Terapija-poglavlje 5. karakteristike glavne grupe lijekova koji se koriste za liječenje CHF

5.4. BAB  

 5.4 .1. Da li je opasno da naznachatbeta-blokatora u bolesnika sa zatajenjem srca?
Do nedavno, prije 5-6 godina, pa čak i stručnjaci, kardiologa, ozbiljno bavi problemima srca, nisu bile jednoglasne na povoduperspektiv blokatora u liječenju pacijenata sa srčanim dekompenzacije deyatelnosti.U praktičara i terapeuti na sve što je bilo teško stereotipne blokatori smanjuju kontraktilnost miokarda i krvni pritisak, i indikatori nasosnoyfunktsii srca tijekom zatajenja srca i tako smanjiti. Dakle, NE nuzhnopodstegivat (npr glikozida) i ni u kom slučaju ne smanjuje (npr BAB). Shodno tome, blokatori su kontraindicirana za lecheniyaHSN.
U stvari, moguće smanjena crpna funkcija serdtsabylo (I za mnoge lekare, pa čak i kardiologa, nažalost, još uvijek je) samo, iako vrlo impresivan tabu ispolzovaniyaBAB u CHF.
Ali studije provedene u kasnim 80-ih - početkom 90-ih godovv različitih područja kardiologije, dala čitav tsepochkufaktov, koje daju priliku pogledati problema na novi način.
1. Kao što je već spomenuto, ideja je diskreditovan polozhitelnoyinotropnoy stimulacije srca tijekom zatajenja srca.
2. klinička efikasnost srčanih glikozida, edinstvennyhinotropnyh stimulansi preostalih u praksi, u 90-ih svyazyvaetsyav više sa svojim neuromodulatornih ili negativan hrononotropnymeffektom, nego pozitivan inotropni.
3. Meta-analiza 17 placebo kontrolom male issledovaniys različite beta blokatori kod pacijenata sa CHF (1981-1992) je dokazao da BAB dugotrajno liječenje nije smanjio ST (!). dlitelnogolecheniya rezultata 1902 pacijenata pokazala je da blokatori u CHF:
- prosječna otkucaja srca smanjena na 11 min-
- Nismo mijenjati toleranciju na stres (nevažeća inkrementalni 4%);
- Nisu se razlikuju po broju nuspojava u odnosu na placebo (chastotaotmen u obje grupe 15%);
- i što je najvažnije, povećana ejekciona frakcija na 6% (od 24 do 30%). I kukuruzišta jednoj studiji navedeno nikakvo smanjenje istisne frakcije (!).
5.4.1.1. Bab utječu na vrijednost NE u CHF?
   Razmotrimo ovaj naizgled paradoksalnuyusituatsiyu više detalja. Da biste to učinili, vratite se na temfaktam koje su prethodno razgovarali - hronične giperaktivatsiiSAS u CHF. Sl. 47 prikazuje ulogu hroničnog giperaktivatsiiSAS u mehanizmu kardiotoksičnosti i promjene u miokardu, poznat kao <кардиомиопатияперегрузки>. Как видно, избыточный синтез локальных катехоламиновзаставляет с полной нагрузкой работать весь каскад: b-рецептор- конформационный G протеин - аденилатциклаза. В итоге резко усиливаетсяобразование цАМФ (см. также рис. 34 на стр. 108). В результатеактивации кальциевых каналов СР клетка переполняется кальциеми попадает в состояние гиперконтракции. Для энергетического обеспечениядеятельности такого КМЦ происходит переполнение кальцием митохондрий.В итоге резко повышенная концентрация ионов кальция стимулируеткаскад внутриклеточных ферментов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеази др.). Реакция КМЦ на эти изменения неоднозначна - часть из нихвпадают в состояние гибернации (спячки), другая погибает путемнекроза. Кроме того, в миокарде запускается и активируется программагибели части КМЦ (апоптоз). Именно мозаичность, неоднородностьсостояния разных КМЦ в сердце больного с сердечной недостаточностьюобусловливают неожиданные эффекты разных по механизму действийпрепаратов.
Shematski je prikazano na dijagramu (sl. 48). U rezultateperenesennogo miokarda ili tijekom razvoja dilatativnom kardiomiopatije die (nekrotičnog) i gubi svoju sposobnost za sklapanje ugovora i da doprinese obespechenienasosnoy srce funkciju CMC. U našem primjeru, ovo područje je određen chernymtsvetom je 30%. Kao što smo rekli, u odgovoru proiskhoditgiperaktivatsiya lokalnim neurohormonalnih sistema prije vsegoSAS (HA) i RAAS (A II i ALD). Ovo kompenzacijske u sutireaktsiya postepeno pretvara u hronično stanje (vidi. Podrobneerazdel 2.2.3). Da bi se održao pumpne funkcije srca u dolzhnomurovne u preživjelih CMC promjene se uglavnom javljaju kotoryi shema je prikazano na slici. 47. Kao rezultat toga, oni giperplaziruyutsya, poboljšaju svoje pejsmejkera aktivnost, ide u državni giperkontraktilnosti postati električno nestabilna gore odgovor vneshniestimuly i troše velike količine kisika i energii.Postepenno oštećenog miokarda adekvatnosti dovod kisika (rođak, zbog velike potrošnje, ili tačno jer zaporazheniya koronarne arterije, koronarne insuficijencije). U usloviyahnarastayuschego hipoksični stresa (posebno izraženo u patsientovs koronarne bolesti srca)CMC dio (u ovom primjeru, izlegla sektoru, 25%) vpadaetv hibernacije i prestaje da učestvuju u procesu kontraktilnom. Etosvoego vrsta odbrambene reakcije, čije značenje je da sačuva, osim kisika (koji je u hibernacijićelije troše minimum) za održavanje funkcije escherabotayuschih CMC. Osim toga, povećana neyrogormonovcherez aktiviranje lokalne sinteze protoonkogeni stimulira hipertrofije kao CMC i fibroblaste, koji je u pratnji poremećaj kollagenai povećanjem udaljenosti između kapilara i CMC (Odjeljak 2.2.3, sl. 6). Kao rezultat toga, hipoksije povećava, uprkos činjenici da vsego45% miokarda ćelija aktivno podržavaju funktsiyuserdtsa pumpa (vidi. Sl. 48). Ovi procesi se odlikuju remodelirovanieKMTs u CHF.
Sl. 49 pokazuje promjene koje se razvijaju u miokardebolnogo sa CHF u primjeni pozitivnih inotropnih sredstv.Kak vidjeli, utjecaj okrenuo samo na 45% i dalje aktivan sokraschayuschihsyaKMTs. Neposredni efekti (bič) će se realizirati povećanje SV. Ali po koju cijenu? Vybivayuschiesyaiz CMC prisiljava sve povećanje kontraktilnost u suprotnosti diastolicheskogorasslableniya će zahtijevati potrebu ne mogu biti sve više i više kisloroda.Eta biti adekvatno osiguran gipoksicheskiystress raste i preuređenja CMC nastavlja. Kao vidnoiz desnoj strani Fig.49 deo života CMC može hibernacije umrijeti zbog nekroze ili apoptoze (vidi. Fig.47), CMC atakzhe one koji su bili u stanju hibernacije, takzhemogut umrijeti. Zona mrtvih ćelija povećan (u našem primeres 30 do 50%, s obzirom nekroze i apoptoze). Kao šagrin komprimirani normalno rezanje zoni kardiomiocitima (u nashemprimere do 25%) i CB početi padati. Vrativši se allegoriis vagon, konj postaje iscrpljena i ne može raditi brže, bez obzira na bičevanje bič.
U imenovanju BAB se koriste druge mehanizme (Sl. 50) .U ranoj fazi akta beta blokatori po otritsatelnogoinotropnogo akcije mogu značajno smanjiti emisije. Odnakopri kao smanjenjem kontraktilnost (1) i za schetumensheniya HR (2) i toksičnih efekata kateholamina (3) BABekonomyat kisika. To omogućava da se pridruže u aktivnom sokratitelnyyprotsess CMC, koji byliv hibernacije i poboljšati dijastolički opuštanje tih kotoryeostavalis živ i odbio. Kao contractile zone rezultat miokardauvelichivaetsya (u ovom primjeru do 60%) i zbog toga NE nachinaetrasti. To objašnjava tako paradoksalno na prvi pogled, rast HR-a u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca kada se drogira sa otritsatelnymiinotropnymi svojstva. U našem primjeru, odmorio konja uspeshnopovezet opterećenja na cilj. Zato je aplikacija BAB tretman HSNpoluchilo ime <миокардиальной разгрузки>.
Istraživanja u našoj grupi su pokazali da primjena blagi snizhenieSV blokatora u CHF se slavi samo u prvih 10-15 dneyterapii. Da bi se smanjio rizik služi početi lechenies niske doze BAB, kao što je učinjeno u našoj smanjenje issledovaniyah.Stepen u primjeni PV 12,5 mg metoprolol (terapevticheskoydozy 1/8) bolesnika s početnoj fazi CHF (I FC) je 3,7% cherez2 tjedna liječenja, ali nakon što je uočena 4 sedmica terapije FVpo porast u odnosu na original. U liječenju bisoprololom u dozi od 1,25mg (1/8 terapijske doze) bolesnika s teškim CHF (IIIFK) maksimalno smanjenje PV je samo 1,1% nakon 2 tjedna liječenja do 3 mjeseca terapije pad poravnala. Kada dlitelnoyterapii (12 mjeseci), bisoprolol EF povećan za 5,2%. Mnogo ili malo?
Za usporedbu zanimljiv žalbu na sposobnost serdechnyhglikozidov i ACE inhibitora utjecati na iznos od NE u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca kada dlitelnomlechenii. Ako srčani glikozidi imaju nezavisno vliyaniemna kontraktilnost miokarda, ACE inhibitori, kao i BAB utjecati velichinuSV indirektno, blokirajući negativan efekat neyrogormonovna miokarda. Tri komparativne protokole (jedan provodilsyanashey grupa) koristi u liječenju PV digoksina je 4,4,5,0 i 5,7%. ACE uvelichivalieti brojke 1,8, 5,0 i 4,0%, respektivno. Prema tome,duže upotrebe blokatora u liječenju kroničnog zatajenja srca dovodi do povećanja FVI pumpne funkcije srca. A najveći porast u NE neustupaet srčanih glikozida i ACE inhibitora je superioran.
Može se reći sa sigurnošću da danas nikakihobektivnyh podataka, kojim se ograničava upotreba blokatora za lecheniyaHSN. O ovom metodom liječenja dekompenzovane prvi soobschilishvedskie kardiolozi još 1975. godine (F.Waagstein i dr.). U blokatori kontse70 se koriste za liječenje zatajenja srca, posebno u kardiomiopatije, uključujući i zatajenja srca u odeljenju Institutakardiologii njih. AL Myasnikov (N.M.Muharlyamov i dr.). zvanično Odnakodolgie 20 godina, ova metoda liječenja nije priznata.
   5.4.2. Blokatori u hronične srčane insuficijencije: mehanizam afirmativne akcije
5.4.2.1. Priznavanje BAB kao droga utiču neyrogumoralnuyuregulyatsiyu u CHF
Ono što se dogodilo u ovih 20 godina i kakBAB borili svoj put u jedan od glavnih alata lecheniyaHSN?
1. Sredinom 80-ih godina je dokazano da CHF bolshinstvobolnyh karakteriše hronični hyperactivation CAC, što je vrlo važna komponenta ukupnog neyrogormonalnogogomeostaza organizam. (Detalji vidi Sec. 2.2.2, 2.2.3 i 5.4.1).
2. Osim toga, pokazalo negativan koncentracije odnos stepenipovysheniya kateholamina (HA) i plazma vyzhivaemostipatsientov sa CHF. Znatno lošija prognoza od života imao bolnyes NA razinu iznad 600 pg / ml (J.Cohn et al., 1984).
3. Paralelno sa studija o primjeni BAB u bolesnika nakon akutnog infarkta miokarda, pokazalo se da je kod pacijenata koji su imali znakove dekompenzacije, BAB, međutim, i ponekad boleeeffektivny nego u netaknutoj hemodinamike. U većini bhat izvestnomissledovanii više od 3.800 pacijenata sa AMI pripremljen propranololv u odnosu na placebo za srednji od 25 meseci. Kao rezultat toga, podgrupi pacijenata sa simptomima smanjenja rizika od zatajenja srca u ukupnom smertnostisostavilo 27%, kardiovaskularni - 32% i iznenadne - 47%. U bolesnika bez CHF simptoma rezultatybyli gore smanjenje rizika od 25, 21 i 13%, respektivno (Chaddai et al., 1986).
4. Konačno, početkom 90-ih godina meta-analiza različitih issledovaniys BAB je pokazala da ovi lijekovi ne smanjuju NE, kao što smo podrobnogovorili u prethodnom poglavlju.
Tek tada može se BAB čelika ne smatra otritsatelnyeinotropnye znači što također smanjuje pritisak koji opasnodlya bolesnika s CHF i oba lijeka koji utiču neyrogormonalnuyuregulyatsiyu, poremećaj u CHF. Dok se u praksi već utverdilisIAPF, i bilo je lako povući paralele između preparatamii BAB.
Sl. 51 je dijagram interakcije i RAAS CAC hronicheskayagiperaktivatsiya koja ima vodeću ulogu u formiranju i progressirovaniidekompensatsii.
Kao što se vidi sa slike, glavni efektor RAAS A II, deystvuyana prva vrsta presinaptičkoj receptora stimulira povyshennoeobrazovanie ha, što je glavni efektor CAC. U svom ocheredNA kroz stimulaciju beta-receptora povećava sintezu renina, enzim yavlyayuschegosyaklyuchevym u aktivaciji RAAS. Tako začarani aktiviranje krugvzaimnoy RAAS i SAS. Postavlja se pitanje, naravno, pitanje: esliblokada ACE, lomi taj začarani krug je očito dobro dlyalecheniya HSN, zašto ne biti razuman pokušaj razryvaetogo začarani krug na nivou beta-receptora? Takoylogiki protest protiv teško.
   5.4.2.2. Negativne efekte hroničnih giperaktivatsiiSAS u CHF
Sada moramo analizirati na ono što je negativnymposledstviyam uzrokuje hronični hyperactivation SAS? Shematichnoosnovnye veze u ovoj fazi prikazani su na sl. 52. Rassmotrimosnovnye poena, kreće s lijeva na desno na grafikonu.
1. Kao što je već rečeno, glavni fiziološki svoystvomkateholaminov je sposobnost da vodi čitav niz beta-receptora-AC - logor. Pod fiziološkim uvjetima, to je jedan od glavnih mehanizmovregulyatsii smanjenje. U CHF i kronični hyperactivation SASetot mehanizam dovodi do ogromne akumulacije cAMP u KMTs.Eto pratnji preljeva kalcijuma ćelije miokarda, njihova kontraktura, kršenje električna stabilnost, a završava tselostnostimembran nekroze CMC. Ova akcija dobila naimenovanietoksicheskogo uticaj kateholamina na miokarda.
2. Drugi psihološke efekte kateholamina - kontrolChSS. Svi znamo kako započeti <колотиться> сердце у любогоиз нас в волнительной ситуации, перед стартом спортивных соревнований,на экзамене и т.д. При ХСН и хронической гиперактивации САС тахикардияпринимает устойчивый характер, сопровождается развитием гипоксическогостресса и провоцирует развитие аритмий из-за повышения автоматизмаКМЦ. Хотя причинами развития аритмий являются и структурные изменениямиокарда, и оксидативный стресс, и нарушение транспорта электролитов,в основном калия, через мембрану. В таких случаях применение гликозидовпрактически не снижает ЧСС и лишь провоцирует усугубление желудочковыхнарушений сердечного ритма.
3. Povećana sinteza proinflamatornih citokina (interleykina1, interleukin-6, TNF a). Ove supstance stimulišu razvitiegipoksicheskogo (oksidativni) ističu da aktivira programmugibeli CMC (apoptoza). Osim toga, kroz stimulaciju citokina protoonkogenovigrayut uloge i stimulyatsiigiperplazii miokarda ćelija.
4. najvažniju ulogu u razvoju infarkta hipertrofije igra pryamoestimulirovanie kateholamina faktor rasta ćelija.
5. vazokonstriktorno efekat kateholamina je prikazan vdvuh oblicima. Miokarda je kršenje koronarne cirkulacije, koja je, zajedno sa hipertrofiju miokarda je glavni prichinrazvitiya ishemije miokarda. Arteriola suženje isti sistem soprovozhdaetsyarostom afterloada (otpornost na ventrikularne pražnjenja).
6. Posljednji od važnih efekata hroničnih giperaktivatsiiSAS je stimulacija RAAS. Aktiviranje sintezu tjelesnih tekućina ALD soprovozhdaetsyazaderzhkoy. Klinički ovo prevodi peregruzkoymalogo cirkulaciju i prekomjerne krv vraća prema srcu (preload). Osim toga, razvoj edema i krši funktsionirovanieorganov cilj. S druge strane, povećanje lokalne sintezaALD u miokarda dovodi do fibroze (više sekcija 2.2.3i Sl. 6, str. 22).
Rezultat je patološki srčani remodeliranja (gipertrofiyamiokarda, označen dilatacija i promjene geometrije polosteyzheludochkov). Kao što se vidi na slici. 52, hronični giperaktivatsiyaSAS u CHF - je uništenje kontraktilne infarkta (nekroze + apoptoza), kršenje strukture i strukture matrice kolagena (fibroza), ventrikularne aritmije, ishemije miokarda, i takzhepovyshenie dijastolički (preload) i sistolički (afterloud) opterećenje na srce. Sve ovo doprinosi progresivno i uhudsheniyugemodinamiki stabilan progresiju CHF.
5.4.2.3. Mehanizmi djelovanja blokatora u CHF
materijala iznad predstavljen na bazi, jasno je da su efekti blokadanegativnyh SAS u CHF mogu donijeti mnoge prednosti prilechenii CHF. Stoga BAB efekte kada se dodjeljuju pacijenata sa HSNdostatochno raznolik. Sumirajući, ne možemo zaustaviti na akciju blokatori osnovnyhmehanizmah u CHF, stavljajući ih u cilju položaja znachimostis praktične medicine. Veoma je važno da samostalno procijeniti vrachbyl stanju one ili inyerezultaty tretman.
1. Smanjenje otkucaja srca (tahikardija).
2. Antiaritmijska i antifibrillyatornoe akciju umenshenieelektricheskoy infarkta nestabilnosti.
3. Povećanje CB (dugotrajnoj terapiji).
4. Blokiranje proces srčanih remodeliranja (umensheniegipertrofii miokarda i smanjenje veličine šupljina srca).
5. Normalizacija dijastolične funkcije lijevog ventrikula.
6. Smanjenje ishemije miokarda i hipoksije.
7. posredovana smanjenje težine stagnacije (kroz blokadu RAAS).
   8. Vratite zhiznesposobnostiKMTs osjetljivost i beta-receptora na vanjske stimulanse.
9. Smanjenje CMC smrti (nekroze i apoptoze put) u.
10. Smanjenje fibrozu miokarda i kollagenovogomatriksa degradacije.
Ako stavimo na jednoj razini (što ukazuje čitanja kprimeneniyu blokatori u CHF) sve pozitivne osobine BAB, opisannyevyshe, a drugi (pokazujući moguće kontraindikacije) sposobnostneznachitelno i ukratko smanjiti HR moli ochevidnyyvyvod za oko, gdje luk strelice. Naravno, korisni efekti nadmašuju perechislennyevyshe i slaba negativna inotropnyyeffekt i druge neželjene reakcije koje su tipične za BAB. Prema tome, postoji potpuna opravdanje za korištenje ove klase lijekovau liječenju bolesnika s CHF i tu nikakihsereznyh argumenti protiv ove metode terapije. Već na korotkomkurse terapija u smanjenju srčanog ritma, posebno izraženo u početnoj tahikardije, omogućava pacijentima da se poveća domet svojih fizičkih sposobnosti.Sa dugoročnim liječenje CHF BAB imaju jedinstven profil gemodinamicheskogodeystviya sličan srčanih glikozida: kombinacija srca nasosnoyfunktsii rasta, a smanjuje broj otkucaja srca. I negativne hronotropnyyeffekt blokatori kod pacijenata sa zatajenjem srca u sinusnom ritmu je mnogo jači od glikozida i akcije svakako neuromodulating boleevyrazheno.
5.4.3. Blokatori u CHF - rezultati kliničkih ispitivanja
Kao i za sve druge droge, u smislu dokaza zreniyameditsiny samo rezultate procjene dugo klinicheskihissledovany utjecaja BAB na prognozu bolesnika mogla pozvolitrassmatrivat tih lijekova kao primarni znači lecheniyaHSN.
Zapravo, strogo govoreći, sposobnost Bab prvi metoprololaprodlevat života kod pacijenata sa dilatacionom kardiomiopatije i srčane simptome propust otmechenav studira švedski kardiolozi još 1979. godine (K.Swedbergi i dr.). Međutim, ovi su bili rezultati retrospektivne zapažanja obavlja bez posebne kontrole i dovoljno malomchisle pacijenata. Dakle, oni nisu postali osnova za kardiologicheskogosoobschestva preispita negativan (u to vrijeme) na koje se odnosi tselesoobraznostiprimeneniya blokatora u liječenju CHF.
80-ih obilježen nizom klasičnih studija (Norvezhskoes timolol, GMT s metoprololom, bhat sa propranolol Angliyskoes d, - l, - sotalol), dokazana efikasnost BAB pacijenata koji se podvrgavaju AMI. Naročito izražen efekat BAB okazyvalina smanjenje učestalosti iznenadne smrti. U dodatnim analizahv podgrupe bolesnika s infarktom miokarda i zatajenja srca imevshihsimptomy, BAB smanjuje rizik od smrti još snažnije nego ubolnyh bez dekompenzacije. Međutim, ostao je u neposrednoj blizini ideju što bi moglo biti pogrešno i opasno dodijeliti BAB dekompensirovannymbolnym.
Samo u 90 godina bilo je nekoliko posebnih, dlitelnyhplatsebo kontrolom, dobro planirane studije ispitivanje efekat BAB na prognozu bolesnika s CHF. Nepremennymusloviem ovih protokola je da su svi u kachestvebazovoy terapiji koriste ACE inhibitori, diuretici i neobhodimostiserdechnye glikozida. Stoga, kada CHF BAB naznachayutsyavsegda "odozgo" na ACE inhibitora.
Ukupno do sada završena 9 dvostruko slijepa, placebo-kontroliruemyhissledovany, koji je proučavao efekat BAB na vyzhivaemostbolnyh sa CHF. Istražili smo droga 4-2 selektivnyhbeta1 blokera metoprolol i bisoprolol i dva neselektivnim vazodilatatori sdopolnitelnymi svojstva butsindolol.Naibolee karvedilol i složen mehanizam djelovanja ovih lijekova obladaetkarvedilol koja kombinira efekte neselektivni beta blokatoraso sposobnost vazodilatacije (parcijalne zbog blokade alfa receptora) i dodatni antiproliferativni i antioksidantnymisvoystvami. Samo 9 protokoli ispitano više od 16 000patsientov sa CHF. Za usporedbu, kada su ACE inhibitori naći tretman osnovnymisredstvami CHF je završen samo četiri studije koje su zahvatile najmanje 3000 pacijenata.
Glavni rezultati istraživanja s različitim BAB mogu uslovnorazdelit i kronološki i ideološki tri faze.
   5.4.3.1. Prve studije o kardioselektivnim blokatora priHSN
Do 1994. godine, završen dva relativno nebolshihprotokola sa kardioselektivnim blokatori metoprololom (MDC, 383 pacijenata) i bisoprolol (CIBIS, 641 pacijenata).
   U prvom od njih je prikazana mogućnost metoprololana 34% manji rizik od smrti ili potrebe za transplantaciju pacijenata sa dekompenzovanom serdtsau DCM. Međutim, iznenadna pacijenti umensheniichisla koji su podvrgnuti transplantaciji srca zbog neuklonnymprogressirovaniem dekompenzacije, stopa ukupne smrtnosti dostovernone mene, pa čak i liječi povećati. Broj skeptika o ka blokatore za liječenje zatajenja srca samo povećao.
Studija CIBIS sa bisoprolol zabilježen snizhenieriska smrti za 20%, iako promjene nisu dostigle statisticheskiznachimoy razlika u odnosu na placebo grupu. Međutim, činilo se očigledno da je povećanje broja pacijenata (predmeta) će preodoletstatisticheski određenu količinu samopouzdanja. Na kraju krajeva, učestalost smrti absolyutnymtsifram bisoprolol u placebo grupi, što odgovara 33 spašava živote na 1000lechenyh pacijenata za 1 godine iznosila je 16,6% u odnosu na 20,9%. Međutim, značajan uluchshenievyzhivaemosti je prijavljeno samo u bolesnika s CHF neishemicheskoyetiologiey, tj samo oni koji nisu imali effektadrugoy kardioselektivnim b-blokator metoprolol. Vrlo važni dostizheniemissledovaniya CIBIS bila je činjenica da je po prvi put prodemonstrirovanasposobnost blokatori značajno smanjiti učestalost i broj pacijenata gospitalizatsiydekompensirovannyh.
Rezultati ove dvije studije, iako su obećavajući, ali ne i konačan, i do određene mjere konfliktnymi.Odnako trebaju prepoznati da su ovi rezultati i rezultati naibolsheystepeni studija CIBIS otvorio novu stranicu u izucheniiBAB u CHF.
   5.4.3.2. Studije sa karvedilol
Sredinom 90-ih godina u areni, novi lijek s kompleksnymmehanizmom akcije, koja se temelji na neselektivnayablokada beta-blokatora, karvedilol. On je istraživao vshiroko objavljen program karvedilol.
   Američki studijski program karvedilola u CHF, koji se sastoji od četiri odvojene studije koje su uključene u summebolee 1.000 pacijenata, od kojih je skoro 700 primaju karvedilol je pokazao zadivljujuće rezultate. Uključivanje karvedilol u zatajenja srca kompleksnuyuterapiyu ACE inhibitora, diuretike i digitalis privodilok smanjenje rizika od smrti od 65% (!), A rizik od hospitalizacije zbog pogoršanja HSNna 27%. A još rigorozniji analiza je pokazala niz nedostataka - maloekolichestvo krajnja (smrt 53). Previše korotkoenablyudenie (znači 6,5 mjeseci). Različiti kriteriji za odabir patsientovv četiri Protokol sostavivshieAmerikanskuyu programa, različitih doza karvedilol. Međutim, nesmotryana to, rezultati su bili impresivni.
Godine 1997. je završena Australija - Novi Zeland issledovanies karvedilol u 415 bolesnika s umjerenim zatajenjem srca koronarne tlo arterija. Rezultatyvnov bile pozitivne - značajno smanjenje rizika od 23% gospitalizatsiyna i pogoršanje zatajenja srca plus smrtnost od 26% (znatno) .Nakon integracija oba rezultata istraživanja ug. karvedilol krajem 1997. godine prvi BAB je rekomendovanv kao osnovno sredstvo lečenja blago CHF (FC pred III) u kombinaciji s ACE inhibitora i diuretika.
Neodgovorena pitanja nastavili proganjati meditsinskuyuobschestvennost je izvršena nova velika studija skarvedilolom kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (III-IV FC) i EF menee25%. Ovaj protokol se zove COPERNICUS.
U ovom trenutku, to je predložio da neselektivnyeBAB trebalo da bude efikasan u liječenju CHF.
5.4.3.3. Koncept kardioselektivnim. Pa to iliploho u liječenju kroničnog zatajenja srca?
   Kardioselektivnim koncept je zapravo prilično proizvoljan, jer su svi beta-blokatori, u određenoj mjeri utjecati na ANSP tip receptora. Najselektivnijim od njih je bisoprolol blokiranje beta1 receptora je 75 puta snažnije nego beta2 (atenololv 35, metoprolol samo 20). Međutim, broj BAB imaju dopolnitelnoevliyanie na alfa-receptore). Tabela. 8 prikazuje glavne efekte ostvaruje stimulacija raznih vrsta kateholamina receptore i blokade u skladu s tim biti prekinuti (blok) etieffekty.
Regulacija beta i alfa-receptora u normalnim i CHF je issledovanagruppoy M.Bristow (ris.53). Normalno, u zdravih osoba miokardesuschestvenno dominirali (80-85%) beta1-receptore, tako da je droga uglavnom utiču na ovu vrstu receptora, i dobili uslovnoenazvanie "kardioselektivnim". Efekt tipa beta retseptorypervogo definira glavni (uključujući negativne drugi-i hronotropnih efekti). Zbog relativno slab beta deystviyana₂-receptore u pluća, i drugih perifernih plovila organahtakie lekovi imaju manje neželjenih reakcija. Međutim priHSN situacija bitno mijenja kao broj beta₁-receptora u miokardu pacijenata sa dekompenzovane smanjen, a beta₂- To je praktično nepromijenjen. Kao rezultat toga, odnos beta₁: beta ₂ stanovitsya60: 40, au teškim CHF ili manje. stoga u CHF slab vliyanieBAB beta ₂-receptori se određuje ne samo i ne tako mali kolichestvopobochnyh reakcije znatno manje izražen klinički učinak.
Kao što se može vidjeti iz Sl. 53, gustoća alfa₁-retseptorovpri CHF je značajno povećan. Stoga, u teškim CHF ili administriranja dobutamin utiču na sve vrste receptora može bytnepredskazuemym. Što se tiče BAB, dalje blokira alfa receptora (npr karvedilol), oni imaju dodatne vazodilatiruyuschimisvoystvami, pri čemu u CHF vazodilatirajućih svojstva će zametnobolee izrečena, jer je gustoća alfa receptora u dekompensirovannyhbolnyh poboljšana. Proširenje perifernih arteriola soprovozhdaetsyasnizheniem periferni otpor, što može olakšati pražnjenje leve komore, ali, s druge strane, ovi lijekovi su opasni zbog sposobnostisilno smanjiti krvni pritisak (do kolapsa), posebno u prvom dnilecheniya.
   5.4.3.4.Okonchatelnye dokaze o djelotvornosti i komunalnih u liječenju CHF bezopasnostiBAB
kontrolisana studija, nastupao je sa soblyudeniemvseh zahtjevima - na trećem i završnoj fazi četiri velike, placebo je provedena <медицины доказательств>.
Rezultati od dva najveća studija kardioselektivnymiBAB bisoprolol (CIBIS II, 2647 pacijenata), i prošireni oblik metoprolola (MERIT-HF, 3991 bolesnika), kao i sa Nekardioselektivni BAB vnutrenneysimpatomimeticheskoy aktivnost i vazodilatator svojstva bucindolol (BEST, 2708 pacijenata), a prethodno navedene studije COPERNICUS(2289 pacijenata) sa karvedilol, dokazali valjanost primjene različitih BAB u složenim lecheniiHSN. Konvencionalno, ovo je treća faza istraživanja CHF BAB tretman.
ogroman chislopatsientov su ispitivani u tim protokolima (ukupno više od 11.500 pacijenata). Anketiranih gruppypredstavlyali su:
- pacijenata pretežno muškarci, iako nas obsledovaniebolee 2.000 žena dopušta da prošire rezultati oba spola;
- pacijenata sa dominaciju hronične srčane insuficijencije ishemijskog etiologije, iako dostatochnoechislo zapažanja bolesnika s ne-ishemijske etiologije HSNpozvolyaet distribuirati rezultate dekompenzacija bilo koje etiologije;
- pacijenata imalo simptomatske srčane simptome insuficijencije vbolshinstve III FC sa niskim (23 - 28%) u istraživanju FV- COPERNICUSs vrlo nizak EF (prosjek 19%);
- pacijenata, velika većina su bili na terapiineyrogormonalnymi modulatori. Ukupno ACE inhibitora (ili ARA) bylinaznacheny 96-99% pacijenata;
- na istovremena terapija diureticima (preko 90%) i neobhodimostiserdechnymi glikozida.
Kao što se vidi iz tabele. 9, rezultati dva istraživanja kardioselektivnymiBAB bisoprolol i metoprolol su vrlo blizu. Oba droge dostovernosnizhayut općenito, kardiovaskularni, mortalitet i iznenadne letalnostiz od zatajenja srca progresije. Razlike između dva lijeka okazalisminimalnymi. Bisoprolol nešto značajno smanjio vnezapnyhsmertey rizik i metoprolol - smrt pacijenta zbog stabilan progressirovaniyaHSN. Broj neželjenih efekata sa sporim titracije preparatovne prelazi 14-15% i nije se značajno razlikuju od placebo. Bisoprololv CIBIS II Studija je titrirati 1,25-10 mg u periodu DO6 porukama metoprolol protokol ZASLUZI HF - 12,5-200 mg perioddo 4 mjeseca. Dobiveni rezultati omogućuju nedvosmisleno rekomendovatkardioselektivnye blokatori metoprolol i bisoprolol (zamedlennymvysvobozhdeniem obrazac sa drogom) za upotrebu u liječenju pacijenata sa HSNdopolnitelno ACE inhibitora.
Kao što se vidi iz tabele. 9, rezultati bucindolol u issledovaniiBEST znatno inferioran efekt kardioselektivnim preparatov.Suschestvuyut nekoliko objašnjenja za ovaj fenomen.

• Negativnu ulogu mogu igratnalichie unutrašnje Simpatometički aktivnost, mada etisvoystva bucindolol izrazio umjereno.
• Konačno, razlike mogu biti vgruppe ispitanika.

   BEST studija, samo 70% pacijenata pripadao bijele rase, a 23% - u crnoj boji. Podschetypokazali da među potonje aplikacija bucindolol soprovozhdalosuhudsheniem prognoza i povećanje rizika od smrti za 17%, dok je bela Kaku bucindolol smanjuje rizik od smrti za 18%.
Prikazane u tabeli. 9 rezultati pokazuju da je za cijelu grupu bucindolol značajno smanjuje rizik od smrti od zatajenja srca za 12,5%, rizik od smrti plus transplantaciju srca - za 10,3%, a učestalost egzacerbacija gospitalizatsiyiz CHF - 16,7%. Rizik od ukupnog mortaliteta je smanjen, iako ne značajno (od 33,0% u placebo grupi za 30,2% u gruppebutsindolola) kao ukupan broj hospitalizacija. Dakle, rezultati potvrđuju samo najbolje novo pravilo otselesoobraznosti zajedničkog apliciranja BAB i ACE inhibitora u liječenju CHF bolnyhs.
Sl. 54 pokazuje ovisnost smanjuje rizik od smrti u liječenju CHF patsientovs različitih BAB gravitacijom (godišnji nivo letalnostipatsientov u grupama primali placebo). Kao što se vidi, u otnositelnonetyazhelogo pacijenata sa stopom smrtnosti od jedne godine od oko 8% od maksimalnog efekta karvedilol u američki program (USCP). Pacijenti sa umjerenom nivou CHF godichnoyletalnosti od 11- 12%, kardioselektivnim beta - blokatora, bisoprolol (CIBIS II) i metoprolol (produženo oblik zaslugama HF) zanimayutpromezhutochnoe položaj. U grupi pacijenata sa rizikom od smrti od gotovo 17% godišnje nekardioselektivnyyBAB bucindolol ima minimalan utjecaj na smanjenje riskasmerti. Činilo se da je, za razliku od ACE inhibitora koji sposobnostsnizhat rizik od smrti značajno povećava sa pogoršanjem zatajenja srca (vidi. Tabela. 5, str. 67), BAB gube sposobnost prodlevatzhizn bolesnika s kroničnim zatajenjem srca s povećanjem težine dekompenzacije (pokazanostrelkoy na sl. 54).
Međutim, važno je napomenuti da je sposobnost da se smanji smertiBAB rizik se koristi kao dodatak ACE inhibitora, nesumnjivo prevoskhodyatsami ACE inhibitora. Procenat smanjenja rizika od smrti koristeći IAPFkolebletsya 8-31, a aplikacija BAB - 12,5-65 (dannyekontroliruemyh Research).
Korekcije su rezultati završena 2000. StudijaCOPERNICUS (2289 pacijenata) sa karvedilol. Studija droga je primijenjen u kontingentabolnyh CHF III - IV FC (smrtnost od jedne godine u platsebookolo 19%). Studija je zaustavljena rano zbog dostizheniyapozitivnyh rezultata. Smanjenje rizika od smrti u izuzetno tyazhelogokontingenta pacijenata CHF je 35%.
Tako je, na osnovu već završio studije B2000 BAB s pravom se može preporučiti ispolzovaniyuv kao primarni način liječenja CHF, osim ACE inhibitora, diuretikom i srčani glikozidi, ako je potrebno, u bilo koje težine bolnyhs dekompenzacije.    5.4.4. Praktičnim pitanjima primjene BAB u CHF
5.4.4.1. Poteškoće Bab terapije. Sasvim prirodno, bez obzira na apsolutne indikacije za primjenu BAB u liječenju zatajenja srca, jer ovi lijekovi poboljšati prognozu pacijenata sa dekompenzacije, na način praktične primjene ovu taktiku niz problema.
Prvo, broj pacijenata sa CHF imaju apsolutnu protivopokazaniyak tretman BAB:
- bronhospasticheskimi bolesnika s bolesti (edinstvennymvyborom u ovom slučaju može biti najviše kardioselektivnim beta blokatorbisoprolol gotovo ne uznemirujući bronhijalne propusnost);
- Pacijenti sa prisustvom AV blok ne smanjiti IIstepeni;
- Pacijenti sa klinički značajne bradikardije (otkucaji srca< 48 в1 мин);
- Pacijenti koji ne mogu tolerirati droga u ovoj grupi.
Drugo, u skladu sa kontrolisanih studija, do 15% CHF bolnyhs ne podnose tretman BAB iz drugih razloga. Ovaj takozvanirelativne kontraindikacije za primjenu BAB na HSN.K To su prije svega pacijenti sa:
- HR < 60 в 1 мин;
- nizak krvni pritisak, sistolički krvni tlak < 85 мм рт.ст. (некоторыеавторы приводят цифру не ниже 90 мм рт.ст., а наиболее аккуратные- даже 100 мм рт.ст.). Не вдаваясь в дискуссию, следует порекомендоватьтем, кто только начинает пробовать этот метод терапии, как контрольнуюцифру, 100 мм рт.ст. Помните, что после применения маленькой стартовойдозы оптимально, если пациент сможет 2-3ch leže uspavane sa mogućnošću da se gorizontalnoepolozhenie. Akvizicijom iskustvo granice dozvoljenog krvnog pritiska za nachalalecheniya BAB može biti smanjen. U našem odjelu, mi ostorozhnoprobuem imenovanje BAB čak i na početku BP 85mm Hg.;
- teške dekompenzacija i neodabran optimalno dozoymochegonnyh droge. To je vrlo važno imati na umu. BAB - ne sredstvaskoroy pomoći u CHF. Naprotiv, su droge dizajniran da zaustavi dlitelnoyperspektive remodeliranje ciljnih organa, prezhdevsego srca i vratiti njihovo normalno funkcioniranje. Poetomusnachala potrebno <компенсировать> гипергидратированногопациента, затем подобрать ему поддерживающие дозы мочегонных иИАПФ и только потом добавлять БАБ.
treće, BAB ne dovode uvijek do simptomatske CHF uluchsheniyubolnyh, a ako FC i poboljšanje dogodi, obychnone ranije nego nakon nekoliko mjeseci terapije. Primjeri sluzhitissledovanie RESOLVD, pri čemu je jedan od komponentovkompleksnoy terapije u 426 pacijenata sa srčanom insuficijencijom uz -ACE enalaprilomi ARA II candesartanom koristi metoprolol (spora vysvobozhdayuschayasyaforma) u dozama do 200 mg / dan. Rezultat je postignut snizhenieriska smrti za 54%, ali je broj je značajno povećanhospitalizacija zbog pogoršanja HSN.V Australian - Studija Novi Zeland sa karvedilol, nesmotryana smanjenje za 26% u rizik od smrti plus hospitalizacije, autori soobschily velikom broju slučajeva akutnog zatajenja srca (povećan rizik za 12%, a ne značajno) na aplikacija BAB. Studija bhat propranolol nakon OIMna 27% manji rizik od smrti kod pacijenata koji su imali zatajenja srca simptome, novi prvih 30 dana terapije, broj egzacerbacija u etihbolnyh dekompenzacije je 2,6 puta češće nego u placebo. Ovi primjeri mozhnoprodolzhit.
Stoga, doktor potrebno povjerenje u sdelannogovybora i upornost u očuvanju blokatori terapije kod pacijenata sa CHF. Neobhodimopomnit, da čak iu odsustvu kliničkog poboljšanja (naročito u prvoj sedmici), dugotrajno liječenje BAB obostreniyadekompensatsii smanjuje rizik i produžava život kod pacijenata sa CHF.
Četvrto, pokretanje tretman može biti praćeno BAB razvitiemtipichnyh neželjene reakcije, komplicira daljnje liječenje. Naiboleetipichny i ​​opasan tri komplikacija u liječenju pacijenata sa CHF BAB: - simptomatske hipotenzije;
- CHF egzacerbacije zahtijevaju povećan diuretika;
- bradikardija i AV razvoj bloka.
Ako prva dva komplikacije su obično u pervyedni liječenja, kada se koristi početna doza BAB onda razvitieatrioventrikulyarnoy blokada može doći u dalekoj periodeterapii, nakon povećanja doze BAB koji zahtijeva periodicheskogokontrolya za EKG.5.4.4.2. Izbor lijeka
Prvi praktično pitanje koje se postavlja odmah kakoyBAB radije za liječenje hronične zatajenja srca? Je nedvosmislen odgovor na ovo voprosnet. Barem učinak od tri droge karvedilol (Dilatrend), bisoprolol (Concor) i metoprolol (obrazac sa sporim vysvobozhdeniempreparata - betalok KRC) potvrđena u kliničkim issledovaniyah.V ćemo predstaviti kao dodatak u posebnoj tabeli. 10 svoystvaneselektivnogo BAB sa osobinama klase III antiaritmici sotalol (sotaleks). Ovaj lek se uspješno koristi kod pacijenata perenesshihOIM, od kojih su neki imali srčana dekompenzacija deyatelnosti.V brojnim kliničkim situacijama, sotalolom može biti lijek izbora.
Postoje dvije glavne karakteristike BAB da mnogomopredelyayut u svoju imovinu. Prvi od njih - kardioselektivnim, kao što smo rekli, i da je više poznata. Drugi - to rastvorimostv masti ili lipofilne, koji identificira važne farmakokineticheskiesvoystva BAB i koji je, nažalost, doktori malo znamo. Treteyvazhnoy karakteristika može biti prisustvo interne simpatomimeticheskoyaktivnosti ali protiv BAB primjenjuje u liječenju CHF, etaharakteristika irelevantno. Nijedan od četiri rassmatrivaemyhpreparatov nemaju ove nekretnine. Postoje, naravno, i drugieharakteristiki definisanje karakteristika različitih blokatora, ali oni imeyutmenshee vrijednosti.
Prednosti selektivnog blokatora (uzimajući u obzir preparatoveto bisoprolol i metoprolol Concor = = betalok KRC) su ihbezopasnost i manji rizik od ekstrakardijalne (npr pluća) komplikacija. Na primjer, pušač pacijenta ili pacijenta sa soputstvuyuschimnarusheniem metabolizam ugljikohidrata manifestacije obliterans aterosklerozanizhnih ekstremiteta najčešće opravdano dodijeliti bisoprolol, kotoryymaksimalno selektivno blokira beta1 - receptore. Iako Kakmo gore spomenuto, veći stepen sigurnosti nije u korelaciji sa efikasnost liječenja BAB, posebno u CHF. Na primjer, u spetsialnyhissledovaniyah je prikazan M.Bristow grupa koja je nakon naznacheniyakardioselektivnogo blokatori Metoprolol beta-receptora gustoće vozrastalana 46% od toga u hroničnih hyperactivation CAC realizovalosesche veću stimulaciju AC sistema. Kada koristite iste karvedilolaetogo nije došlo, a ne pruža BAB <рикошетного> негативногодействия.
Razlike između pretežno lipo i hidrofilne preparatamitakzhe su osnovni i vrlo važno. Shematski je predstavlenona Sl. 55. Kao što se može vidjeti, rastvorljivi u mastima droge (klassicheskiypredstavitel - metoprolol i karvedilol blizu toga) na rezultate tijelo metabolizira u jetri (prvi proći efekt), pri čemu njihov učinak uvelike varira od pacijenta do pacijenta (zbog različitih metaboličkih aktivnosti i funkcija jetra) .Oni i vezuju za proteine, prolaze u organa i tkiva, organa chtoopredelyaet njihov važan efekat. Ovo obyasnyaetsyaih sposobnost da pouzdano blokiraju remodeliranje serdtsa.S S druge strane, oni mogu lako prevazići gematoentsefalicheskiybarer koji otkriva prisustvo tipične nuspojave storonyTsNS (letargija, depresija, distrakcija). LipofilnyeBAB izbacuju iz organizma preko gastrointestinalnog trakta, uglavnom u obliku metabolita.
Hidrofilni beta-blokatori (jedan od najupečatljivijih predstaviteleysotalol i popularna u Rusiji, ali neefikasan u lecheniiHSN atenolol) nije metabolizira u jetri, ne vezuju za Byelkamit izlučuje nepromijenjen putem bubrega. Ove preparatyhuzhe prodiru u tkivo i imaju manje organa effektv u usporedbi s drogom rastvorljivi u masti, ali s druge strane, izaziva minimalan broj centralnih negativne reakcije. Ove preparatyimeyut relativno dugog poluvremena organizma.
Bisoprolol zauzima srednji položaj, što je mastima sochetayavse plusevi (visoku efikasnost na nivou itkanevom organa) i rastvorljiva (dugog poluvremena, niske učestalost neželjenih događaja) BAB. Osim toga, dva od putivyvedeniya organizam može se smatrati prednost, jer preparatmozhno sigurno dodijeliti funkcije u suprotnosti i jetre i bubrega.
Dakle, metoprolol, bisoprolol i karvedilol dobro pronikayutv organa i tkiva tijela koje određuje njihovu dugo spektakularan proces preuređenje. Nažalost, ove preimuschestvlishen atenolol, koji efikasnost u tretmanu CHF ne podtverzhdena.S druge strane, pozitivne osobine metoprolol lecheniiHSN pokazala samo za sporo otpuštanje, kratkog dometa rezultatyprimeneniya metoprolol miješati.
Karvedilol u očima mnogih kardiologa ima prednosti pereddrugimi BAB zahvaljujući čitav niz dodatnih svoystv.Osnovnoe od njih - to je receptora blokadu, u pratnji sistemnoyvazodilatatsiey. Prvo, to je korisno u CHF sa gemodinamicheskoytochki pogled (smanjenje afterloada i olakšanje oporozhneniyaLZh). Drugo, to omogućava da se preporuči karvedilol klinicheskihsituatsiyah teško, na primjer, donje ekstremitete arterioskleroze obliterans, visoka hipertenzija.
Važnu ulogu također mogu imati anti-proliferativni i antioksidantnyeeffekty, potreba za što dekompenziranih bolnyhuvelichena. Antiproliferativno aktivnost karvedilol može dopolnitelnoblokirovat hipertrofiju i adaptaciju CMC i antioksidantnyesvoystva može usporiti razvoj oksidativnog stresa (vidi sl. 52, str. 145). Stoga karvedilol inherentne i dodatne (u odnosu na <обычными> вазодилататорами) антиишемическаяи антиаритмическая активность. Не исключено, что уникальные свойстваэтого препарата могут определить его особое место в лечении больныхименно с ХСН.
S druge strane, na račun iste vazodilatacije karvedilolmaksimalno opasan u smislu smanjenja krvnog pritiska, tako da je teško rekomendovatpatsientam sa CHF i hipotenzije. Osim toga, kako slijedi iz itogovissledovaniya Kopernik karvedilol efikasni u bolesnika s CHF samoytyazheloy IV FC.
Interes je komparativna studija karvedilol neselektivnogoBAB i selektivne metoprolol (COMET) protokol.Rezultati našeg istraživanja, a posebno su pokazali da neselektivnyyBAB sotalolom značajno bolje kliničke i gemodinamicheskoyeffektivnosti kardioselektivnim atenolol droge. Tako nesmotryana veliki broj ispitivanih bolesnika s kroničnim zatajenjem srca, danas odnoznachnootvetit pitanje o prednostima jednog BAB nemoguće.
Tradicionalno, u Sjedinjenim Američkim Državama veća prednost za karvedilol u Europi - bisoprolol i metoprolol.
U slučajevima teškog zatajenja srca u prisustvu opasne ventrikularne srca narusheniyritma se može koristiti neselektivni blokatori sotalol(D, - l, - sotalol) posjedovanje istovremeno svojstva antiaritmikaIII klase. Lek je dobro uspostavljena u liječenju bolesnika s infarktom miokarda. Međutim, treba imati na umu da se aktivni kaklyuboy klase III antiaritmici sotalol ima proaritmicheskimisvoystvami i može izazvati razvoj ventrikularne tahikardiis mijenjaju provodljivost (do 4% bolesnika).