Onkologiya-

DA Nosov

Ruski centar za istraživanje raka. NN RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

Trenutno, veliki broj fundamentalnih istraživanja sfokusirovanona pronalaženje novih održivih pristupa antitumorski terapii.Ponimanie molekularni mehanizmi odgovorni za mitogene aktivnosttransformirovannyh ćelija otvara nove puteve opuholevogorosta kontrole. Jedan od objekata aktivno studirao u posljednjih nekoliko godina kachestvenovoy antitumorska cilj epidermalnogofaktora receptora rasta (EGFR).

EGFR - transmembranski glikoprotein molekularne mase 170 kD, koji imaju tirozin kinaze aktivnost. EGFR (ili HER1) otnositsyak porodice epidermalni faktor rasta receptora, koji takzhepredstavleno svoje druge vrste: ErbB2 / HER2-neutralnim erbB3 / HER3 ierbB4 / HER4.

EGFR je izražen na površini normalne i transformirovannyhepitelialnyh ćelija i učestvuje u regulaciji ćelije diferencijacije Rostand. Kao i svi tirozin kinaze receptora, EGFR sostoitiz tri sekcije: ekstracelularni domene vezivanja liganda, transmembrannyygidrofobny stranice i intracelularne tirozin kinaze domene (Slika 1).

Sl. 1. Shematski struktura EGFR.

U ulozi liganada glume izlučuje normalno i / ili rast opuholevymikletkami faktori EGF i TGF-a, su autokrinu i / iliparakrinnym strane reguliraju rast receptora epidermalnogofaktora. Aktiviranje EGFR odnogoiz javlja nakon vezivanja specifičnih liganda za ekstracelularne domene, posledovatelnyhkonformatsionnyh promjene kao receptor dimerizacije i tirozin ostataka intracelularne reaktsiifosforilirovaniya domena.Na fazi interakcije sa faktorima rasta postoji samo vozmozhnostne EGFR homodimerization, i.e. formiranje dva identichnyhretseptorov EGFR ligand povezano sa zajedničkim, ali se može javiti heterodimerizacijom s drugim članovima EGFR porodice erbB, posebno receptor HER2 / neu i erB3. Obrazovanje geterodimeraprivodit do značajnih poboljšanja u intracelularne signalizacije impulsov.V rezultat svih ovih interakcija uskoro tirozinkinazacherez posebni proteini izaziva niz vnutrikletochnyhprotsessov prenošenje impulsa do stanične jezgre, a time i initsiiruetkletochnuyu širenja i mnogih drugih bioloških efekata otvetstvennyhza progresije tumora: adhezije i invazije transformirovannyhkletok, uključivanje anti-apoptoze mehanizmi (1). Osim toga, TGF-a i EGF može izazvati tumor procese angiogenezaza račun prekomjerna od vaskularni faktor rasta (VEGF) (1,2).

Prema tome, možemo razlikovati sljedeće glavne mehanizme aktivatsiiEGFR zavisna signalnih puteva u ćelije raka: 1) giperekspressiyaEGFR, 2) višak proizvodnju faktora rasta (TGF-a, EGF), 3) EGFR mutacije i, shodno tome, njegovo poboljšanje aktivnostpri odsustvo faktora rast, 4) receptora heterodimerizacijom.

Kada je broj epitelnih tumora (rak pluća, jajnika, debelog crijeva, prostate, planocelularni karcinom golovyi vrata) otkrivena prekomjerna EGFR i / ili njegovih liganada odnogoiz (EGF- TGF-a), što može dovesti do povyshennoyproliferativnoy aktivnost transformiše ćelija (3 4). GiperekspressiyaEGFR tumorskih ćelija, obično povezuje sa pozdnimistadiyami i metastatskim fenotipa bolesti i, odnosno, u korelaciji s lošom prognozom (5).

Tabela 1.
Izraz EGFR različitih vrsta tumora.

tip tumora	EGFR izraz Frequency
Non-small karcinoma pluća	40% -80%
Colon Cancer	25% -77%
raka želuca	33%
rak jajnika	35% -70%
mliječne raka	15% -30%
rak prostate	40%

Kao rezultat toga, izbor EGFR kao meta antikancerogeno vyglyaditvpolne razumno i logično. Osim toga, rezultati ukazuju na mogućnost eksperimentalnyhissledovany pojačanje tsitotoksicheskogodeystviya drugim antineoplastičnim gašenje: derivati ​​platine, doksorubicin, gemcitabin, i taksane u kombinaciji nedavne singibitorami EGFR (6,7,8). Zanimljivo je da su primijećeni u tim sluchayahprotivoopuholevy sinergiji zahtijeva visok nivo ekspressiyaEGFR. U stvari, mehanizmi djelovanja citotoksičnih preparatovi inhibitori EGFR su fundamentalno različita, a ideja njihovog sovmestnogoispolzovaniya izuzetno atraktivan. S jedne strane, da se postigne maksimalna tsitotoksicheskiyeffekt cytoreduction, i.e. umensheniyaobema tumorsku masu, s druge strane - dodatni efekat tsitostaticheskoeantiproliferativnoe sohraneniedostignutogo daje produženo ili stabilizirajući učinak. Ona se također pojavljuje chtoeffektivnost EGFR inhibitorima treba vrednovati u smislu bolsheystepeni udaljenog od neposredne rezultatovlecheniya.

Postoji nekoliko mogućnosti za blokiranje implementiran cherezEGFR biološki efekt:

1) Upotreba monoklonskih antitijela ili receptora ekstratsellyulyarnyyuchastok formiranje neaktivnog kompleksa sa EGF i TGF-a-2) Primjena rekombinantnog peptida liganda EGF i / ili TGF-a, konjugovana sa prodire u ćeliju tsitotoksinami- 3) koristeći mali inhibitora molekula sposobna vozdeystvovatna intraćelijsku domenu EGFR i prekinuti tirozinkinaznogofosforilirovaniya proces (ZD 1839- OSI-774).
U proteklih 15 godina, svi ovi pristupi intenzivno razrabatyvayutsyav eksperiment kako bi se pronašli nove potencijalne protivoopuholevyhagentov i njihovo uvođenje u kliničkoj praksi. etogopoiska Rezultat je bio sinteza lijekova, kao što su cetuksimab (C225), Iressa (ZD1839) i OSI-774, koja je aktivno studirao pod faza II i III kliničkih studija.

Cetuximab (C225) je himerni rekombinacija, monoklonalnoeantitelo ima visoku specifičnost na ekstracelularne domenuEGFR i, prema tome, u stanju da se takmiči sa estestvennymiligandami (EGF- TGF-a) za vezivanje za receptor. Lek je sintetiziran bazirana na miš M225 monoklonskih antitijela, koja je zajedno dlyasnizheniya imunogenost fragment ljudskog IgG1.

Rezultati iz kliničkih studija provedenih u okviru I faze predstavljena 2000. godine na ASCO, obećava (tabela 2). Dizajn ovog istraživanja je imao za cilj proučavanje perenosimostipreparata, farmakokinetički parametri i pretražite optimalnoydozy cetuksimab. Jedan od kriterija je nalichiegiperekspressii EGFR tumorskog tkiva, određuje immunogistohimicheskimmetodom na parafinske blokove.

Jose Baselga proučavao mogućnost korištenja C225 u monoterapiji, iu kombinaciji sa cisplatinom u 52 pacijenata sa zaregistrirovannymprogressirovaniem bolesti nakon prve linije kemoterapije (9) .U rezultat, 30 pacijenata je primilo monoterapija sa C225 eskalatsieydozy od 50 mg / m2 do 400 mg / m2 1 puta tjedno za 22 pacijenata i 12nedel - C225 kombinaciji sa cisplatinom u dozi od 60 mg / m2. Iako nije bio postignut maksimum tolerisati doze, dinamika čišćenja droge u serumu ukazuje na to da je optimalan udarna doza C225 varira od 200 mg / m2 do400 mg / m2. Cisplatin ne utječe na farmakokinetiku lijeka. Y2 bolesnika s neoplastičnih lezija glave i vrata primanje S225v doza od 200 mg / m2 i 400 mg / m2 u kombinaciji s cisplatinom zaregistrirovanychastichnye remisija. Toksičnost terapije bio zanemariv ive uglavnom manifestuje kao groznica, umor, povećanje urovnyatransaminaz i reakcije na koži (jegulja poput osip). Za isklyucheniemkozhnoy, druge vrste toksičnosti ne zavise od jednog i / ili summarnoydozy C225. Sve u jednog pacijenta tijekom terapije otkrila povyshenietitra anti-C225 antitijela.

Tabela 2.
Rezultati faze kliničkih studija cetuksimab.

autor	Broj B-DRŽAVNI	Tip tumora	režim liječenja	rezultati
Baselga et al. (9)	52	rak pluća, glave i vrata, jajnika, bubrega, i drugi.	C225 5-400 mg / m2, 1 put tjedno. + Cisplatin	Minimalna toksičnost, dva parcijalna remisija
Rubin i dr. (10)	8	rak pluća, debeo debelog crijeva, glave i vrata	C225 100-500 mg / m2, 1 put tjedno. + Cisplatin + SRT11	7 cilj efekti
Mendelsohn et al. (11)	11	povraćaj rak glave i vrata nakon x / t tsispla; lim	C225 + Cisplatin	1 i 3 dovršiti parcijalne remisije

Rubin i dr. (10) na maloj grupi pacijenata (8 osoba). Ranije uzhepoluchavshih antitumorska droga i / ili radioterapija, također pokazao dobru podnošljivost i potencijal effektivnostkombinatsii C225 + C225 + cisplatin i irinotekana.

Ohrabrujući predstavljeni ovogodišnje rezultate od dva drugihissledovany unutar faza II. U prvoj kombinaciji studirao S225i gemcitabin u prethodno netretiranih pacijenata sa rakom pankreasa (12). Cetuksimab je prvobitno upravlja na saturacionog dozi od 400 mg / m2 slijedi doza održavanja od 250 mg / m2 svakih 1 nedelyuv kombinaciji sa nedeljnim infuziju gemcitabina 1000 mg / m2 vtechenie 7 tjedana. Od 41 pacijenata u 5 (12%) uočena čak chastichnyyeffekt i 16 (39%) - minimalna odgovor ili stabilizaciju bolezni.Vremya do progresije je 16 tjedana.

U drugom većim studija pokazuje da je jednostavan sklop dobavlenieS225 liječenje pacijenata sa kolorektalnog tumora raka snyatrefrakternost pomaže da irinotekana, i.e. egotsitotoksicheskoe mijenjati akcije (13). Osim toga, administracija režim irinotekanav slučaju otpora i isti autori dozvoljeno ogranichivalislish suplementacija C225 u zasićenje dozi od 400 mg / m 2 s, a zatim sedmični doza održavanja od 200 mg / m2.V rezultat 121 pacijenata uključenih u ovu studiju u 21 (17%) registriranih parcijalna remisija trajanje ot1,5 do 7 mjeseci i 37 (31%) - ili minimalan efekat stabilizatsiyaprotsessa.

Treba napomenuti da je u onkološkim praksi već nakoplennekotory kliničko iskustvo sa monoklonalnim antitel.Tak, u relativno kratkom periodu trastuzumab (Herceptin), ingibitorErb2 receptora osnovan u liječenju disseminirovannyhform raka dojke s povišenim nivoima HER2 / neu izražavanja i rituksimabom (anti CD20 protutijela) - za liječenje zlokachestvennyhV-cell limfoma. Ali ne manje interesantan sa stanovišta prakticheskogoispolzovaniya proizvode droge iz grupe male molekularne ingibitorovtirozinkinaznoy aktivnost EGFR - ZD1839 (Iressa) i OSI-774. Preimuschestvopreparatov je da njihova aktivnost ne utiče urovensekretsii EGF i / ili TGF-a, jer je oni ne natječu sa poslednimiza vezivanjem za ekstracelularne domene receptora, i sprovodi svoedeystvie već unutar ćelije blokiranjem fosforilacije retseptornoytirozinkinazy. Osim toga, zbog svoje niske molekulyarnoymasse lijekovi imaju dobre prodire sposobnosti i Chthon najmanje, jednostavan za korištenje, kao imenovana Peros.

ZD1839 (Iressa). Lek je sintetiziran u laboratoriju kompaniiAstra Zeneca. Tokom jedne od prvih kliničkih faza issledovaniyI doze monoterapije režim ZD1839 50 do 700mg / dan uz minimalnu toksičnost ubeditelnuyuprotivoopuholevuyu pokazala efikasnost kod pacijenata uglavnom nemelkokletochnymrakom pluća, prethodno tretirani sa standardnim himioterapevticheskihpodhodov (14). Parcijalna remisija (2-9 + mjeseci). Navedeno u 4 (25%) od 16 bolesnika, pa čak i na 2 (12%) slučajeva zabilježene stabilizaciju (+ 5-5 mjeseci.). Doza-ograničavajući toksičnost je pogled diareya3 umjetnost. Fiksni u 3% koristeći maksimalnoydozy 700 mg / dan.

Ovi rezultati potvrđuju Baselga et al. (15) kotoryesoobschili na efikasnost i dobru podnošljivost Iressa lechenii127 bolesnika s različitim vrstama tumora. Maksimalna perenosimayadoza nije postignut. Od toksičnih manifestacije 1-2 žlice. veduscheemesto okupirana reakcije na koži (58%), proljev (44%), mučnina (25%) i povraćanje (22%). Samo 4 pacijenti su prerano isključeni iz studije odnosa koja je razvila toksičnost 3-4 žlice:. 1 pacijent otmechalaskozhnaya osipa i 3 - proljev, koji je nosio reverzibilni harakter.Nesmotrya da je cilj odgovor postignut je u 2 bolesnika stroži (ne-malih karcinoma pluća i predstatelnoyzhelezy rak), minimalni efekti frekvencija (3 bolesnika) i stabilizatsiyzabolevaniya traje duže od 3 mjeseca. (29 pacijenata) priblizhalask 41%. Minimalna doza na kojoj registrirovalisremissii je 150 mg / dan. U ovoj fazi, 6 rezultata orientiruyasna kliničkih ispitivanja faze I, u kojoj obscheyslozhnosti uključen u više od 300 pacijenata, možemo zaključiti da je biološki efektivna doza je znatno niža maksimalnoyperenosimoy i doze u rasponu od 250 mg do 500 mg.

Uspješan završetak I / II faza kliničkih ispitivanja pozvoliloinitsiirovat placebo kontrolisanim mnogotsentrovyeissledovaniya pod studija o ulozi ZD1839 faze III u kombinaciji naiboleeaktivnyh hemoterapijskim (gemcitabin / cisplatin, paklitaksel / karboplatin) za pacijente sa nonsmall karcinoma legkogo.V predstojeće komparativna analiza preživljavanja pacijenata budetyavlyatsya glavni faktor koji određuje efikasnost medicinskog pristupa.

Također smo razmotriti mogućnost kombinaciji primeneniyagertseptina Iressa i kod pacijenata sa rakom dojke na odnovremennoyekspressii tumor EGFR i HER2 / neu, što može vstrechatsyav 10-36% slučajeva (5). Za ovaj pristup ima svoje predposylki.Vo Prvo, pretkliničkih istraživanja pokazuju da EGF-inducirane trastuzumabne uklanja epidermalnogofaktora receptora rast aktivnosti (16), i drugo, kombinacija dva lijeka soprovozhdaetsyabolee izražena inhibicije opuholevyhkletok proliferativna aktivnost in vitro (17).

OSI-774 - još jedan mali molekula inhibitor EGFR sa potentsialnoshirokimi moguće korištenje u kliničkoj praksi. Preparatdokazal svoju aktivnost u bolesnika sa planocelularnog karcinoma glave / sheii malim karcinoma pluća u fazi II kliničkih issledovaniy.Predklinicheskie testovi su pokazali da upotreba OSI-774 u ezhednevnoydoze 150 mg / dan za implementaciju pruža dovoljno koncentracije protivoopuholevogoeffekta u serumu droge.

N. Senser et al. Rezultat podaci 114 pacijenata poluchavshihlechenie OSI-774 u vezi sa rekurentnim glava / sheiposle skvamoznih indukcije raka kemoterapije prve linije (18). Kao i kod ispolzovaniiZD1839 najčešće susreću toksične komplikacija, nosi reverzibilni, bili osip, proljev, mučnina, povraćanje i slabost. Smanjenje doze potrebne u 21% slučajeva. U ovoj fazi efikasnost liječenja ocjenjuje 78 patsientov.Chastichnaya registriranih remisije 13%, stabilizacija u 29% pacijenata. U kratkom vremenu autori će narezultaty podaci o efekat terapije polazni nivo ekspresije EGFR opuholevoytkanyu.

U drugom radu, dobri rezultati postignuti su bolnyhs IIIB-IV NSCLC faze sa progressirovaniemi / ili ponovljenim bolesti nakon kemoterapije sa vklyucheniemplatinovyh derivati ​​(19). U grupi od 56 pacijenata poluchavshihmonoterapiyu OSI-774, 6 (11%) bolesnika fiksna chastichnayaremissiya i 19 (34%) - stabilna bolest. Osim toga effektynablyudalis bez obzira na stepen EGFR izražavanja opuholyui zabilježen i na niske vrijednosti ovog parametra.

Rezimirajući sve navedeno, možemo reći da je novi tretman zloćudnih tumora perspektivylekarstvennogo razvoj otvorenog postepennos fundamentalnih znanosti. Regulirovanieaktivnosti EGFR - to je samo jedan od mnogih u osnovi novyhmehanizmov kontrole antitumorska da uspješno probivayutsebe put u kliničkoj praksi.

reference:

1. Woodburn JR. Na receptor epidermalnog faktora rasta i itsinhibition u terapiji raka. PharmacolTher, 1999- 82: 241-250

2. de Jong JS, kombi Diest PJ et al. Izraz faktora rasta, faktora rasta inhibicije i njihovih receptora u invazivne BreastCancer: korelaciji sa proliferacije i angiogeneze. JourPatholog, 1998- 184: 53-57.

3. Mostovi AJ. Obrazloženje i strategija koristiti za izradu seriesof visoko potentan, nepovratan, inhibitori receptora porodice epidermalnu growthfactor tirozin kinaza. Curr Med Chem, 1999-6: 825-843.

4. Todderud G, Carpenter G. epidermalni faktor rasta: u receptorand svoju funkciju. Bio Faktori 1989- 2: 11-15.

5. Salomon DS, Brandt R et al. Epidermalni faktor rasta relatedpeptides i njihovi receptori u ljudskom malignoma. Crit Rev OncolHematol, 1995- 19: 183-232.

6. Sirotňák FM et al. Potenciranje citostatika againsthuman tumora u miševa ZD1839, inhibitor EGFR tyrosinekinase, ne zahtijeva visok nivo ekspresije EGFR. ProCam Asi Cancer Res 41: 2000.

7. Ciardiello F, et al. Antitumorska efekt i potenciranje aktivnosti ofcytotoxic lijekova u ćelijama raka ljudske strane ZD1839, što je epidermalgrowth faktor receptor-selektivni inhibitor tirozin kinaze. ClinCancer Res 6: 2053-2063, 2000.

8. Baselga J. Antitumorski efekte doksorubicina u combinationwith anti-epidermalni faktor rasta receptor monoklonskih antibodies.J Nacija Rak institut 85: 1327-1333, 1993. godine.

9. J.Baselga et al. Faza 1 istraživanja anti-EGFR kimerni antibodyC225 sam i u kombinaciji sa cisplatinom. Jour Clin Oncol18, 4: 904-914, 2000.

10. Rubin MS. Et al, Monoklonalna antitijela IMC-225, što je antiepidermalgrowth faktor receptor (EGFR), kod pacijenata sa EGFR positivetumors vatrostalne ili u relaps iz prethodnih terapijskih regimens.Proc Am Soc Clin Oncol, 2000- 19,:. 1860 (sažetak).

11. Mendelsohn J., et al. Faza 1 proučavanje chimerized faktor anti-epidermalgrowth receptor (EGFR) monoklonska antitijela, C225, u combinationwith cisplatinom u bolesnika s rekurentnim glave i vrata squamouscell karcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol, 1999- 18: 389a (abstract1502).

12. Abbruzzese J.L., et al. Faza 2 studija anti-epidermalnog growthfactor receptor (EGFR) antitijela (IMC-C225), u kombinaciji withgemcitabine u pacijenata sa uznapredovalim rakom gušterače. ProCam Soc Clin Oncol, 2001- 20: 518 (sažetak).

13. Saltz L, Rubin M., et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotekan (CPT-11) je aktivna u CPT-11 vatrostalnih kolorektalnog karcinoma thatexpresses EGFR. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001- 20: 7 (sažetak).

14. D Ferry, L Hammond, M et al. Isprekidan oralni ZD1839 (Iressa), roman epidermalni faktor rasta receptor inhibitor tirozin kinaze (EGFR-TKI), pokazuje dokaze o dobru podnošljivost i aktivnost: konačne rezultate iz faze 1 studije. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001-20: 5E (sažetak).

15. J.Baselga, R Herbst et al. Kontinuirano administracija ZD1839 (Iressa), roman oralni epidermalni faktor rasta receptora tyrosinekinase inhibitor (EGFR-TKI), kod pacijenata sa pet odabranih tumourtypes: dokaz aktivnost i dobra podnošljivost. Proc Am SocClin Oncol, 2001- 20: 686 (sažetak).

16. J.Anido, J.Albanell et al. Inhibicije ZD1839 (Iressa) od epidermalnog faktora rasta i heregulin izazvane signalizaciju pathwaysin ljudske ćelije raka dojke. . Proc Am Soc Clin Oncol, 2001-20: 1712 (sažetak).

17. N.Normanno, M.Campiglio et al. Zadruga inhibitorni effectof ZD1839 (Iressa) u kombinaciji sa trastuzumabom na rast ljudskih BreastCancer ćelija. Proc Am Ass Can Res, 2001: 4156.

18. N.N.Senzer, D.Soulieres et al. Faza 2 evaluacija OSI-774, moćan oralni antagonist EGFR-TK kod pacijenata sa advancedsquamous karcinoma glave i vrata. Proc Am Soc ClinOncol, 2001- 20: 6 (sažetak).

19. R.PEREZ-Soler, A.Chachoua et al. Faza 2 suđenja EGFR-TKinhibitor OSI-774, nakon platine na osnovu kemoterapije, u patientswith napredovala, EGFR-izražavajući, nemalih karcinoma pluća. ProCam Soc Clin Oncol, 2001- 20: 1235 (sažetak).