Žutica u djece s tyrosinemia

nasljedne tyrosinemia To je urođena greška metabolizma tirozina uzrokovane nedostatkom enzima fumarilatsetoatsetatgidrolazy (FAH), koja je zadnja u put ove amino kiseline katabolizma. Najčešće bolesti javlja u "Francuska" Kanada (Saguenay, Kanada) - učestalost bolesti kod novorođenčadi u ovoj regiji je 1: 1846. Smanjenje FAH aktivnost zbog promjena u redoslijedu nukleotida.

sve novorođenčad iz oblasti Saguenay i 28% pacijenata furnirom mutacija je identificiran u drugim regijama svijeta. Većina ovih pacijenata su homozigoti za ovu mutaciju, guanin da adenin je zamijenjen u sekvence nukleotida od furnirom donatora. Prema rad drugih istražitelja, ljudski FAH gen ima dužinu od 35 kb i podijeljena je na 14 eksona. Obilježene nukleotida mutacije sa zamjenom timidin za guanin i triptofanom zaustavio kodon na položaju 262.

izraz FAH u jetri bolesnika s nasljednim tyrosinemia analiziran je u nekoliko molekularnom nivou, uključujući mRNA i aktivnost enzima, što je rezultiralo u diferencijaciji fenotipske varijante. Djeca sa tyrosinemia opisane su mnoge genske mutacije FAH- FAH izraz heterogenost u jetri pacijenata registriranih na nivou mRNA, proteina i enzima.

Do nedavno, nije bilo metode liječenja djece sa nasljednim tyrosinemia, osim odredište rano ograničenja dijeta tirozina i transplantacije jetre. Kloniranje cDNA kodira FAH transfer gena pomoću retrovirus integraze, i omogućila budućnost metode genske terapije za ovu bolest.
Već, možete vratiti aktivnost FAH u fibroblasta od pacijenata sa nedostatak ovog enzima.

Prvi dokumentirani metoda terapije nasljedne tyrosinemia Bilo je upotreba derivata pesticida (NTBC, ili nitizinona [2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzol) -1,3-tsiklogeksanedion]). Ovaj kemijski spoj je kažnjen tako što inhibira metabolizam tirozin-4 gidroksifenilpiruvatdioksigenazy sprečava nastanak i akumulacije suktsinilatsetona i suktsinilatsetoatsetata. U prvoj kliničkoj studiji, pacijenti su primali nitizinon usmeno u dozi od 0,1-0,6 mg / kg / dan.

serum Suktsinilatseton brzo smanjen je na gotovo nevidljivi nivo, pokazali poboljšanje kliničkog stanja u cjelini, i funkcije jetre, kao i smanjen nivo u serumu AFP. Nakon početnog uspjeha liječenja nasljednih tyrosinemia nitizinonom u Gothenburgu (Švedska) je provedena multicentriåne studiji koja je uključivala gotovo 300 pacijenata iz cijelog svijeta. Mnogi od tih pacijenata su tretirani za 5 godina sa dobrim rezultatima. To je trenutno poznato kako novi će farmakološki droga utjecati na sposobnost razvoja HCC.

kao HCC histološki potvrđena u 37% djece sa tyrosinemia, rezultati studije Gothenburg ukazuju na znatno niži učestalost ove bolesti kod pacijenata koji nitizinon dobio 2 godine starosti. Preporučuje se trenutno nitizinona doza je 1 mg / kg / dan. Lek se koristi protiv dijeta sa ograničenje fenilalanina i tirozina.

Video: neonatalna žutica. Brojevi bilirubin. © Natalia Shilov

transplantacija jetre koje djeca sa tyrosinemia u slučaju akutnog zatajenja jetre, lošim odgovorom na farmakoterapiju i navodne HCC. transplantacija jetre rešava problem kako se tumor jetre, i metaboličkih poremećaja tipa nasljednih tyrosinemia I. Prije terapijske svrhe transplantacije nitizinona jetre preporučuje za svu djecu s nasljednim tyrosinemia mlađe od 12 mjeseci.

Uprkos značajnim poboljšane metaboličke kontrole hvala nitizinonom terapija HCC dalje predstavlja ozbiljan rizik za sve pacijente s nasljednim tyrosinemia. Nitizinon ne ispravlja abnormalni ekspresije gena i jetre displazije. HCC rizik povećan za odlaganje početka terapije nitizinonom, tako da je neophodno da se imenuje čim to postane moguće.

Klasično nasljedne tyrosinemia Ona ima hronične i akutne forme. Pacijenti s kroničnim nivo imunoreaktivnog FAH je oko 20% od normalne aktivnosti enzima. Bolesnika sa akutnom obliku bolest ne otkrije na immunoblots imunoreaktivnog FAH jetre, bubrega i limfocita. Prije široku upotrebu nitizinona sa nasljednim tyrosinemia šanse za preživljavanje pacijenata samo u dijetetiku je bio prilično nizak.

preživljavanje nakon izgled simptomi variraju ovisno o dobi u kojoj se bolest pojavila, - ranijih simptoma pojavi, gora je prognozu. Najčešći uzroci smrti bile zatajenja jetre i istovremeno krvarenje (67%), HCC (17%) i slični porfirije sa respiratornim nedostatkom sindromom (10%). Od jedne godine stopa preživljavanja nakon pojave bolesti kod djece mlađe od 2 mjeseca, između 2 i 6 mjeseci i više od 6 mjeseci bio je 38, 74 i 96%, respektivno. tyrosinemia oblike koji se pojavljuju vrlo rano, rano i kasno, na osnovu ovih uslova opstanka novoj klasifikaciji je predložen.

Video: Dugotrajna žutica. Majčino mlijeko žutica. © Natalia Shilov

nakon prijema u januaru 2002. godine, odobrenje FDA da se prijave napomenuti nitizinon stvarnog poboljšanja u morbiditeta i mortaliteta zbog nasljedne tyrosinemia.

Akutni oblik nasljedne tyrosinemia Može se javiti u bilo kojoj dobi. Obično to dovodi do teških hepatocelularnog disfunkcije i često je povezan sa značajno povećanje u serumu AFP nivou. razine tirozina u serumu su također često povišen. Dijagnostička funkcija na ovom urođena pogreške metabolizma je značajno povećanje u tirozin sadržaj suktsinilatsetona u urinu.

Od 48 djece u 42% je prijavljena akutne neurološki poremećaji (Krize), a ne što je ranije opisano kao komplikacija. Ovo stanje se razvija u prosječna dob od 1 godine i imale su slijedeće simptome: periferna neuropatija, u pratnji bol i povraćanje, a hipertenzija razgibateley- ileus- paralitički slabost mišića i pokušaji samopovređivanja. Između krize, većina djece ostala netaknuta.

pouzdan biohemijski marker neuroloških krize To nije pronađen, iako su ispitani nivo tirozina i suktsinilatsetona u urinu. Urinarnog izlučivanja 8-aminovevulinska kiselina (neurotoksične srednji u biosinteze porfirina) je podignuta za vrijeme krize, ali isto povećanje ističe se i bez simptoma periodima. Pretpostavlja se da suktsinilatseton mogu imati neurotoksične svojstva. Zanimljivo je da su istraživanja na životinjama otkrila su činjenicu da moždano tkivo je odvojen suktsinilatsetonom i da je kršenje biosinteze teme u mozgu može dovesti do pogoršanja oksidativnog metabolizma. Prema tome, suktsinilatseton mogu biti odgovorni za simptome CNS tyrosinemia.

U hroničnom obliku nasljednih tyrosinemia Možete prepoznati glomerularne i tubularne disfunkcije, i uključivanje u patološkog procesa jetra, nervni i mišićni sistem. U djece s dugoročnim disfunkcija bubrega može razviti ozbiljne intersticijske bolesti. U doba kada nitizinona rano imenovanje droge kod većine pacijenata zadržao normalnu funkciju tubula bubrega i nekoliko deci potrebna transplantacija bubrega.