Klinefelterov sindrom (XXY disgeneza seminifernih kanalića), simptomi i liječenje

Dodatni X kromosoma nalazi se u oko 0,2% fetusa muškaraca i 0,1% živorođenih dječaka. Među muškarci retardirani X kromosoma otkrivena frekvencija 0,45-2,5%. Klasičan za Klinefelterov sindrom smatra se genotip XXY. Drugih genotipova - XXXY, XXXXY ili XXYY ili XXY / mozaicizam - smatraju varijante ovog sindroma.

Etiologija i patofiziologija Klinefelterov sindrom

Genotip XXY formirana najčešće zbog hromozomskih nerazdvajanja tokom ćelija mejoze majki, čime se formira jaje sa dva X hromozoma. miotičkoj stopa greška je u pozitivnoj korelaciji s dobi majke. Takvi ne razdvajanja kromosoma može se uočiti tijekom spermatogeneze.
Nakon rođenja djeteta i kod pacijenata sa Klinefelterovog postoje određene stigma bolesti. Hromozomopatiju javlja u pubertetu. Seminifernih kanalića ne razvijaju kao odgovor na povećanje koncentracije gonadotropina, ali fibrosing i gialiniziruyutsya koji čini testise male i uske. Obliteracijom seminifernih kanalića rezultira azoospermija.
Pored seminifernih kanalića disgeneza posmatra i poraz Lejdigovih ćelija. Kada biopsija testisa Lejdigovih ćelija predstavio klastera i izgledaju hiperplastične. Međutim, masa ćelija se povećava, prividne hiperplazija se odnosi prije svega na smanjenje obima tubula. funkcija ćelija i umanjena. Testosteron sekrecija se smanjuje, a time i označen kompenzacijskog porasta LH sekreciju. Egzogeni stimulacija Lejdigovih ćelija dovodi do korionski rasti gonadotropina subnormalne koncentracije testosterona. Klinički znaci androgenih difitsita izuzetno varijabilan. Neki pacijenti su potpuno odsutni sekundarne seksualne karakteristike, dok drugi izgledaju ne razlikuje od zdravih osoba.
Povišene koncentracije LH stimulira povećanje proizvodnje estradiola i njegovih prethodnika Lejdigovih ćelija. Relativno visok omjer rezultata estradiola / testosterona koncentracija u velikom broju pacijenata na razvoj feminizacije i ginekomastija. Povišene koncentracije estradiola i povećati proizvodnju GPSG jetre. Koncentracija ukupnog testosterona kod pacijenata obično u donje granice normale, ali koncentracija slobodnog testosterona je značajno smanjen.
Patogenezi pojedinih simptoma povezanih sa ovim sindromom - uključujući i, kao što su eunuchoid proporcije tijela, mentalni poremećaji - još nije u potpunosti razumio.

testisa patologija
Većina seminifernih kanalića i fibrozirovana hyalinized, neki dijelovi mogu se naći izolovani Sertoli ćelija i spermatogonija. Odsustvo elastičnih vlakana u korice od seminifernih kanalića potvrđuje disgeneticheskuyu poremećaja prirode. Lejdigovih ćelije su predstavljene klastera i izgledaju hiperplastične, iako je njihova ukupna masa je normalno.

Simptomi i znaci Klinefelterovog

Ne postoje specifične simptome osim loš uspjeh u školi u nekim predmetima, do puberteta se ne poštuje. To može doći do kašnjenja u pubertet, ali obično ne više od 1-2 godina. U pubertetu, penisa i skrotuma, različitih stupnjeva razvoja, neki pacijenti ne razlikuju od zdravih. Većina pacijenata (80%), tu je smanjen rast dlaka na licu i tijelu. glavni prigovor je često ginekomastija, koja je prisutna u više od polovine pacijenata. Testisa su vrlo male veličine (<2 см в длине и <4 мл в объеме), плотные из-за фиброза и гиалинизации. Другими жалобами являются бесплодие и снижение либидо и потенции. Некоторые пациенты не могут описать словами трудности, которые они испытывают в ситуациях, когда необходимо раздеться в присутствии других мужчин. Возможно, ощущение собственной «ненормальности» из-за малого размера наружных гениталии и гинекомастии является причиной нарушений социальной адаптации, которая присутствует у некоторых больных. У пациентов с длительно существующим андрогенным дефицитом может выявляться существенное снижение минеральной плотности кости.

} {Modul direkt4

Pacijenti sa Klinefelterovog mijenjati proporcije tijela, ali oni zapravo nisu eunuchoid. dužina donjih ekstremiteta veća od dužine trupa i gornjih konechnostey- time i veličinu tijelo pubis do poda (koja odražava dodatnog rasta skeleta) je veća od dimenzija od pubisa do krune (koja odražava aksijalno rast skeleta), i swing ruke manje od visine. Dakle, promjene u proporcijama tijela nisu rezultat androgenih nedostatka po sebi (kao ruka raspon je veća od konačne visine).
Pacijenti sa Klinefelterovog često označene intelektualnim problemima, ali tačan broj pacijenata sa smanjenjem nepoznate inteligencije. Odlikuje socijalne isključenosti. Pacijenti obično smanjenje složenosti i ambicije da ostanu pri konstantnoj radnom mjestu.
Opisano je nekoliko kliničkih i genotipske varijante Klinefelterovog. Pacijenti sa tri ili više X hromozoma, uz male testise sa seminifernih kanalića hyalinized, hipoplazija sekundarnih polnih karakteristika, azoospermija i povišena koncentracija gonadotropina, obično obilježen teškom mentalnom retardacijom. Prisustvo dodatnih Y kromosom je povezan s agresivnim asocijalnog ponašanja i izgovara akni. U različitim embodiments, Klinefelterov sindrom često identifikovani skelet deformacije - kao što je rame zrak synostosis, lakat deformacija Klinodaktilija. Kod pacijenata sa mozaicizam (XX / XXY) obično obilježen manje stigme Klinefelterov sindrom. Ovi pojedinci mogu imati testisa normalne veličine ili čak biti plodna ako testisi sadrže genotip XY.
Drugih bolesti, više nego u frekvenciji populaciji se javljaju na Klinefelterov sindrom uključuju: hronične bolesti pluća (emfizem, hronični bronhitis), proširene vene, tumori vnegonadnyh terminala ćelija, cerebrovaskularnih bolesti, poremećaj tolerancije glukoze, primarni hipotiroidizam i taurodantizm sa ranim lezije zuba. Rizik od raka dojke povećana za 20 puta.

laboratorijski
Serum koncentracije testosterona smanjen ili normalan koncentracija LH i FSH povećao. Azoospermija. Seksualna hromatina pozitivan (više od 20% ćelija imaju tele bar) analiza kromosomskih kariotip otkriva XXY.

Diferencijalne dijagnoze Klinefelterov sindrom

Klinefelterov sindrom treba razlikovati od drugih oblika hipogonadizma. Mali gusta testisi su znak Klinefelterovog. U srednjoj hipogonadizam, testisi su mali, ali fleksibilni - ako je debi bolest je bilo prije puberteta, ili atrofični - ako hipogonadizam debi je došao nakon puberteta. Kada konzistentnost sindroma testisa Klinefelterov ne kao u stečena oštećenja seminifernih kanalića. Povišene razine gonadotropina ukazuje na nivo oštećenja testisa i analize kromosomskih omogućava pravilno dijagnosticirati. Potrebni su i genetska istraživanja da se diferenciraju klasični sindrom Klinefelterov varijanti.

Klinefelterov sindrom i njegove varijante: na seminifernih kanalića disgeneza -vrozhdennoe kromosomskih NDP

Klinefelterov sindrom je jedan od najčešćih oblika primarne hipogonadizam i muške neplodnosti. Kada novorođenčadi neselektivni kariotipizacija otkrila da je učestalost pojave genotipa 47, XXY neonatalnih muškog fetusa je 1: 700. Ipak, postoji upadljiva razlika između prevalencije Klinefelterovog u novorođenčadi s dijagnozom kariotipizacija tokom filma, i odrasle. Ispostavilo se da je dijagnoza je napravio samo 25% osoba sa Klinefelterov sindrom u svom životu, a manje od 10% - u djetinjstvu. Pacijenti s ovim sindromom obično imaju kariotip 47, XXY, a pozitivan X-hromatina u bukalne struganje, iako različite oličenje opisao seks sadržaj kromosoma uključujući mozaicizam. U stvari, sve ove opcije kako bi se smanjio sadržaj dva X kromosoma i jedan Y, osim u rijetkim slučajevima, samo sadržaj XX-produženja seksualnog seta kromosoma (3-4%).
Koncentracije hormona može varirati, i nivo testosterona može biti u rasponu od najniže do normalnog raspona. Osim toga, razne fenotipova podrazumijeva parcijalne mozaicizam polnih hromozoma u normalnim XY-ćelija, kao i različite osjetljivosti na androgena. Androgeni receptori su ligand-zavisni faktora transkripcije imaju ponavljanje polimorfizam trinukleotida CAG. Povećanje dužine CAG ponavljanja smanjuje trans-aktiviranja aktivnosti receptora vezivanja liganda. Zinn et al. 35 pregledanih pacijenata s Klinefelterov sindrom i otkrili da je jedini genetski faktor koji utječe na fenotip je trajao CAG ponavlja u funkcionalno aktivan androgene receptore. Trajanje dupliranje korelaciji obrnuto sa dužinom testosterona zavisni organ - penis. Istraživači nisu identifikovali bilo kakav uticaj od bilo kojeg od roditelja nasljeđuje X kromosom (utiskivanje), ili dokaz njegove asimetrične inaktivacije. S druge strane, Zitzmann et al. u studiji od 77 pacijenata sa Klinefelterov sindrom otkrio dominantnu inaktivacije kratak CAG alela potvrdio i povratne informacije između dupliciranje CAG i osjetljivost na androgena.
Najčešće manifestacije Klinefelterovog su male atrofični testisa zbog semyavynoeyaschih gonadalni tubula i srodnih azoospermija. Klinefelterov sindrom rijetko javlja kržljavošću, verovatno zbog prisustva tri gena SHOX / Phog. Odraslih muškaraca sa kariotip 47, XXY imaju tendenciju da budu visok i dostići rast od blizu 75-og percentila, posebno zbog neproporcionalne dužine nogu, koje se pojavljuju u prepubertetskog periodu. Netretiranog odraslih muškaraca, posebno onih sa smanjenim koncentracijama seksa steroida, su na visokim rizikom od razvoja osteoporoze grupe. Osim toga, kod pacijenata sa Klinefelterov sindrom obilježen porast incidencije dijabetesa pluća toka, autoimune štitnjače lezije, rane karijesa, proširene vene, stagnacije dermatitis, cerebrovaskularne bolesti, hronične plućne bolesti i karcinoma dojke. Postoje kontradiktorni izvještaji o karcinom dojke. Naučnici su otkrili niti jedan slučaj u kohorti od 696 muškaraca sa Klinefelterov sindrom iz Danske citogenetske registracije ipak švedskoj studiji 7 od 93 muškaraca s rakom dojke pretrpio Klinefelterov sindrom. Očekivano trajanje života je smanjena u prosjeku za 2,1 godina u odnosu na kontrolnu grupu, ali od koronarne bolesti srca i smrtnosti od raka prostate je niža nego u populaciji.
Pred-adolescenata Klinefelterov sindrom se odlikuje malim dimenzijama nespušteni testisi i skrotum ih nesrazmjerno duge donjih ekstremiteta, poremećaji u ponašanju i ličnosti i nižu prosječnu verbalnog IQ. Ukupne skali IQ nema značajnih razlika. Postoje poteškoće uglavnom u određenim područjima, kao što su jezik i rješavanje problema. Ne karakteriše značajan kašnjenje u razvoju koji zahtijeva posebnu obuku. U post-pubertetske ginekomastije javljaju i drugi znakovi nedostatka androgena, kao što su nedostatak dlačica na licu i tijelu, mali penis, slabe mišiće i evnuhovidnoe stas.
Pacijenti sa Klinefelterovog često označene puberteta odlaganja, a postoji visok rizik od razvoja raka terminala ćelije ekstragonadnih lokacija, uključujući i centralni nervni sistem, medijastinuma, područje sakruma. Ovi tumori često luče hCG i dovesti do preranog seksualnog razvoja u prepubertetskog pacijenata. U skladu s tim, preporučuje se kariotipizacija dječaka sa tumorima terminala ćelija.
testisa učešće je progresivna i je gonadotropina-zavisna.
Nakon početka puberteta gonadnog broja terminala ćelija naglo opada, a događa blokiranje dalje formiranje spermatogeneze. Testisi kod odraslih karakterizira široko rasprostranjena fibroze i seminifernih kanalića hyalinization, odsutnosti ili ozbiljno kršenje spermatogeneze i psevdoadenomatoznymi grozdovi Lejdigovih ćelija. Iako hyalinization kanalića često uobičajeno, to se može razlikovati u različitim pacijenata i različitih, čak u testisima istog pacijenta. Tipično, sadašnji azoospermiya- pacijenata kod kojih plodnost je opisana, imaju mozaicizam 46, XY / 47, XXY. Uz upotrebu kirurških tehnika sperme je otkrivena u 50% "nemozaichnyh" pacijenata sa Klinefelterov sindrom. ICSI, izvelechennoy hirurški iz testisa pacijenata sa Klinefelterov sindrom, djelomičan pozitivan efekat se koristi za oplodnju. Kada koristite ove injekcije većina djece rođene u očeva sa Klinefelterov sindrom je bio normalan kariotip. Međutim, što je povećanje u slučajevima Aneu-ploidii seks kromosoma i autozoma. Trenutno, u takvim slučajevima preporučuje se da se izvrši prijemplantacionog genetske analize. Moguće je (iako nije precizno utvrđeno) koji eyaku-lyaty dobiti početkom puberteta, može sadržavati male količine održivih sperme koje mogu biti kriokonser-virovat. U kasnijim pokušajima često pozitivan ishod (i.e., priprema spermatozoida iz seminifernih kanalića) je moguće samo kod pacijenata sa mozaicizam 46, XY.
Nondisjunction u prvoj ili drugoj fazi gametogeneze Mayo igra važnu ulogu u nastanku kariotip 47, XXY. U 53% slučajeva to rezultat nondisjunction djeda hromozoma tokom prve miotičkoj fazi, 34% - nondisjunction majke hromozoma tokom prve miotičkoj fazi, a 9% - rezultat nondisjunction tokom mejoze drugu fazu. Samo 3% slučajeva su rezultat postzigotnogo mitoze nondisjunction. Ranije studije ukazuju na to da starost oca je važan etiološki faktor u Klinefelterov sindrom. Međutim Lafranco et al. U studiji od 228 bolesnika s Klinefelterov sindrom nisu identifikovali bolest zbog poodmakle dobi očeva.
Dijagnoza Klinefelterovog se temelji na fenotipske karakteristike i hormonski poremećaji. Dijagnoza se potvrđuje otkrivanje X-hromatina u bukalne struganje i prisustvo 47, XXY kariotip krvnih zrnaca, kože ili gonada. Nakon puberteta gonadotropina sadržaj (posebno FSH) se povećava. proizvodnju testosterona, sadržaj ukupnog i slobodnog testosterona i metabolički klirens testosterona i estradiola imaju tendenciju da se smanji, dok je koncentracija estradiola u granicama normale ili povećan. Kada biopsija testisa otkriva karakterističan obrazac hyalinization seminifernih kanalića, vrlo izražen deficit spermatogonija i psevdoade nomatoznaya-Lejdigovih ćelija agregacije.
Tretman bolesnika s Klinefelterov sindrom je androgeni zamjena terapija, posebno kod pacijenata sa zakašnjenjem ili nedostatak seksualne razvoja, ili osobe sa smanjenim za starosnu i fazu razvoja sadržaja testosterona. Testosteron formulacije mogu utjecati na razvoj sekundarnih seksualnih karakteristika, sprečava razvoj osteoporoze, sprečavanje ili promovirati regresije ginekomastije i poboljšati sveukupno zdravlje. U prisustvu nedostatak testosterona, i povišen nivo gonadotropina tretmana testosterona pripreme početkom puberteta treba početi sa 50 mg testosterona enanthate nafte intramuskularno svake 4 nedelje, uz postepeno povećanje doza koliko je potrebno da se postigne koncentracija testosterona koji odgovara dobi i stupnju razvoja. Nakon perioda rasta i zrenja za liječenje transdermalni testosterona pripreme mogu se koristiti kod odraslih (patch ili gel). Na pozadini terapije testosteronom može smanjiti ginekomastii- ako dođe tretman sa značajnim regresiju ginekomastija na svoje velike izraze ili psihološke nelagode pacijenta mogu se prijaviti na operaciju (mammoplasty). Do sada, nema studije o korištenju i djelotvornosti inhibitora aromataze u liječenju ginekomastija sa Klinefelterov sindrom. Rana dijagnoza, praćenje i liječenje poboljšava prognozu.

Hromatina pozitivne varijante disgeneza seminifernih kanalića

Varijante Klinefelterov sindrom
Za embodiments Klinefelterovog odnosi mozaicizam 46, XY / 47, XXY, a pacijenti s više X i Y hromozoma. Sa sve većim brojem X-kromosoma početi da prevlada mentalne retardacije i drugih poremećaja, kao što su radioulnar synostosis.

46, XX muškarci
Fenotipskih muškaraca sa kariotipom 46, XX su prvi put opisana u 1964. Incidencija je oko 1: 20.000 rođenih. Tipično, ovi pojedinci imaju muško fenotip, muški psihološki rodnog identiteta i testise histološki strukturu, slično karakteristika pacijenata sa kariotipa 47, XXY. Manje od 10% pacijenata naći hipospadije ili neodređeno struktura vanjskog genitalija. 46, XX muškarci imaju normalne proporcije tela- njihova prosječna visina manja od 47, XXY ili zdravih muškaraca, ali više od toga žena. Kao i kod pacijenata sa 47, XXY, testosterona se smanjuje ili donje granice normale, sadržaj gonadotropina se povećava, a poremećaj spermatogeneze u post-puberteta. Ginekomastija je prisutan u oko jedne trećine slučajeva.
Prisustvo testisa i muške seksualne diferencijacije kod pacijenata sa 46, XX je velika misterija. Međutim, paradoks je pojašnjeno u rekombinantne DNK istraživanja. Kao što je pokazano u studijama s definicijom dužine restrikcijskih fragmenata polimorfizma (RFLP), čovjek s kariotipom 46, XX imaju jedan X kromosom od svakog roditelja. Oko 80% muškaraca ima XX specifične za Y-kromosoma DNA segment distalne kratkom kraku Y-kromosom translokacioni do distalnog dijela kratkom kraku X kromosoma roditelja. Ovo translokacioni dio može biti različite dužine, ali uvijek se sastoji od SRY gen koji kodira faktor u formiranju testisa, i pseudo-autosomno dio Y-kromosoma. U 30-40% slučajeva kod muškaraca dio translokacija 46, XX sastoji PRKX / Prky, nedavno određenih gena protein kinaze, homologni na X i Y hromozoma. Dakle, 80% muškaraca XX gost razmjena XY porcije tokom mejoze roditelja ćelije, čime se proizvodi dva proizvoda: X kromosoma gena SRJ F i Y-kromosoma bez gena (ako je posljednji rođen djevojka sa XY-gonada disgeneza ). Manje od 20% muškaraca sa XX pregled je pokazao ne proteže DNK koje su specifične za Y-kromosoma, uključujući i SRY gen i psevdoautosomnye porcije Y-kromosoma. Takve XX, Y DNA-negativni muškarci su obično označene hipospadijom i može imati rođake sa pravim hermafroditizmu.
Činjenica da postoji nedostatak muških XX specifičnih za Y-kromosoma gena potvrđuje da je razvoj testisa - i na taj način muški diferencijacije - može se javiti u odsustvu gena ili gena Y-kromosoma.

Ovo može biti rezultat:

1. mutacije (uskoro) ili dupliranje "u osnovi" autosomno gena uključenih u DIF-ferentsirovke muškarac (i.e. SOX9);
2. mutacije, brisanja ili gen aberacije i inaktivacije X kromosoma, što je supresor testisa;
3. mozaicizam ograničeno Y-kromosoma (m. e. prisutan samo u gonada). Dalja istraživanja su potrebna kako bi se rasvijetlila patogenezi muške diferencijacije i diferencijacije u 46, XX muškarci bez osnovan Y-X-translokacije i bez SRYgena.

Klinefelterovog tretman

lijek
Androgena se tretira sa testosterona pripreme. U bolesnika s poremećajem ponašanja dozu treba postepeno povećavati, tako da ne izazivaju agresiju. Početna doza testosterona enanthate ili cypionate bi trebao biti 100 mg intramuskularno svakih 2-4 tjedna, a ako toleriše ova doza se može povećati na 200 mg svakih 2 tjedna. Pacijenti sa sadržajem androgena, u neposrednoj blizini normalno, ne može zahtijevati androgena.

kirurško liječenje
Ako ginekomastija je značajan kozmetički problem, izvršiti mastektomija.

Praćenje i prognoza
Nakon početka androgena terapije, pacijenti obično se mnogo bolje. Međutim, psiho-socijalni problemi se ne mogu riješiti, da nadoknadi im je potrebna pomoć terapeuta. Životni vijek obično nije ugrožena.