Kortizol i nadbubrežne androgena

steroidogeneza
Glavni hormona kore nadbubrežne žlijezde su kortizol, aldosteron i androgena.
Sinteza put nadbubrežne steroida su razjašnjene analizom steroidogenim enzima. Većina ovih enzima pripadaju porodici P450 oksidaze. P450_scc (CYP11A kodiran genom nalazi na kromosom 15) cijepa strani lanac holesterola. R450s11 enzim (kodiran CYP11 gen 1, nalazi se na kromosom 8) katalizira hidroksiiaej 1 11 11-deoxycortisol i deoxycorticosterone (DOC), odnosno, da se formira kortizola i kortikosterona u mreži područjima i zrak. Ćelije Zona glomerulosa 2 CYP11 gena (također lokalizirane na kromosom 8) kodira enzim R450aldo (aldosteron sintaze) koji katalizira 11-hidroksilaciju, 18-hidroksilacija i oksidacija-18 11-OK, pretvarajući ga u kortikosterona i dalje - do 18-hidroksilnu sikortikosteron i aldosterona. Sve ove reakcije se odvijaju u mitohondrije ćelija. U endoplazmatičnog retikulum P450c17 enzim (kodiran genom CYP17, nalazi se na kromosom 10) ima 17 -gidroksilaznoy i 17,20-liaza aktivnosti. Evo R450s21 enzim (CYP21A2 gena kodiranih) hydroxylating progesterona i 17-hydroxyprogesterone 21-og atoma ugljenika. W i -gidroksisteroiddegidrogenaznoy ^5.4-izomeraza aktivnost ima isti mikrozomalnim enzim koji ne pripada porodici citokroma P450.

Zonu i steroidogeneza
Zbog razlika u enzimima glomerula i dva interna zone nadbubrežne funkcije kore kao dva žlijezde, koji su različito regulirane i luče različite hormone. Dakle, u glomerularne zoni, proizvodeći aldosteron, ne postoji 17-hidroksilaze i stoga ne može biti sintezu 17 ° C-17 -gidroksiprogesterona hydroxypregnenolone i prekursor kortizola i nadbubrežne androgena. Sintezu aldosterona ćelija ove zone je podesiva renin-angiotenzin sistem i kalijuma.
Zrak i neto zona proizvoditi kortizol, androgena i male količine estrogena. Ove zone su regulisane uglavnom ACTH. Oni nisu izrazili CYP11V2 gen (kodira R450aldo), a samim tim i konverziju 11-OK u aldosterona nemoguće.

Apsorpciju i sintezu holesterola
Sinteza kortizola i androgena u zrak i neto zona (kao i sintezu drugih steroidnih hormona) počinje holesterola. Glavni izvor holesterola za nadbubrežne žlijezde su lipoproteina plazme, iako holesterol je sintetiziran od acetata i u samim nadbubrežne žlijezde. Holesterol udio dolazi iz LDL, što čini 80% svojih rezervi u nadbubrežne žlijezde. Nakon stimulacija ovih žlijezda brzo steroida sintetiziraju se iz male količine slobodnog kolesterola. Istovremeno uskoro hidrolize pohranjenih holesterola estera, snimanje lipoprotein pojačan iz plazme i ubrzava sintezu holesterola iz acetata. Ove brz odgovor posredovan regulaciji steroidogeneze akutne proteina (STAR) - mitohondrija fosfoprotein koji ubrzava transport holesterola iz vanjskog na unutrašnje membrane mitohondrija. StAR genske mutacije u osnovi urođene lipoid adrenalna hiperplazija, već na rođenju odlikuje teškim nedostatak kortizola i aldosterona.

metabolizam holesterola
Reakcija, ograničavanje brzine steroidogeneza u nadbubrežne žlijezde, je konverzija holesterola pregnenolone, i da je to reakcija je glavni predmet ACTH uticaja. Javlja se u mitohondrije i uključuje dva hidroksilacije zatim dekolte od strane lanca kolesterola. Sve ove transformacije katalizovane po jedan enzim - CYP11A. Svaka faza zahtijeva prisustvo kisika i elektronski par, koji služi kao donator NADPH. Flavoprotein adrenodoxin prenosi ovih elektrona u gvožđe-sumpor proteina adrenodoxin i njegove CYP11A. Kao adrenodoxin i adrenodoxin sudjelovati u reakciji katalizira CYP11B1. Prijenos elektrona na citokrom P450 mikrozomalnim javlja sa P450 reduktaze (drugi flavoprotein). Pregnenolone formirana za daljnje transformacije moraju napustiti mitohondrije.

Sintezu kortizola
sinteza kortizol prethodi 17-hidroksilacijom pregnenolone da formiraju -gidroksipregnenolona 17 pod djelovanjem enzima CYP17 u glatko endoplazmaticni retikulum. Onda je 5,6-dvostruke veze u 17 -gidroksipregnenolone pretvoren u 4,5-dvostruka veza pod djelovanjem enzima kompleksa W-hidroksisteroid dehidrogenaza: ^5.4-oksosteroidizomerazy, koji je također lokaliziran u glatko endoplazmaticni retikulum. Alternativa (manje značajne) reakcija se javlja u području zraka, smanjuje konverziju pregnenolone na progesterona i dalje - 17 -gidroksiprogesteron.
Sledećoj fazi, što opet javlja u mikrozomima i katalizovane CYP21A2, je 21-hidroksilacijom 17 -gidroksiprogesterona da se formira 11-deoxycortisol. Ovaj spoj je bio podvrgnut 11-hidroksilacijom u mitohondrije (CYP11B1) da formiraju kortizola. Zrak i mreže područja formiraju se kao 11-ok, 18-gidroksidezoksikortikosteron i kortikosterona. Međutim, kako je već rečeno, nedostatak u tim zonama CYP11B2 mitohondrijski enzim eliminira mogućnost sinteze aldosterona u njima. U bazalnim uvjetima (i.e. u nedostatku stresa) kortizola kreće se lučenje stopa 8-25 mg (22-69 mm), u prosjeku 9,2 mg (25 mikromola) po danu.

Video: Kortizol i sport

sinteza androgena
Obrazovanje nadbubrežna androgena iz pregnenolone i progesterona potrebna je prethodna hidroksiiaej 17 (CYP17), što je nemoguće u glomerula području. Najveću količinu androgena se formira pretvaranjem spoj -gidroksipregnenolona 17. do 19. atoma ugljenika - DHEA i DHEA-sulfata. Mikrozomalnim 17,20-desmolase (CYP17) odvaja od 17. -gidroksipregnenolona dva ugljika bočnog lanca na 17-poziciji, što dovodi do formiranja DHEA koji sadrži keto grupu na C₁₇. DHEA pod sulfokinazy pretvara u DHEA-sulfat (reverzibilna reakcija). Još jedan nadbubrežna androgena, androstenedione, formirana uglavnom iz DHEA (pod djelovanjem CYP17) i eventualno od 17 -gidroksiprogesterona (također pod djelovanjem CYP17). Androstendion može pretvoriti u testosteron, iako nadbubrežne žlijezde luče minimalne količine ovog drugog. Same po sebi, nadbubrežne androgena (DHEA, DHEA-sulfat, androstendion) imaju vrlo slaba androgena aktivnost i masculinizing efekat ovih spojeva je zbog periferne konverziju u više aktivni androgen - dihidrotestosteron i testosteron. DHEA i DHEA-sulfat se luče nadbubrežne žlijezde u velikim količinama nego androstenedione, ali kvalitativno potonja je važno jer je lakše skretanja na periferiji u testosterona. Nedavno je pokazala da je sinteza nekih steroidnih hormona javlja u nervnog tkiva i srca, gdje su, po svemu sudeći, kao parakrinu ili autokrinu faktora. Steroidogeneza enzimi (npr W-hidroksisteroid dehidrogenaze i aromataze) su izraženi u mnogim tkivima.

regulacije sekrecije

Lučenje CRH i ACTH
ACTH, Tropic hormon za zrak i mrežastog nadbubrežne zona je glavni regulator kortizola i nadbubrežne androgenu proizvodnju. Međutim, regulisanje ovih procesa igraju ulogu, i supstance proizvedene u sebi nadbubrežne žlijezde - neurotransmitera, neuropeptidi i azot-oksida. Lučenje ACTH, pak, je regulirano CNS i hipotalamusa gdje proizvodi neurotransmitere, kortikotropin oslobađajući hormon (CRH) i arginin vazopresin (AVP). kontrola neuroendokrine lučenja CRH i ACTH postiže tri mehanizma.

Efekat ACTH na kore nadbubrežne žlijezde
Već tokom prvih minuta nakon primjene ACTH povećava razinu steroida u plazmi. Nadbubrežne povećane sinteze RNA, DNA i proteina. Hronični stimulacija ACTH dovodi do hiperplazije i hipertrofije kore nadbubrežne žlijezde, i obrnuto - manjak ACTH inhibira steroidogeneza i prati kore nadbubrežne žlijezde atrofije, smanjenje težine ovih žlijezda i proteina i nukleinskih kiselina u njemu.

ACTH i steroidogeneza
CRF veže sa visokim afinitetom za svoje receptore na plazma membrane ćelija kore nadbubrežne žlijezde koja rezultira u aktiviranju adenilat ciklaze i povećati količinu cAMP u ćelijama. Potonji, zauzvrat, aktivira intracelularni protein kinaze i Star. Povećanje holesterol esteraze aktivnost, inhibirani sintezu holesterola esteri i povećava snimanje lipoproteina kore nadbubrežne žlijezde. Sve to ubrzava nastanak slobodnih holesterola i njegove interakcije s enzim cijepa strane lanca (P450scc, ili CYP11A1) da formiraju A5-pregnenolone. Ova reakcija, kao što je već rečeno, ograničenja brzine steroidogeneza.

} {Modul direkt4

neuroendokrini propis
kortizol lučenje strogo kontrolisanim ACTH i koncentracije kortizola u plazmi razinu ACTH varira paralelno. Neuroendokrini propis kore nadbubrežne žlijezde se sastoji od tri mehanizma: 1) epizodno lučenje i regulacija dnevnih ritma- 2) reakcija hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna () sistem HPA za stres-3) inhibicija ACTH kortizola sekrecije mehanizmom povratne informacije.

1. Cirkadijalni ritam. Na epizodnim lučenje kortizola dnevnom ritmu nametnute definiran centralnog nervnog sistema, koji reguliše količinu emisija i amplitude sekretorni CRH i ACTH. Lučenje kortizola, niska u kasnim večernjim satima, nastavio je da opada u prvih nekoliko sati sna. Onda počne da raste, ali nakon što se ponovo probudio pada. Za maksimalno lučenje kortizola na oko polovine ukupnog dnevnog količine. Protiv pozadini postepeno smanjenje kortizola u popodnevnim satima pulsirajuće niže amplitude povezani s unosom hrane i fizičku aktivnost. Dinamika kortizola sekrecije može značajno varirati od osobe do osobe, pa čak i kod iste osobe u zavisnosti od prirode sna, svijetlo-tamno ciklus i vrijeme obroka. Cirkadijski ritam lučenja i promjene u fizičkom (teške bolesti, operacije, ozljede ili gladovanje) i psihološki stres (strah, endogenih depresija, manična faza manično-depresivne psihoze). To je poremećen i patoloških procesa u centralnog nervnog sistema i hipofize, Cushingov sindrom, kortizola metaboličke promjene, hronične bubrežne insuficijencije, i alkoholizam. Ciproheptadin imaju antiserotoninergicheskim efekt potiskuje cirkadijalni ritam kortizola sekreta, ali druge tvari droge obično ne mijenjati.
2. Reakcija na stres. ACTH i kortizola u plazmi su povećane u prvih nekoliko minuta operacije ili pada razine glukoze u plazmi produžen stres eliminira dnevnih ritam lučenja tih hormona. Odgovor na stres počinje u centralnog nervnog sistema i prati povećanog lučenja CRH i ACTH. Prije administracija glukokortikoida, kao i njihove poboljšane endogene proizvode u Cushing sindrom, blokira ACTH i kortizola kao odgovor na stres. Naprotiv, nakon što je odgovor adrenalektomija ACTH na stres je poboljšana. Regulaciju HPA sistem je uključen i imuni sistem. Na primjer, interleukin-1 (IL-1) stimuliše lučenje ACTH i kortizola blokira IL-1 sinteze.
3. Inhibicije mehanizma povratne informacije. Treći mehanizam kojim se uređuje lučenje ACTH i kortizola je da inhibira lučenje glukokortikoida, koji je negativnim činom mehanizam povratne informacije o hipotalamusa i hipofize. Da je njihov učinak se ostvaruje na dva načina.

Rapid kočenje ACTH sekrecije ovisi o brzini podizanja nivoa glukokortikoida, ali ne i na svoju dozu. Reakcija brzo javlja (tokom prvih minuta), kratkog trajanja (manje od 10 minuta), a posredovan, čini se da je membrana, a ne klasične citosolne glukokortikoida receptore. Kasni i više produžene suzbijanje ACTH sekrecije zavisi od vremena djelovanja glukokortikoida i njihove doze. Kada produženo administracija razinu glukokortikoida ACTH i dalje pada i gubi osjetljivost za stimulisanje uticajima. Na kraju to dovodi do potpunog prestanka lučenja CRH i ACTH, a atrofija zraka i retikularna zone kore nadbubrežne žlijezde. Ovaj suzbijanje HPA sistema ostvaruje se, po svemu sudeći, kroz klasične glukokortikoida receptore.

Efekt ACTH na proizvodnju androgena
Proizvodnja nadbubrežnih androgena kod odraslih je regulisano i ACTH. Dnevno RIM lučenje DHEA i androstenedione poklapa sa onim ACTH i kortizola. ACTH brzo povećava razine DHEA i androstenedione u plazmi i glukokortikoida smanjiti njihov sadržaj. DHEA-sulfat se metaboliziraju polako, te je stoga u toku dana razinu u plazmi je bio stabilan. Dugo vremena pretpostavili smo postojanje određenog hormona hipofize koji regulira izlučivanje nadbubrežnih androgena, ali to još nije potvrđeno.

Metabolizam kortizola i nadbubrežne androgena

U toku svog metabolizma tih steroida gube aktivnost i formiranje konjugata s glukuronskom kiseline i sumporne topljivost acquire vode. Neaktivan konjugovana spojevi lako izlučuje urinom. Steroid metabolizam i konjugacija javlja prvenstveno u urinu izlaz pecheni- 90% takvih metabolita.

Metabolizam i izlučivanje kortizola
Pre nego što je eliminacija u urinu kortizola prolazi kroz razne transformacije. U nepromijenjen izlaz manje od 1% od luči kortizol.

Konverzija u jetri
Među metaboličke transformacije kortizola u jetri najvažnije, od kvantitativnog gledišta, to je nepovratan inaktivacije strane ⁴-reduktaze koji regeneriše 4,5-dvostruke veze prstena A. Proizvod ove reakcije digidrokortizol, pod djelovanjem 3-gidroksistero iddegidrogenazy pretvorena u tetrahydrocortisol. Značajne količine kortizola je također podvrgnut akciju 11 - gidroksisteroiddegidro dehidrogenaza, postaje biološki neaktivan kortizon, koji pod uticajem enzima navedenih formira tetragidrokortizon. Tetrahydrocortisol i tetragidrokortizon može postati kortoevye kiseline. Sve ove transformacije izazvati izlučivanje približno jednake količine kortizola i kortizona metabolita. U metabolizmu kortizola i kortizona također formira i kortoly kortolony i (u manjoj mjeri) ostali složeni (npr 6 -gidrokortizol).

Konjugacija u jetri
Preko 95% kortizola i kortizona metabolit u jetri da formiraju konjugata ostacima glukuronskom kiseline i sumporne kiseline i na ovaj način ponovo se uvode u krvi, a izlučuje iz urina. Kvantitativno važnije je konjugacije sa glukuronskom kiseline (u hidro-ksilnuyu grupa u Z-pozicije).

Promjene u klirens i metabolizam
Na kortizola metabolizam, mnogi uvjetima utjecati. U djetinjstvu i starosti, on je usporen. Hronične bolesti jetre u pratnji smanjenje izlučivanja metabolita kortizola u urinu, iako je njegova koncentracija u plazmi i dalje normalno. U hipotireoza metabolizam kortizol usporava i smanjuje njegovo izlučivanje u urinu. Za hipertireoze, odlikuju suprotnom promjene. Klirens smanjen kortizola tijekom gladovanja i anoreksije, kao i za vrijeme trudnoće (zbog višim nivoima DRG). U dojenčadi 6 -gidrokortizol postaje sve više i više kortizola. Isto se javlja tokom trudnoće, estrogena, bolesti jetre i drugih teških kroničnih bolesti, kao i pod uticajem droga koje izazivaju sintezu jetre mikrozomalnim enzima (barbiturati, fenitoin, mitotane, aminoglutetimid i rifampicin). Fiziološki značaj ovih promjena je mala. Međutim, oni su u pratnji smanjenje urinarnog 17-gidroksikortikosteroidov urina. Ovi uslovi i jače droge utiču na metabolizam sintetičkih glukokortikoida i ubrzava metabolizam i čišćenje od njih može utjecati na njihovu koncentraciju u plazmi.

Kortizol i kortizon šant
natrijum razmjena u distalnom nefrona regulisano aldosterona. Ovaj efekat je posredovana bubrega mineralokortikoida receptore. U in vitro uvjetima afinitet glukokortikoida i mineralokortikoidne receptora za kortizol isto. Međutim, in vivo, čak i male promjene u razini aldosteron promjene natrij-kalij razmjene u bubrezima, a slobodno i biološki aktivnih kortizola lišen takvog efekta, bez obzira na činjenicu da je njegova koncentracija u krvi je mnogo više koncentracije aldosterona. Ovaj paradoks se objašnjava djelovanjem intracelularni enzima - 11-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 2 (11 -HSD2), koja pretvara kortizola neaktivan kortizona i na taj način štiti mineralokortikoidne receptore od kortizola interakcija. Međutim, na vrlo visokom nivou kortizola u krvi (npr u teškom Cushingov sindrom) je prevazišao ovaj zaštitni mehanizam. Aktiviranje mineralokortikoidnih receptora kortizola povećava ekstracelularnog volumena, hipertenzije i hipokalemija. Aktivne supstance sladića (glitsirizinovaya kiselina) inhibira 11 -HSD2 kortizola i nudi besplatan pristup bubrega mineralokortikoida receptore, uzrokujući hipokalemija i krvni pritisak. Osim toga, u nekim tkivima prisutan enzim 11-hidroksisteroid dehidrogenaza (11 -HSD1), pretvarajući neaktivan kortizon u kortizola. Izraz ovog enzima u koži objašnjava djelotvornost kortizon masti. Što je još važnije, 11 -HSD1 je izražena u jetri. Prema tome, ako je bubreg inaktiviraju kortizola, kortizon u pretvaranju, moguće je obrnut proces u jetri. 11 -HSD1 izraz u masnom tkivu može objasniti razvoj abdominalne pretilosti i metaboličkog sindroma, u kojoj nivo kortizola nisu povišeni.

Metabolizam i izlučivanje nadbubrežne androgena
Tokom metabolizam javlja nadbubrežne androgena ili njihovu razgradnju i inaktivacije, ili konverziju u više aktivnih jedinjenja - testosteron i dihidrotestosteron. U nadbubrežne žlijezde sami DHEA se lako pretvara u DHEA-sulfat, koji pripada prvo mjesto među androgena luče ove žlijezde. Jetre i bubrega i pretvara DHEA sulfata u DHEA ili ⁴-androstendion. DHEA-sulfat ili izlučuju putem bubrega u nepromijenjenom obliku ili pretvorena u 7-16 i hidroksilisanih derivata, a nakon smanjenja u 17-položaju - u ⁵-i androstenediol sulfat. Androstenedion ili testosteron se pretvara, ili (nakon smanjenja od 4,5-dvostruke veze) u etioholanolon ili androsterona, od kojih smanjenjem u 17-položaj se formiraju odnosno etioholandiol i androstenediol. Androgene ciljna tkiva, testosterona se smanjuje na 5-položaju, pretvara u dihidrotestosteron, koji je, nakon što je vosstanavleniju ZA -position forme androstenediol. Metabolita androgena u obliku glukuronida ili sulfata izlučuju u urinu.