Tretman reumatoidnog artritisa i ciklosporin

Video: Profesor AN Polivoda - principi liječenja osteoartritisa i reumatoidnog artritisa (video1)

Profesor J. A. Sigidin (Institut za reumatologiju)

Ciklosporin A (CA) je ciklički polipeptid izveden iz gljiva i Toiypocladium inflatum Cyiindrocarpon lucidum. Među devet različitih cyclosporins naći samo 3 immunotropnye efekte (A, C i G), od kojih je samo CA pronašao pravi primjenu u medicini. Važna karakteristika CA je kombinacija imunosupresivne akcije (posebno jasno očituje u suzbijanju transplantacije imuniteta) sa ukupno nedostatak citotoksičnih efekta.

Dakle, CA svojstvena određenim selektivan učinak na imunološki sistem, koji se razlikuje od klasičnog imunosupresivi se koriste u reumatologiji - kao antimetaboliti (metotreksat, azatioprin) i alkilirajućim (ciklofosfamid, hlorbutin). Mehanizam djelovanja CA ne može u potpunosti razjašnjeno, usprkos velikom broju relevantnih studija. Većina autora smatra da je osnovna vrijednost u efekt tretmana droga pripada inhibicije sinteze i sekrecije IL-2 T limfocita.

Infiltriraju ćeliju jednostavnim difuzije, CA posebno vezuje za intracelularne proteine - cyclophyllin uključeni u regulaciju sinteze proteina, i neke druge manje ispitivane regulatornih proteina (posebno Ca-Kalmodulinu i kalcineurinski proteina). Tu je i dokaze koji povezuju Centralnu Aziju sa nekim nuklearnim proteina relevantnih za transkripcije gena. Kao rezultat toga, u znaku interakcije proteina CA funkcioniše gena poremećen kodiranje citokina sinteze, pri čemu se potonji proizvodi (posebno IL-2, ali i IL-3, IL-4, IL-6 i IF-y) smanjen u vezi s onim što se događa depresija prvenstveno T-ćelija imunološkog odgovora, što se posebno pridaje veliki značaj za razvoj RA.

Inhibicija aktivnosti B-ćelija kada se dodjeljuju CA javlja očigledno pretežno srednje, zbog inhibicije T-ćelija, iako postoje neke zapažanja o primarni učinak lijeka na B ćelija. Vjeruje se da visoke doze CA ima inhibira učinak na funkciju B ćelija, makrofaga, mastocita i bazofila, koštane ćelije i hrskavice. U vezi s tim sve više očigledan inhibicije podataka CA sinteze i sekrecije IL-1 i TNF makrofagi. Je imunosupresivni učinak nekih značaj pridaje u CA svoju sposobnost da se smanji izraz histokompatibilnosti antigena klase 2 (posebno DR) na površini makrofaga koji mogu nastati indirektno - zbog inhibicija proizvodnje interferona &gama.

Kao što je poznato, DR molekula igraju ključnu ulogu u antigen prezentaciji makrofaga u T limfocita. Neki autori smatraju da, bez obzira na inhibitorni efekat na citokina CA sistem poništava resorptivnim efekat na prostaglandin E2 kosti, IL-1 i paratiroidne hormona. Selektivnost djelovanja CA prikazan je posebno po tome što inhibira sintezu samo dio citokina u produkciji T-limfocita i makrofaga. Dakle, proizvodnja kolonije faktor stimulacije granulocita makrofaga se ne smanjuje, što može objasniti rijetkost hematoloških komplikacija u liječenju Centralne Azije.

Uticaj droge

Privukao mnogo podataka pažnju inhibitorni učinak CA i neke od njegovih analoga u stanične membrane kompleks odgovoran za otpornost na više lijekova, posebno u odnosu na antitumorski droge. U vezi s prirodnom postavlja se pitanje o potencijalu za prevazilaženje otpor antireumatike preko centralne Azije.

CA je u obliku rješenja ili kapsule - za oralnu administraciju i kao rješenje - za intravenozno davanje. U terapiji RA droga se ubrizgava samo u. Dnevna doza se obično podijeljena u 2 doze - ujutro i navečer. Razlog za ovu svrhu je relativno dug poluživot -. 6 sati Lek se metabolizira u jetri, međutim, u jetre patologije polu-život može biti znatno produžiti -. 20 sati apsorpciju iz probavnog trakta je relativno spor, ponekad uz velike individualne razlike, obrok ima sporo him- u CA aktivnost krvi veže za proteine, posebno lipoproteini. Mora se imati na umu da je CA za intravensku administraciju ne može se koristiti za prijem u: ova formulacija nije apsorbira u probavnom traktu.

U posljednjih nekoliko godina, ona je objavio posebnu mikro-emulzija oblik CA, pod nazivom Neoral, koji se također koristi oralno (na istom dozama), ali potpuno se apsorbira brže i više. Ona ima veću bioraspoloživost, nakon ranije i veća postignuta koncentracija u krvi odredište vrhuncu droge.

aplikacija

Prvih godina primjene CA u medicini odnosili su se na svoju široku upotrebu u transplantaciji. U narednim imunosupresivni svojstava lijeka doveli su da istražuju njen potencijal terapeutski učinak u broju bolesti spojiv sa autoimunim i imunološkog poremećaja. Naravno, da je među njima mnogo pažnje privukao reumatskih oboljenja, posebno RA.

Generalizacije prethodno iskustvo, B.Amor pokazuje da je među bolesti vezivnog tkiva neposredno ispod RA efikasnost i podnošljivost CA su predvidljivi i kontrolirano. Iako je do danas i dalje nekih pokušaja da se koristi kod pacijenata CA s druge bolesti vezivnog tkiva, korištenje ove droge u reumatologiji prikazan uglavnom u RA (tretman već izvršena hiljada pacijenata). Važan preduvjet za uspješnu dugoročno liječenje bolesnika sa RA CA pokazalo moguće dobiti terapeutski učinak pomoću relativno mali (u odnosu na transplantologije) dozama.

Tako je 1986. godine, uočeno je jasno kliničkog poboljšanja u pacijenata sa teškim RA u dnevnoj dozi od 10 mg / kg (A. van Rijthoven i dr.). Međutim, toksičnost lijeka bila je previsoka. 1991. godine, ista grupa pronalazači su otkrili da je za postizanje terapeutski učinak bio dovoljan dnevnu dozu od 5 mg / kg. Najvažniji korak je bio da se utvrdi efikasnost doza od 2,5 mg / kg / dan [Sigidin JA, Ussova SB, 1995- Tugwell, R., 1995]. Ova doza smatramo optimalna, jer pruža kombinaciju različitih terapijskih akcije i sasvim zadovoljavajući podnošljivost. Korištenje manjih doza (kao što je 1 mg / kg / dan) jasno daje dovoljno efekta, iako pojedinih pacijenata, a neki napredak bio je kada je takav dnevna doza.

Postoji veliki broj dvostruko slijepa, placebo-kontrolisanih studija za koje je dokazano pouzdan i zadovoljavajuće terapijske efikasnosti podnošljivost CA sa PA [van Rijthoven A., 1986- Tugwell P., 1995- Dougados M, 1996]. Došlo je do značajnog poboljšanja u takvim pokazateljima RA aktivnosti kao i broj bolne i upaljene zglobove, snagu četke, jutarnja ukočenost funkcionalan indeksa, i C-reaktivnog proteina. U isto vrijeme pouzdan pozitivnu dinamiku sedimentacija, neki autori ne spominju.

doziranje

Većina modernih autora jednoglasni da je CA liječenje treba početi sa dnevnim dozama od 2,5-3,5 mg / kg težine pacijenta, i.e. obično 150-200 mg dnevno. Različite pozitivne rezultate njegova svrha u većini slučajeva može se očekivati tek nakon 3 mjeseca kontinuirane terapije (iako neki od kliničkih simptoma poboljšati, a ponekad se pojaviti malo ranije - u 1,5-2 mjeseca). Stoga popularna preporuka za povećanje dnevne doze na svojoj neefikasnosti u roku od 4-6 tjedna na 0.5- 1 mg / kg, a sličan rast nastaviti kroz isti intervalima do maksimalne dnevne doze od 5 mg / kg ne može se smatrati validnim.

Povećanje doze u takvim slučajevima postoji neopravdano brzo, pogotovo zato što su neki istraživači su primijetili najbolje rezultate tek nakon 6 mjeseci. Osim toga, povećanje dnevne doze oko 5 mg / kg značajno povećava mogućnost nuspojava. Dakle, na osnovu praktičnih iskustava čini nam se najviše racionalno korištenje u RA pacijenata kao polazni dnevna doza CA 2,5 mg / kg, a uz dobru podnošljivost zadržati nepromijenjen preko 3,5-4 mjeseci.

Ako se ovaj period pozitivan efekat je potpuno odsutan, daljnje korištenje lijeka je neprikladno. Ako je poboljšanje postignuto ali je izrazio nedovoljna doza se može povećati na 3 ili 3,5 mg / kg na dan u narednim 2-2,5 mjeseci, i.e. samo 6 mjeseci. U nedostatku zadovoljavajući rezultat do kraja ovog perioda, nastaviti terapiju CA beskoristan.

Važno je da je broj zapažanja set CA inhibitorni efekat na napredovanje destruktivne zajedničkih promjena u RA pacijenata [Sigidin JA, Usov SV, 1995- Thompson R., 1984- Russel R., 1993- Forre O. 1994] što je sasvim opravdava uključivanje lijeka u kategoriji osnovnih anti-reumatoidni agent. To se dokazuje mogućnost smanjenja doze prednizon i NSAIL na pozadini uspješnog liječenja Centralne Azije.

V.A.Nasonova, N.V.Bunchuk

Udio u društvenim mrežama:

Povezani