Terapija-nove perspektive na inotropni agenti u liječenju serdechnoynedostatochnosti

ohtsenivaya medicinskih dostignuća na kraju dvadesetog stoljeća nesumnjivo sleduetotmetit stvaranje novih lijekova i metoda lecheniyabolnyh sa hroničnim zatajenjem srca (CHF), sudbakotoryh dramatično promenila pred našim očima.
Uprkos izmenjenim poglede na patogenezHSN zadržao ulogu tradicionalnih lijekova, takihkak diuretici, srčani glikozidi i vazodilatatori pozvolyayuschihprovodit simptomatska terapija. Uvođenje širokog klinicheskuyupraktiku angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) suschestvennouluchshilo prognozu i kvaliteta života kod pacijenata sa CHF. Međutim ingibitoryAPF i beta-blokatori ne rešavaju sve probleme farmakoterapije hroničnog zatajenja srca.
Danas nije najbolja ideja vremenemdlya propagande inotrop stimulacija srca kod pacijenata sa zatajenjem srca, kao produžena upotreba inotropnih agenata je opasno planevozrastaniya rizik od smrti, a ipak, treba imati na umu chtomysl ovog oblika terapije, mnogi vlasti ne odbacuju. Nesmotryana negativno iskustvo sa inotropno stimulacije, mi Vamin može bez upotrebe ovih lijekova u klinici. Vosnovnom se tiče pacijenata sa dekompenzacije i refrakternoyHSN.
Kontraktilne funkcije miokarda je vazhnymfaktorom odrednica cirkulacije i adekvatne krovosnabzhenieorganov i tkiva. Inotrop funkcija srca zavisi vzaimodeystviyamezhdu citosola kalcija i kontraktilnih proteina. Pojačanje vzaimodeystviyamozhet biti zbog povećanja stope rasta urovnyakaltsiya kardiomiocitima tokom sistole ili povećati chuvstvitelnostibelkovyh struktura kalcija.
U posljednjih nekoliko godina, mnogo novih polozhitelnyhinotropnyh agenata s različitim mehanizmima djelovanja i harakternymelektrofiziologicheskim profil. U vezi sa ovim predloženim razlichnyeih klasifikacije. Ovdje je detaljniji (A.Varro, J.Papp, J.Cardiovasc Pharmacol. 1995).
Klasa I - Pozitivna inotropi povezan sa usileniemtransmembrannogo kalcija strujom u kardiomiocitima uvelicheniemsoderzhaniya njemu cAMP rezultat:

• IA - b-adrenergičke stimulacija, koja aktivira G-proteinadenilattsiklazy (dobutamin);
• IB - inhibicija fosfodiesteraze (PDE), što smanjuje stopu katabolizma logora. Dostoinstvomingibitorov PDE je kombinacija pozitivnih inotropy svazodilatatsiey. Njihov negativan kvalitet je da izazivaju sklonost aritmijama, čime se povećava letalnostpri duže upotrebe (amrinone, Milrinone) -
• IC - direktno aktiviranje adenilattsiklazy.Eti proizvodi mogu produžiti potencijal trajanja akcije, frekvencija otkucaja srca obično povećava (forskolin) -
• ID - modulacija kalcijuma tipa kanalovL. Elektrofiziološka efekti BAY-K 8644 može bytpolnostyu ispao pod uticajem nifedipin i drugih dihidropiridinima.
• Klasa II - ovi lijekovi razlichnymiputyami povećavaju intracelularni natrij aktivnost.
• IIA - inhibicija natrijum-kalievogonasosa. Ova podgrupa uključuje srčanih glikozida. Oniugnetayut natrij-kalij ATPaze povećanjem nivoa vnutrikletochnogonatriya i smanjiti razmjene natrij-kalcij sa povećanim kalcijum vnutrikletochnogosoderzhaniya. vnutrikletochnogokaliya sadržaj istovremeno smanjen. Glikozide varirao mogu uticati na repolarizacija (skraćeno, produžen, bez promjene), u zavisnosti od njihove koncentracije, odnosno, od utjecaja na različite struje iona uchastvuyuschihv repolarizacije.
• IIB - natrijum transmembrannogopritoka steći kroz naponski osjetljive natrij kanaly.Izvestnye proizvoda iz ove grupe nisu primjenjivi klinički omogućava s visokim ukupne toksičnosti, iako su neki obladayutryadom povoljan za krvotoka efekte (uključujući i vazodilatacije).

III klass- za razliku od prethodnih alata koje povećavaju inotropnuyufunktsiyu povećanjem intracelularne povećanje kalcija preparatyetogo klase miofilamentima kalcija osjetljivost (levosimendan, pimobendan, sulfamazol, adibendan).
Klasa IV - pripreme (almokalant, vesnarinon, dofetilid) produžava repolarozacije pojačivači sokratimost.Pri se to dogodi nakupljanje kalcija u miokarda. Ove često imaju preparatytakzhe kombiniranog djelovanja (uključujući ingibitsiyuFDE). Uprkos ovim efektima, usporava srce vesnarinon ritm.Po preliminarnim podacima, vesnarinon smanjuje smrtnost ubolnyh zatajenja srca.
Najkorišteniji i poznatih preparatamv liječenje kroničnog zatajenja srca uključuju srčanih glikozida. Povijest primeneniyaserdechnyh glikozida u liječenju pacijenata sa CHF ima bolee200 godina. Za dugo vremena, zajedno sa srčanim glikozidima diuretikamibyli jedino sredstvo koje može olakšati zhiznbolnyh sa zatajenjem srca. Međutim, svaki primenenieglikozidov pojedinac ostaci pacijenta "klinička ispitivanja"iu mnogim slučajevima nije moguće izbjeći intoksikacije i dostignutdostatochnogo klinički učinak.

Video: Profesor Circumcized AG:. Moderni pristupi liječenju dislipidemije i ateroskleroze

Kraj 80. godovoznamenovalis nove poglede na patogenezu zatajenja srca. Pojava novyhlekarstvennyh agenti u liječenju CHF zove aktivne diskussiyupo o primjerenosti upotrebe srčanih glikozida priHSN. Prema nekim autorima, terapija sa srčanim glikozidima yavlyaetsyaslishkom opasno i nepredvidivo. Jedina grupa bolnyhs CHF, u kojima je upotreba glikozida nije izazvao somneniyai bio vrlo efikasan, bili pacijenti s fibrilacijom atrija.
U kasnim 90-ih godina 10kontroliruemyh retrospektivna analiza studija o upotrebi digoksina u zatajenja srca bolnyhzastoynoy sinus ritam prodemonstrirovaltselesoobraznost korištenje srčanih glikozida u CHF.
Studija je zaključila DIG ustanovlenootsutstvie negativan učinak na opstanak digoksina patsientovs CHF i mogućnost srčanih glikozida imaju bolnyhs sinusnog ritma (Sl. 1). Pažnje umensheniechastoty hospitalizacija u primjeni srčanih glikozida.

Video: Likopid | Uputstvo za upotrebu

Pozitivan učinak srčanih glikozida CHF natechenie sada ne govori pozitivno inotropnymdeystviem i "ekstrakardijalnih" efekti: spuštanje urovnyakateholaminov i RAAS aktivnost i normalizaciju baroreflektornyhmehanizmov kardiovaskularne regulacije. To ukazuje da su pozitivni efekti glikozida u CHF razvija ne zbog, ali bez obzira na inotropnog efekat lijeka.
Trenutno liječenje bolesnika s CHF rekomenduetsyaispolzovanie malim dozama digoksina na kojoj je polnostyuproyavlyaetsya ekstrakardijalnih neuromodulating efekte jin i izražena inotropni pro- artmijskim efekt (Sl. 2).
Sumirajući raspravu o Srčani glikozidi,Preporuke Američkog društva za kardiologiju i srce Amerikanskoyassotsiatsii: "Većina dostupnih korištenja podataka podtverzhdaetneobhodimost digoksina. To je efikasna čak prinormalnom sinusni ritam i treba koristiti, isklyuchayatolko bolesnika sa kontraindikacijama ravno. Ostali inotropnyhsredstv za dužu upotrebu bez".
Nedostaci srčanih glikozida prisiliti iskatnovye alate koje bi mogle poboljšati contractile funktsiyumiokarda. U 70-80-ih godina su stvoreni droge moćniji nego srčanih glikozida, kardiotonik akciju, a ne vyzyvayuschiebystrogo razvoj efekta i različitih komponenta vazodilatator.
Prema eksperimentalnim studijama, vseinotropnye droge značajno povećati energetsku zatratykardiomiotsitov. U primjeni inotropnih lijekova na pozadini uvelicheniyasokratimosti dramatično povećava potrošnju energije. Pacijenti sHSN miokarda radi u uvjetima energije i kislorodnogogolodaniya kada je to potrebno ogromne troškove energije dlyauvelicheniya kontrakcije i funkcija opuštanje oštro narushena.V ovim uslovima, pozitivni inotropni učinak je siyuminutnymv povećanje minutnog volumena srca, što dovodi do gipoksiikardiomiotsitov. Rezultat yavlyayutsyavozrastanie malignih aritmija i više bystrayagibel kardiomitsitov, što objašnjava porast smrtnosti patsientovs CHF.
Ovih teorijskih proračuna našli su podtverzhdenievo mnogim kliničkim studijama vrednovanje klinička efikasnost inotropnih agenata utjecati na morbiditet i mortalitet. Rezultatyissledovany (više od 21) su bili iznenađujući: uprkos moschnoeinotropnoe akcija, izazivaju rast ukupne smrtnosti od 25-30%, na kardiovaskularni 35-40%, dok je stopa smrtnosti kod pacijenata sa funkcionalnim klassomuvelichilas IV za 53%. Drugim riječima, označene svyazmezhdu pozitivno inotropno djelovanje lijekova i smertnostipatsientov rast uz CHF.
S druge strane, kao što je već spomenuto, dlyalecheniya pacijenata sa dekompenzovanom CHF ili vatrostalne neobhodimypreparaty koji će doprinijeti prvenstveno uluchsheniyuklinicheskih manifestacije bolesti. U takvoj situaciji uluchshenieprognoza bolest je sekundarni zadatak. Po našem mišljenju, ova grupa lekova se mogu koristiti u kratke kurseve tyazhelyhsluchayah, u vatrostalnog CHF.
U ovom trenutku postoji nova inotropnyypreparat koja daje neku nadu da će arsenalevracha ubrzivač kontraktilne funkcije miokardabez spomenuo neželjenih efekata.
Sintetiziran fundamentalno novi lijek otnosyaschiysyak kalcijuma sensitizatorov grupa (odnosi se na klase III) -levosimendan (piridazinol dinitrile). Glavni mehanizam deystviyapreparata - je uvelicheniechuvstvitelnosti miofibrila da kalcijuma, koji je povezan sa troponinomS, što dovodi do povećanja kontraktilnost kada niskim koncentracijama.
Zahvaljujući na ono što se događa vazodilatator effektlevosimendana? Lek inaktiviše kalij kanale koji svoyuochered kroz giperpolyariztsayu inhibira kalcija struje. Još jedan polozhitelnyyeffekt levosimendan, anti-ishemijska, takođe povezana sa otkrytiemglibenklamid zavisi od kalcijum kanala.
Potvrda anti-ishemijska efekt preparatayavlyaetsya kliničkom radu na studiji pacijenata koronarnih krovotokau sa koronarne bolesti srca (KBS) (Sl. 3). To se vidi chtoposle ubrizgavanja na raznim dozama koronarnyykrovotok povećava u odnosu na placebo.
Od posebnog interesa je djelo izucheniyuvliyaniya levosimendan na nivou neurohormona kod pacijenata sa serdechnoynedostatochnostyu (Sl. 4). Poznato je da je ovaj kategoriibolnyh povećan nivo neurohormona, a njihovo povećanje neće blagopriyatnovliyaet o toku i progresiju bolesti krovoobrascheniya.Kak vidjeti na 12-satni infuzija nivoa noradrenalinane levosimendan ne samo poboljšati, ali čak i liječi smanjiti unlikefrom pacijenata liječenih dobutaminom i kojem nivou napomenuti dostovernoeuvelichenie noradrenalin. Druga studija je ocenio efekat nivoa levosimendanana od neurohormona kod pacijenata sa teškom srčanom nedostatochnostyupo u odnosu na placebo. Na pozadini administracije nivou endotelinadostoverno smanjen u odnosu na osnovne i pacijentima poluchavshimiplatsebo. razine norepinefrin se nije promijenilo, ja liječi ksnizheniyu.
Dakle, ove studije ubeditelnodokazyvayut pozitivan efekat levosimendan na neyrogormonalnyerasstroystva kod pacijenata sa zatajenjem srca.
Trenutno smo vodili preko 15 klinicheskihissledovany faza II, što jasno pokazuje da levosimendanobladaet različita hemodinamskih efekte i može se primijeniti kod bolesnika sa zatajenjem srca. Lek bezopasen.Bezuslovno dovoljno, svi dobro znaju da je u toku terapije dobutaminom dopaminaili često razviju razne aritmije. Dakle, analiza 10 studija ocijenili uticaj razvoja levosimendanana aritmija u odnosu na placebo. To se može vidjeti,da aritmogenim efekat levosimendan je usporediva s placebom.
RUSLAN kratko na studiji, koja je izvedena u Rusiji, koordinator istraživanja je član dopisnik. RAMS VS Moiseev. Rezultati ovog issledovaniyabyli predstavljena na raznim međunarodnim forumima. U issledovaniebylo uključeno 500 bolesnika s akutnim infarktom miokarda sa levozheludochkovoynedostatochnostyu. Levosimendan je primijenjen za 6 sati.
U analizi podataka, to je vyyavlenoumenshenie simptoma kvara krvotoka i mortaliteta u prva 24 sata nakon terapiilevosimendanom u usporedbi s placebom (Sl. 5).
Kada umenshenieletalnosti primljeni procjenu podataka napomenuti za 40% u pacijenata koji su primali lijek u comparisonwith placebo (Sl. 6).
Dakle, u posljednjih nekoliko godina znachitelnorasshirilsya niz pozitivnih inotropnih agenata, koji blagopriyatnoedeystvie na hemodinamiku u srcu nedostatochnostiosobenno jasno izražena kratkim tretman. Međutim, za razliku od ovih lijekova su ACE inhibitori, iako gemodinamikui poboljšanje kvalitete života u bolesnika sa zatajenjem srca kada etomobychno ne utječu na trajanje života pacijenata (ili dazheukorachivayut).