Indirektni antikoagulansi

Tromboze na različitim lokacijama je jedan od vodećih uzroka invalidnosti, mortaliteta i smanjenje životnog vijeka stanovništva, koji određuju potrebu za široku primjenu u medicinskoj praksi, droga sa antikoagulans svojstva.

Posebno mjesto u pitanjima prevencije tromboze pripada oralnim antikoagulansima. Antikoagulansi indirektnih djelovanja (AED) se razlikuju po tome što su dugo vremena (mjeseci, godina) koji se koristi ne samo u bolnicama na različitim poljima, ali iu ambulantno (doma) okruženju, obrazac za otpuštanje na tablete i mnogo puta jeftiniji od antikoagulansima direktne akcije, koja je uvela injekcije.

AED tretman (vitamin K inhibitora) na svijetu dobiva 1 od 200 pacijenata, dok je u Rusiji - samo 1 od 10000. U posljednjih nekoliko godina, obnovljeni interes u terapeutske i profilaktičke AED u bolesnika s različitim patološkim stanjima kardiovaskularnog sistema, neuroloških, onkoloških, ortopedskih bolesti, prije i nakon operacije, kada je stekao i genetski uzrokovane trombofilije. Ovaj interes je porastao još više zbog dolaska ruskog tržišta jedan od najboljih proizvoda ove grupe - Vafarina. U Rusiji, 85% pacijenata kojima je potrebna liječenja IDA, uzeti fenilina, u Rusiji 90% klinika nadzire AED terapija, određivanje samo indeks protrombina !!! U Rusiji ne postoje standardi za vrijeme trajanja AED terapije.

Svi antikoagulansi indirektne akcije su podijeljeni u tri glavne grupe: Monokumariny - zarfarin (Coumadin), Marcumar (falitrom, likvomar, fenprokumon), sinkumar (atsenokumarin, Sintra, nikumarol) - bishydroxycoumarin - D i kumarina (bisgidroksikumarin, dikumarol) tromeksan (pelentan, neodikumarin) - indandiona - fenilin (phenindione, din-devant) dipaksin (difenadion) omefin. treća grupa lijekova u upotrebi širom svijeta zbog nestabilnosti njihovog djelovanja, toksičnost, i niz ozbiljnih nuspojava.

U zavisnosti od brzine početka hypocoagulation efekt trajanje efekata AEL se dijele:

A - na vysokokumulyativnye sa dugim trajanjem djelovanja (sinkumar, bishydroxycoumarin);

B - droga sa prosječnom kumulativnu (pelentan, neodikumarin) i B - brzo (10-12 sati od početka recepcija) sa kratkim (oko dva dana) posljedica. Potonji uključuju varfarin - sa ranim hypocoagulation efekt (u poređenju sa drugim kumarina), i brzo otklanjanje negativnih pojava u manjim dozama ili njegova potpuna otkaza.

Glavni mehanizam djelovanja IDA - završne korake sinteze bloka (g-Karboksilacija) u ćelijama jetre vitamina K-ovisna faktora koagulacije (FVII, FX, popravi i FII - protrombin) i dva prirodna antikoagulanse - protein C i njene kofaktor proteina S (u manje i ne-progresivni oblik) (Sl. 1).

Sl. 1. Shema djelovanja indirektne antikoagulanse.

Djelovanje vitamina K se pojavljuje u završnoj fazi sinteze faktora koagulacije: FVII, FX, popravi i FII, kao i prirodni antikoagulansi - protein C i njegove ko-faktor - protein S. Tranzicija neaktivan zymogens u aktivni oblik nastaje kao posljedica korbaksilirovaniya ostataka glutaminske kiseline na ovim vitaminsko K-ovisna proteina. Kada se aktivira faktora zgrušavanja korbaksilirovannaya glutaminska kiselina vezuje kalcijum i sa njim je pričvršćena na fosfolipida ćelijske membrane receptora (trombocita, endotelnih ćelija). Tokom Karboksilacija vitamina K se oksidira do epoksida, a zatim vraća u aktivni oblik pomoću reduktaze. Varfarin inhibira vitamina K reduktazu i vitamina blokova rekonstituciju K epoksid aktivnim enzima obliku (Slika 1) Stupanj inhibicije vitamina K ovisna epoksidreduktazy koncentracije varfarina u jetri, što zavisi od karakteristika doze i farmakokinetičke lijeka u pacijenta.

Stopa smanjenja aktivnosti sva četiri faktora zgrušavanja pod uticajem AEL varira. Prvi smanjena FVII, tokom kojeg je poluživot u plazmi je 2-4 sati, zatim pričvrstite i FX, koji pola perioda do 48 sati, a posljednji - FII (protrombin), nakon što je oko 4 dana nakon početka antikoagulanse. Istim redom javlja i nivoa faktor obnove nakon povlačenja droga: brzo normalizovano FVII, kasnije - popraviti i FX, a onda - protrombin (nekoliko dana).

Očigledno je da se sa ovom mehanizam djelovanja AEL njihov antikoagulansa efekt nije trenutan.

Dokazano je da efikasnost antitrombotiåne akcije je zbog pada koncentracije u plazmi FII - protrombin. Stoga, kada se pacijent iz direk.upravljan injekcija antikoagulansi (nefrakcionisani heparin ili LMWH) na terapiju održavanja ili profilaksu tromboze, AEL treba davati 3-4 dana do otkazan heparina, i.e. pacijent treba dobiti varfarin s drogom heparin grupe u isto vrijeme za 2-3 dana. Ako se imenuju AEL nakon ukidanja heparina, stvorio vremenski period kada je pacijent izvan uticaja antikoagulansa, a povećana tromboze proces može odvijati u isto vrijeme - efekat "odbije, da skrene" (efekt povlačenja droge). Tako da je ukidanje heparin bez odredišta u roku od 3-4 dana od IDA je bruto taktičku grešku, prepun ozbiljnih komplikacija - retsedivy tromboze. I obrnuto, ako je potrebno, transfer pacijent sa AED da prima heparin, pentasaccharides (Arixtra) ili drugi antikoagulansi direktne akcije je potrebno prije nego što su otkazali, a zatim 2-3 dana da počne sa direktnim ubrizgavanjem od antikoagulanse.

1940. grupa američkih biohemičara iz Wisconsin pod vodstvom K. Link`a izdvaja iz slatke djeteline silaže izloženi, otrovne supstance - dikumarol, izazvao u 20-ih godina XX stoljeća u sjevernom država SAD-a i Kanade, smrt velikog broja stoke. To dicumarol (3-3`- metil 4-bis hidroksikumarinom), uzrokujući pad od kritičnih faktora koagulacije protrombinskog th kompleks je bio uzrok "slatke djeteline bolest '- fatalna hemoragijske dijatezom krvi. Dikumarol originalno se koristi kao otrov za štakore zove varfarin (Iz abviatury naziv kompanije - Wisconsin ALumni Reseach Foudation, stvoriti i prodati ga), a samo od 1947. godine, koja je počela lijek koji se koristi u liječenju infarkta miokarda.

Varfarin je upisano u Farmakološka komiteta Rusija krajem 2001. godine, a sada je široko zastupljena u domaćem farmakološkim tržištu. Trenutno, varfarin je gotovo univerzalno zamijenjen svim ostalim AED, ali je široko uvođenje u kliničkoj praksi nije moguće bez laboratorijsko praćenje organizacije svojih aktivnosti za pravilan odabir doze lijeka.

Kao što se koristi u kliničkoj praksi varfarin predstavljeni kao levorotatory RACEMIC spoj (sl. 1), koji kod ljudi ima visoku aktivnost od dextrorotatory. Laevorotatory izomer varfarina brzo metabolizira u jetri i njegovih metabolita - neaktivnih ili slabo aktivan spoj izlučuju putem bubrega. Varfarin nema direktnog utjecaja na već formirane ugrušaka. Svrha liječenja varfarinom je da se spriječi daljnje krvnih ugrušaka i povećanja njihove dimenzije (generalizacija patološki proces koagulacije), kao i spriječiti sekundarne tromboembolijskih komplikacija koje rezultiraju različitim stupnjevima težine ili efekte iznenadne smrti.

Korištenje AED kada je to potrebno prikazan je dug i kontinuiran antikoagulantna terapija ili profilaksu kada je prisustvo ili venska tromboza prijetnja retsediviruyuschee raznim mjestima, posebno na visokim ileofemoralnyh tromboza i venska tromboza karlice, koji određuju visok rizik od PE. Neprekidno dugotrajnu upotrebu AED prikazan u paroksizmalne ili uporni fibrilacijom atrija, posebno aterosklerotskih i, gdje je to moguće, unutar atrijalne tromba, koji je visok faktor rizika za moždani udar. Dugotrajno uzimanje AED je prikazan sa veštačkim srčanim zaliscima, kada je vjerovatnoća tromboembolijskih komplikacija je vrlo visoka, posebno u prvih nekoliko godina nakon proteze. Životno antitrombotiåna terapija je indiciran za niz naslijeđenih ili stečenih trombofilije: nedostatak antitrombina III, antifosfolipidnim sindrom.

Produžena upotreba AED prikazan u kombinaciji s kardio-selektivni beta blokatori u liječenju hipertrofične i proširene kardiomiopatija, jer paralelno sa progresijom zatajenja srca ima visok rizik od intrakardijalnih krvnih ugrušaka, te stoga ishemijskog moždanog udara raznih unutrašnjih organa - sistem FC.

Sličan produženo (najmanje 3 mjeseca) primjene AED prikazan nakon upotrebe heparin u ortopedskih bolesnika nakon zglobova plastičnih udova, u tretmanu fraktura kostiju (posebno donjih ekstremiteta) i imobilisana pacijenata za prevenciju DVT i TE.

Glavni metod kontrole hypocoagulation efekt AEL je test protrombin, koja se obavlja u skladu sa preporukama SZO metodom predloženi 1937. Kvikuom. U posljednjih nekoliko desetljeća, metodologija ovog testa i na vrednovanje rezultata je modificiran na osnovu određivanje indeksa protrombina (u%), koristeći slučajni uzorak nestandardnih tromboplastinsko osjetljivosti, što sprečava pravilno dozirati i pratiti terapeutske efekte AEL. Na žalost, ova tehnika je naširoko koristi u mnogim zdravstvenim ustanovama Ruske Federacije i to je loša praksa.

Trenutno, prema preporukama SZO u medicinskoj praksi svijetu kontrolu adekvatnosti IDA obavlja od strane međunarodnih normalizovan odnos (MHBageri) protrombinskog test temu "Sensitivity Index" (ISI), tromboplastinsko reagens. Korištenjem standardiziranih tromboplastinsko u protrombi-novi test minimizira rasipanje ponovljenog studija za procjenu efekta AEL hypocoagulation (Sl. 2).

Sl. 2. obračun sto MHO - međunarodni normalizovan odnos u sopostanovlenii mjereno indeksom protrombinskog: ISI - International Osjetljivost Index

S obzirom na osjetljivost indeksa tromboplastinsko koristi, MHBageri određuje proračun:

Tabela 1 prikazuje metode obračuna MHBageri u zavisnosti od veličine ISI otkrivenih u tromboplastinsko proizvedeni od strane različitih kompanija.

Tabela 1. Primjeri MHO obračun u zavisnosti od veličine ISI

Analiza niza velikih multicentrično studija provedenih u posljednjih nekoliko godina pokazuju da je aktivnost varfarina protivotrombaticheskaya istog zadržavajući MHBageri unutar 2.0-3.0, a sa povećanjem indeksa je povećana za 3.5-4.5 učestalost i ozbiljnost krvarenja komplikacija. Ove studije su pokazale da bolesnici od raka i starijih pacijenata (> 75 godina) hypocoagulation učinak varfarina je već dovoljno kada MHBageri = 1,4-1,7.

Sve to je dovelo do revizije prethodne preporuke za intenzivniji antikoagulantna terapija, glavni nedostatak što je rizik od krvarenja i da velike doze kumarina, u početnoj fazi njihove upotrebe može dovesti do značajnog smanjenja u krvi od glavnih fizioloških antikoagulans - C proteina i S.

INR = 24/11 = 2,21,2 = 2,6

Dobiveni rezultati dozvolila 24. Februar 2003. Američki Nacionalni institut za zdravlje da se zaustavi studija multi-centar velikih razmjera za prevenciju rekurentne venske tromboembolije (PREVENT). Nezavisna grupa za praćenje pronađena visoka prednost niže doze varfarina u prevenciji venske tromboembolije. Terapijske doze varfarina je MHBageri - 1,5 do 2,0.

Klinički značajne promjene u koagulacije potencijal krvi nakon prve doze varfarina doći ne ranije od 8-12 sati, maksimalni učinak vidi nakon 72-96 sati, a kada se efekt doze mogu biti iz 2 do 5 dana.

Trenutno, upotrebu konvencionalnih ranije početne bolus ( "jačanje") varfarin se ne preporučuje zbog stvarne prijetnje brzo smanjenje nivoa prirodnih antikoagulansa (C i S proteina) u odnosu na FII (protrambin), što bi moglo dovesti efekta "preokrenuti" - thrombogenesis . Varfarin terapija se preporučuje da se počne sa dozama održavanja 2.5-5 mg. Niža početna doza kod pacijenata starijih od 60 godina, rodom iz Azije, posebno one kineske nacije, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega, hipertenzija, kao i istovremenu terapiju lijekovima koji povećavaju antikoagulantne učinak varfarina (alopurinol, amiodaron. Ranitidine, simvastatin, anaboličkih steroida, omeprazol, streptokinaza, sulfonamida, tiklopidin, tiroidni hormoni, kinidin).

Analiza niza velikih multicentrično studija provedenih u posljednjih nekoliko godina pokazuju da antitrombotiåna efikasnost kumarina antikoagulansi grupe uz zadržavanje približno isti MHBageri unutar 2.0-3.0 ili veći, ali vrijednost MHO >3.5 učestalosti i ozbiljnosti komplikacija krvarenja znatno povećati (Sl. 3).

Sl. 3. Raspored učestalosti tromboembolijskih događaja i krvarenje u zavisnosti od nivoa MHO.

Trenutno varfarina iskustvo u kliničkoj praksi može se preporučiti u početnoj fazi varfarina liječenja doza ne prelazi 5 mg dnevno uz naknadno prilagođavanje doze dinamike vrednosti MHBageri, koji u većini kliničkih situacija mora se održavati u rasponu od 2,0-3, 0, a kod pacijenata starijih od 65 godina - na nivou 1,4-2,0.

Svi hemoragične komplikacije su podijeljeni u pod antikoagulantne terapije: minimum - mikrohematurijom, modrice ili petehije nastup uzrokovane grubom tekstila, krpa sa higijensko pranje manžeta pri mjerenju ad mali - vidljiv hematurija oka (urin ružičaste ili boje "meso blato"), spontani krvarenje iz nosa, dostupnost sinyakov- velik - gastrointestinalnog krvarenja, krvarenje u serozni šupljine (pleura, perikard, trbušne maramice) retroperitonealna i intrakranijalnog krvarenja, hematurija pratnji pražnjenje krvnih ugrušaka i bubrežne kolike. Prema opsežne randomizirane i retrospektivnih studija, sažeti u materijalima američke konsenzusa antitrombotiåna terapija, pravilno usmjeriti laboratorijsko praćenje MHBageri za antikoagulantne učinak varfarina, učestalost malih krvarenja ne prelazi 1-2%, a velika - do 0,1% svih pacijenata primaju varfarin. t k. N kontraindiciran u prvom tromjesečju trudnoće i Denija oagulyantov C proteina (posebno zaraznih septicheskomologii)

Tablica 2 prikazuje korekciju algoritam početne doze varfarina tokom početne vrijednosti MHBageri pravilno svakom pacijentu.

Tabela 2. Titracija doze varfarina prema MHO

AED su brojne kontraindikacije za upotrebu: teškog oštećenja jetre, akutnog hepatitisa i ciroze (iz bilo kojeg razloga), novije istorije hemoragijski moždani udar (u roku od 6 mjeseci prije liječenja), istoriju nedavnih gastrointestinalnog krvarenja. Za razliku od IDA heparin ne smije se koristiti za akutni i subakutni DIC sindrom (s teškim CHF) bilo porijekla (posebno zaraznih i septička). Za ovaj sindrom se odlikuje smanjen nivo koncentracije u krvnoj plazmi prirodni antikoagulans proteina C i S ( «Patiala potrošnja"), sintezu koja može biti istovremeno zaključan indirektni antikoagulansi koji mogu biti teži za prvi (tromboze) faza ICE sindrom klinički bazirana na poremećaj mikrocirkulacije .

Varfarin je kontraindiciran u prvom tromjesečju trudnoće, to je da. On može promovirati defekte prednji deo lobanje (nos dip ravnanje lica i dr.), Kroz blokadu enzima uključenih u kartici kosti u fetusa u prvom tromjesečju trudnoće.

Trenutno phlebothrombosis terapija počinje sa 4-7 dan administracije heparina. Varfarin je propisana uporedo sa heparin za 3-4 dana dok se ne otkazan, bez opasnosti od opasnih antikoagulantna, budući da je minimalna terapijske doze. Heparin otkazati na nivou MHBageri = 2,0-3,0.

Optimalno trajanje preventivne terapije je efektivno spriječiti ponavljanje tromboze uz minimalan rizik od krvarenja. Učestalost iznenadne smrti zbog rekurentne duboke venske tromboze i plućne embolije relapsa, verovatnoća fatalnog krvarenja, uz odgovarajuću terapiju AED - MHBageri = 2,0-3,0 značajno niska i porediti. Pacijenti sa masivnim PE. respiratorna insuficijencija, teška sindrom postromboflebiticheskim zahtijevaju dugoročne antikoagulantna terapija: od 3-6 meseci do godinu dana. Radni odbor Međunarodnog društva za upotrebu AED trombozu i hemostazu preporučuje obavezujući 3 mjeseca prevencija AED, svi pacijenti s akutnim simptomatskom tromboze, sa MHBageri održavanje na 2.5.

Trajanje profilaksa povećao na 6 mjeseci u slučajevima idiopatske tromboze. Neki pacijenti sa idiopatskom tromboza preporučljivo provesti studije u prisustvu molekularnih genetski zavisne trombofilije: Leydenga mutacija gena protrombinskog G20210A, antitrombina III nedostatak proteina C i S, prisustvo antifosfolipidnih antitijela. U slučaju otkrivanja nedostatak proteina C i S, ASF, homozigot mutacija G20210A trajanje profilaksu povećao na 2 godine.

Za primarnu prevenciju koronarne bolesti srca u bolesnika s vrlo visokim rizikom razvoja (metaboličkog sindroma, hipertenzija, aterogenu dislipoprteinemiya, dijabetes tipa II, višak kilograma, pušenje, porodična istorija KBS) s kontraindikacijama za aspirin niske doze varfarina (MHO = 1 5) može biti alternativa. U odsustvu kontraindikacija na aspirin kombinaciji moguće je koristiti malim dozama (75-80 mg), varfarin (MHBageri = 1,5). Izolovana varfarina sa MHBageri nivou 1,5-2,0 kod pacijenata sa CAD smanjuje rizik od infarkta miokarda i koronarne smrti za 18%, kada prima aspirina (100-150 mg, s obzirom na negativne efekte), u sličnoj grupi pacijenata ove brojke svodi samo na 8%.

U multicentrična studija imenovanja heparin za 28 dana, nakon toga prelazak 999 do varfarina u bolesnika s AMI smanjen mortalitet bolnici za 14% u odnosu na mortalitet kod pacijenata koji ne tretiraju sa varfarinom. Varfarin uključeni u program liječenja AMI nakon 27 dana od početka do kraja 37 mjeseca praćenja, smanjena smrtnost od 24%, broj ponovljenih infarkta miokarda za 34% i ishemijskog moždanog udara za 55%, dok je učestalost krvarenja fiksirane u 0,6% godine.

U bolesnika s fibrilacijom atrija, čija je učestalost kod osoba starijih od 75 godina iznosi 14%, ishemijski moždani udar razvio u 23,5% slučajeva. Oporavak sinus ritma kod bolesnika s fibrilacijom atrija (ili droga ili kardioverzija) prati TE sistema u 1-3% slučajeva, što se može razviti više dana ili čak tjedna nakon uspješne kardioverzija, diktira da je profilaktička korištenje varfarina. U tim slučajevima se preporučuje zadatak varfarina (MHBageri prosjek = 2.5) za 1 tjedan prije kardioverzija i 4 nedelje nakon toga. Profilaktička varfarina u ovoj grupi pacijenata kako bi se smanjio rizik od moždanog udara i iznenadne smrti, odnosno 68 i 33%.

U liječenju bolesnika s akutnim koronarnim sindromom ili razviti ih direktno antikoagulans u 3-10% slučajeva postoji razvoj heparinom izazvana trombocitopenija - trombocita je smanjen na manje od 100.000, u pratnji "rebound" ponavlja tromboze. Ovaj sindrom zahtijeva hitno povlačenje heparina, koja diktira potrebu za održavanje varfarina antikoagulantna (ACS pacijenata ili MI) sa MHBageri na 1.5-2.0, ali ne i gore.

Krvarenje je najznačajniji i opasne komplikacije kod pacijenata AED. Godišnjeg učestalost krvarenja u toku terapije varfarinom je 0,9-2,7% fatalnih 0,07-0,7% hemoragijske potezima čine 2% svih krvarenja.

Prvih mjeseci liječenja obično uključuju rizik od krvarenja (3%), zbog nestabilnosti razinu koagulacije pri odabiru doze varfarina. U procjeni faktora krvarenja rizika treba uzeti u obzir sljedeće odredbe:

Ako se tijekom terapije varfarinom došlo do krvarenja, potrebno je procijeniti stepen njegove težine, identifikacija hitne MHBageri, pojasnio je doziranje režima i tretman sa drugim lijekovima.

Na visoke stope bez krvarenja MHBageri (5,0-9,0) 1-2 preskočite doziranje, za kontrolu MHBageri i nastavak terapije za terapeutsku napredak MHO vrijednosti. U prisustvu "manjih" krvario na gore opisani taktiku treba dodati vitamin K1 od 1,0 do 2,5 mg. Ako je potrebna hitna korekcija kliničke manifestacije krvarenja, doza vitamina K1 treba povećati na 4 mg.

Kada kliničkih znakova "srednje" ili "veliki" krvarenje droge treba biti potpuno otkazan u pacijenata koji primaju varfarin, dodijeliti intravenski vitamin K1 - 5,0-10 mg (ako je potrebno da se ponovi), uz intravenske primjene koncentrata faktora II, IX, X ili svježe smrznuta plazma po stopi od 15 ml / kg.

Dakle, antikoagulansi indirektnih akcija - prve linije lijekova u primarnoj i sekundarnoj prevenciji recidiva ili razvoja ponovnog infarkta, u produženom profilaksu i liječenje sindroma "venske tromboembolije". Trenutno, u grupi lekova sa antagonistički akciju da vitamin K (hypocoagulation efekt) vodeći varfarina odvija s brzim početkom djelovanja i relativno nizak kumulacija minimalno nuspojava. Kontrola nad terapeutski nivo antikoagulantna potrebno implementirati MHBageri podataka (optimalni nivo = 2.0-3.0) koji pruža adekvatnu i uporedive pripremu doze izbor IDA izbjeći krvarenje različite kliničke težine.

Infarkta miokarda. AM Shilov