezultiralo u X-vezana kongenitalne adrenalne hipoplazija i hypogonadotropic hipogonadizam kod muškaraca s genotipom 46, XY. Brisanje ili mutacija gena DAX1 ne dovodi do povrede diferencijacije testisa kod muškaraca. Slično tome, udvostručuje DAX1 gen izgleda da ne utiče na morfogeneze i funkcije jajnika u žena sa kariotipom 46, XX. Miševi s genotipom 46, XY (homologna miš), ili udvostručavanje Dax1 gena brisanje dovodi do promjene u seksualnom diferencijacije. Ovo se dešava smanjenjem aktivnosti Sry, dijelom kao rezultat deaktivacije SOX9 u Sertoli ćeliji prekursora. Tako je, u mišje broj modela Dax1 igra ključnu ulogu u jajnika razvoju.
Gene DHH (bukvalan prevod od "pustinje ježa") kodira signalnih molekula koje su u hromozoma 12q13.1 kod ljudi. Homologna gena kod miševa (DHH) počinje da se izrazi u Sertoli ćeliji prekursora ubrzo nakon Sry izraz u Leydig-ovim ćelijama. DHH je bitan gen za razvoj i rad testisa u sisara. U jednoj studiji, utvrđeno je da 3 od 6 pacijenata sa kariotipom 46, XY, gonada disgeneza i imala je normalan izraz SRY gena DHH homozigot mutacije.

} {Modul direkt4

Kampomelicheskaya displazija je varijanta displazije kostura povezana sa inverzija poda kao rezultat gonada disgeneza kod pacijenata sa kariotipom 46, XY. Gen odgovoran za kampomelicheskuyu displazija (CMPD1), koji se nalazi u 17q24.3-q25.1. Mutacija jednog alela SOX9 gen povezan sa SRJ (tzv SOX jer ima HMG kutija, što je više od 60% homologna da SRJ gena), može dovesti do oba kampomelicheskoy displazija, kao i na XY-gonada disgeneza i inverzija poda . Udvostručavanje SOX9 gen i kod ljudi i kod miševa dovodi do invertovani seks kariotip kod osoba sa XX. Moguće je da SOX9 je tek nakon SR Y gen neophodne za normalno muško diferencijacije. U XY osoba sa 9r- i 10Q-brisanja koje je otkrio potpuno ili djelimično odsustvo testisa, Wolff-ovog kanala i vanjski genitalijama. Haplo-neuspjeh DMRT1 gen - gen povezan sa «doublesex» Drosophila i "MaZ" nematode - mogu biti odgovorni za abnormalnosti u organogeneze testisa kod pacijenata sa brisanja 9p. Opisano više od 22 pacijenata sa kariotipom 46, XY i monosomiju od 9p. U ovih bolesnika, tu su uvijek stigma 9p sindrom, kao što su nejasne zhenskie- ili vanjski genitalije, prisustvo Mullerian struktura uz vlaknaste disgenetichnymi gonada ili testisa. Nedavni podaci pokazuju da žene sa kariotipom 46, XX i 9p sindrom jajnika funkcija može biti normalan ili vida. U ovih pacijenata, na 10Q lokusa nije identifikovan jedan gen odgovoran za preokret roda.
Prijavljeno je da pacijenti sa dupliranjem 1r31-35 regija sastoji WNT4 gena dupliciranje, mogu se formirati sa ženskim fenotipskih kariotipom XY. Očekuje se da će razvoj testisa je prekinut, kao rezultat aktiviranja gena dupliranjem DAX1 Wnt4, što blokira aktivaciju SF-1 i SOX9. Nasuprot tome, istraživačke aktivnosti Wnt4 (Murine homolog) u transgenih miševa pokazala da prekomjerna ovog gena je povezana sa suzbijanje sinteze testosterona i smanjenje dotoka krvi u testisima, ali ne dovodi do seksa preokreta, kao što je opisano kod ljudi. Osim toga, kod pacijenata sa 46, XY prekomjerna WNT4 klinički heterogena fenotip: od izolovani kriptorhizam ženskom vanjski genitalija. In vitro studije su pokazale da smanjenje Wnt4 steroidogeneza po dominiraju SF-1 posredovanu transkripciju. WNT4 izražena u jajnicima i identifikovani kao važan signal za određivanje jajnika. Izraz Wnt4 jajnika sprečava migracija steroida (androgena) -izrada ćelije unutar jajnika, inhibira razvoj specifičnih testisa krvnih sudova (coelomic brod), je vrlo važna za razvoj Mullerian kanala i očuvanje klica ćelija. U ženki miševa sa null mutacijom Wnt4 izabere Mullerian hipoplazija i klica ćelija, ali je naglasio razvoj Wolff-ovog kanala zbog androgenih lučenja jajnika ćelija steroida proizvode. Wnt4 je potrebno za normalan razvoj miša pochki- sa null mutacijama Wnt4 umiru ubrzo nakon rođenja od zatajenja bubrega.
U literaturi opisuje ženu sa 46 genotipa, XX i nedostatak strukture razvoj Mullerian kanala (atipični sindrom Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser), koja je imala gubitak funkcije mutacije u WNT4 gena. Njegova fenotip je bila slična onoj koja je opisana u miševa s mutacijom Writ. Pacijent je imao jednostrano bubrežne ageneziju i znakova hiperandrogenizma, manifestuje ozbiljne akne kojima je potrebna anti-androgen terapija. Razvoj Wolff-ovog kanala nije utvrđen. Međutim, ispitivanje velikog kohorte žena sa sindromom Mayer-Rokitansky WNT4 nije otkrila mutacija.
Povećanje dokazi ukazuju da su mnogi geni odgovorni za razvoj yaichnikov- jajnici nisu formiraju "default" način. Gena koji kodira follistatin vjerojatno djeluje slično WNT4 u organogeneza jajnicima. FoxL2 se pretpostavlja transkripcije faktor da miševi postnatalne inhibira ekspresija gena u testisima, odgovorni za razlikovanje muškog tipa. FoxL2 mutacije dovode do transformacije dvadesetom katu u "bez rogova koza" i FOXL2 mutacije u pogođenim žena sa kariotipom 46, XX dovodi do poremećaja funkcije jajnika, sa ili bez blepharophimosis njega.