Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski centar za istraživanje raka. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
7. Uloga onkogena i tumor supresor u obesmrćivanje neoplasticheskihkletok

U jednu ćelija preci tumora, a zatim i metastaze, jako veliki broj ćelija potrebnih deleniy.Mezhdu dobro je poznato da postoji mehanizam ogranichivayuschiychislo podjele većina normalnih stanica (namerno isklyucheniesostavlyayut matičnih ćelija). Tako je u in vitro kulturama fibroblastyi ljudskih epitelnih stanica nakon 50-60 divizije (tzv"Hayflick broj") Trajno zaustavio G1- iliG2-faze staničnog ciklusa [198] (ovaj fenomen se zove"replikativno starenje") (Cm. Recenzije [199-202]). Vosnove rad takvih prebrojiv-ograničavajući mehanizam je progressivnoeukorochenie dužina telomera kao rezultat nepotpune replikacije kontsevyhuchastkov hromozoma u svakoj od mitotsku ciklusa [203-205]. Posuschestvuyuschim ideje obuslovlenaobrazovaniem zaustaviti ciklus ćelija "ljepljiv" kromosoma završava da vyzyvaetih spoj i pokretanje reakcije slične onima koje su uočene u deystviiDNK-agenasa [200]. Međutim, u ćelijama sa aktivnim enzima telomerazoy- obavljanje istezanje de novo telomeric povtorovDNK, ili aktiviranje drugih, tzv "alternativnyhmehanizmov produženje telomera"Zasnovan, posebno njihove naneretsiproknoy rekombinacije stranicama [206,207] može proiskhoditotmena ograničenja o broju divizija - "obesmrćivanje"(Sticanje besmrtnosti) [201202208209]. Ovo svidetelstvuyutdve grupa činjenice: a) za razliku od normalnih ćelija tkiva većina tumora chelovekav kao matične ćelije, telomerazaaktivna [201,208-210], i b) transdukcije vektora ekspressiruyuschihkataliticheskuyu podjedinica telomeraze (terc), povećava prodolzhitelnostzhizni normalnyx neke ljudske ćelije krayneymere na liniji za još 20 divizija [211,212].

Nedavno je utvrdio da je aktivnost telomeraze kontroliruetsyaonkobelkom MIC, a transkripcije gena za poboljšanje TERT [212] - podjedinica, koje određuje nivo ekspresije enzima u normalnyhkletkah [211,212]. Zanimljivo je da je broj drugih ćelijski i virusnyhonkobelkov (uskoro Ras, MDM2, ciklin D1, Cdc25A, E7 HPV) ne aktivira telomeraze [212], dok E6 HPV16 ima takoysposobnostyu [213], a to je upravo povezan sa sposobnostyuetogo virusnih proteina za povećanje ekspresije MIC [212]. Moguće je da aktivacija telomeraze u limfocitima stimulirana s mitogens, kao iu proliferativna zonama folikule i kishechnyhkript (vidi. Pregled [209]) je i zbog izraz njemu belkaMyc [212]. (Imajte na umu da u kulturama proliferaciju normalnyhkletok telomeraze obično neaktivan [201,210]).

Međutim, samo jedan mehanizam aktivacije ometaju ukorocheniyutelomer očigledno nije dovoljna za obesmrćivanje kletok.Tak, transdukcija ili TERT E6, uklanjanje ograničenja o broju kletochnyhdeleny u nekim ćelijama linije, međutim, ne vodi kimmortalizatsii fibroblasta IMR-90 [212], keratinocita i epitelialnyhkletok dojke [214], iako ih on izaziva aktivatsiyutelomerazy i telomera istezanje. Obesmrćivanje takve kletkahnastupaet samo ako se dodatno inaktivacija tumor supresor funkcije opredelennyhopuholevyh [201]. Osim toga, za različite tipove kletoktrebuetsya očigledno, inaktivacija različitih potiskivača [208] .tak u ljudskim mliječne epitelnih stanica i keratinocita zhelezyimmortalizatsiya posmatrati sa prenosa i TERT odnovremennoyinaktivatsii ili TRN, ili p16INK4a, dok je eliminacija r53ili p19ARF nije izazvao takav učinak [214 ]. S druge strane, u Murine ćelija, od kojih je većina za razliku chelovecheskihtelomeraza konstitutivno uskoro [215] da obesmrćivanje obično dovodi do upravo inaktivacija p53 i p19ARF (vidi. Review [13]), iako je prerano starenje u njemu (usput, kao u chelovecheskihkletkah) može biti uzrokovano povećanu aktivnost na bilo koji od upomyanutyhopuholevyh prigušivačem - p53, p19ARF, p16INK4a, TRN, i takzhep21WAF1 [216-219].

Konstitutivna aktivacija telomeraze u mnogim vrstama miša i normalnyhkletok veće početne veličine telomera (20 hiljada. Parosnovany (kb), dok je u ljudskim ćelijama kolebletsyaot dužini od 5 do 15 kb) može objasniti povećanu sposobnost myshinyhkletok ovekovečio i transformiran od strane razlichnyhkantserogennyh faktora. Na osnovu toga, čini se da matične stanice se razmnožavaju, što takođe konstitutivnoaktivirovana telomeraze može biti više nego differentsirovannyekletki, predmet neoplastične transformacije.

Nedavno, mogućnost široko ispolzovaniyapotentsialnyh inhibitora telomeraze za terapiji tumora. Odnakoseriya rad sa transgenih miševa koji su ispali genRNK podjedinica telomeraze, doveo je do neočekivanih rezultata, stavyaschiepod pitanje ova metoda liječenja (vidi. Pregled [219]). Kao što je poznato u replikativno starenje, postoje dvije faze: takozvani "ranniykrizis" (Povezan s aktivacijom p53 i / ili CDK inhibitori, možda kao odgovor na telomera skraćenje do određene kritične razmeraili bilo koji drugi signali), i tzv "geneticheskayakatastrofa" (Očito, zbog potpune disfunkcije telomera hromozoma viri zajedno). Utvrđeno je da inaktivacija p53 (imajte na umu da je tipično za mnoge različite tumora)"početkom krize"uprkos "nokaut" telomerazyi skraćivanje telomera, ne poštuje. Istovremeno blokirovanietelomerazy u ovim ćelijama dodatno povećava geneticheskuyunestabilnost. U ovom slučaju, "genetski katastrofa" VTAK ćelija (barem Murine) ne dolazi jer, vjerovatno uključen alternativne mehanizme istezanje telomer.V rezultirati telomeraze gen inaktivacije kod miševa (konvencionalna ili c dodatne nokaut p53 gena) ne dovodi do tumora predotvrascheniyurazvitiya, i da se poveća njihova učestalost pojave [ 219]. U isto vrijeme, nokaut miševi tumor supressoraInk4a sa dodatnim telomeraze gena nokautom nabyudalos snizheniechastoty tumora. S tim u vezi, moguće je chtoblokirovanie telomeraze može pružiti terapeutski effektv protiv određenih tumora, naročito sačuvan funktsiyur53 [219].

8. onkogeni, tumor prigušivači i poremećaja ćelija diferencijaciju

Kršenja ćelije diferencijacije - karakteristična funkcija opuholevyhkletok široko koristi za dijagnozu tumora. Osobennoyarko se manifestuje u hematoloških maligniteta obično predstavlyayuschihsoboy ćelije klonova, kao da je "zamrznut" iliinoy na sceni zrenja. To je opšteprihvaćena pogled soglasnokotoromu manji zrelosti ćelija leukemije nije sledstviemdedifferentsirovki zrele ćelije prolaze neoplasticheskuyutransformatsiyu i odražava njihovo porijeklo iz nezrelih ćelija, koje se procesi dalje blokiran diferencijacije (slika 9). Ova odredba je bio veoma jak eksperimentalni dokaz: Transdukcija himernim gena PML / rara kao inekotoryh drugih onkogena (MYC, MYB, v-Erba), nezrele gemopoeticheskiekletki primalac zapravo gube sposobnost (školovanje otvetstvennoza razvoj akutne promyelocytic leukemije, Tabela 1). differentsirovatsyapod izloženost retinolska kiselina, andother specifičnih citokina induktora sazrijevanja [76,220-222]. Zanimljivo je da je izraz proteina PML / rara mieloidnoydifferentsirovke ne samo sprečava već i megakaryocyte diferencijacija indutsiruemoyv odgovarajuće preci Thrombopoietin [222].

Sl. 9. modeli objašnjava porijeklo neoplastičnih ćelija iznezrelyh određenoj fazi diferencijacije, u kotoryhlibo zadržao ili blokirana mogućnost za daljnje zrenje (objašnjenje u tekstu)

Treba napomenuti, međutim, da je diferencijacija stanica nije dovoljno da se razvije leukemija. O tome svjedoče, posebno totfakt da onkogena v-Erba (kodira preuređenu nuklearne retseptortireoidnyh hormoni imaju dominantan negativan efekat), vezivanjem za specifične odgovara elemente broj gena potpuno blokira formiranje crvenih krvnih zrnaca iz erythroblasts, ali ipak ne izaziva razvoj erythroblastosis. Ovo zabolevanievoznikaet samo u slučaju istovremenog stimulacije proliferatsiieritroblastov uzrokovane, na primjer, ove dodatne onkogena ekspressieyv izazvalo Ras-Raf-MAP kinaze kaskade i / iliaktivatsiyu AP-1 [220] transkripcije kompleksa.

Osim toga, diferencijacija blok - nije preduslov dlyaopuholevogo rast, čak iu slučaju leukemije. Tako, hronični mieloidnyyleykoz je rezultat kromosomske translokacije u nezreloynekommitirovannoy ćeliji dovodi do izražaja u njemu himernogobelka p210BCR / ABL. Ekspresija ovog proteina stimulira proliferatsiyui inhibira apoptozu (vidi. Korak 2), što dovodi do povećanja broja (ponekad dramatično) mielodnyh potpuno zrele ćelije. Zanimljivo je da potomci predaka ćelija leukemije uz mieloidnymimogut biti zrele ćelije drugih redova diferencijacije u chastnostilimfotsity i histiocite [223224]. Istovremeno, treba naglasiti da hronična leukemije, a teče dobrokachestvennoi stekne pravi malignosti samo kogdav rezultat dodatnih genetske promjene javlja klon u kojoj diferencijacije je blokiran (tzv "blastnyykriz").

Održavanje sposobnost da razlikuje uočenih u tumora mnogihsolidnyh, za razliku od sazrijevanje leukemije kletokne sprečava akvizicije maligni fenotip. Primeramietogo može poslužiti keratinizing karcinoma skvamoznih kože ivysokodifferentsirovannye debelog crijeva adenokarcinom javlja, vjerojatno ni od tzv "pojačavanje" ćelija (potomci matičnih ćelija koje su prvo podijeljeni u nekoliko puta, a zatim razlikovati) ili počinjenom nezrelih stanica [225]. Treba naglasiti da je poreklo nezrelih kletokne u suprotnosti sa idejom da tumorske stanice mogu podvrgnuti određenim hodeprogressii dedifferentiation, izgubivši prije svega onih diferencijacije markere prilogu ćelije otsutstviekotoryh selektivne prednosti (steroidnyhgormonov receptora u raka dojke i dr.). S druge strane, imajte na umu kakspravedlivo G.I.Abelev S.Sell i [226], ukupna poteripriznakov tkanine pribor tumora gotovo nikogdane poštovati, vjerovatno zbog harakteromekspressii tkiva specifična neke onkogena ili drugih gena funktsionirovaniekotoryh potrebno za održavanje neoplastične transformacije.

Kada se izraz onkogena u stanju blokiranja procesa diferencijacije, aktivacije tumor supresor, nasuprot tome, može indutsirovatsozrevanie ćelija. Dakle, intenzitet opisan B-ćelija, eritroidno, enterotsitarnoy, epidermalnog i mišića drugihdifferentsirovok broj p53 [227-230], p21WAF1 [231-234] i TRN [235]. Pretpostavlja se da stimulacija supresor belkamidifferentsirovki što se prvenstveno odnosi na njihovu sposobnost vyzyvatostanovku staničnog ciklusa u G0 / G1, koji je neophodan usloviemdlya zrenja mnoge vrste ćelija [236]. Međutim, ne isklyuchenavovlechennost i sve dodatne mehanizme. Prema tome, p53 kaktranskriptsionny faktor može aktivirati ekspresiju gena produktykotoryh uključuje set jedne ili druge specifične diferencijacije.

Moglo bi se pretpostaviti da je akcija onkogena na differentsirovkutakzhe je uglavnom zbog promjena u regulaciji ćelije proliferatsii.Odnako efekata uzrokovanih njih nisu tako nedvosmislen. Prvo, treba napomenuti da su u velikoj mjeri zavise prinadlezhnostikletok tkiva. Poznato je da aktivira Ras ili MIC stimuliruyutproliferatsiyu i uzrokovati diferencijaciju blok u mnogim vrstama kletok.Odnako monoblastah u svoj izraz dovodi do inhibicije stimulacije razmnozheniyai tranzicije u monocitima [237]. Konstitutivna ekspressiyaMyc promovira transgenih životinja i terminala differentsirovkukeratinotsitov stimulacijom podjela i transfer matičnih ćelija"pojačati" [225].

Drugo, mehanizmi djelovanja onkogena na diferencijaciju neiscrpna, očito, njihov utjecaj na proliferaciju. Na primjer, SPI1 (PU.1) - član porodice faktora transkripcije Ets - prinadlezhitk kategoriju takozvanih "geni vladari" ("mastergenes") Diferencijacija reguliše aktivnost gena bolshogonabora, određivanje sozrevaniekletok loze predanost i dalje u oba smjera. SPI1 aktivnost otvetstvennayakstati i supresor aktiviranje za širenje na p21WAF1 deystviirazlichnyh diferencijacije stimulans [238] predodređuje mieloidnuyudifferentsirovku ćelije, i distorzija funkcije ovog proteina u nekommitirovannyhgemopoeticheskih ćelija dovodi do razvoja erythroleukemia [76] .Leykozogennoe akciju onkoproteini Myb, uzrokujući blok diferencijaciju nezrelih mijeloidne ćelija zbog, po svemu sudeći, do razobscheniemmehanizmov regulaciju proliferaciju i ekspresije proteina u njemu gruppydifferentsirovochnyh. Protooncogene proizvod MYB, yavlyayastranskriptsionnym faktor koji direktno aktivira transkriptsiyugenov mijeloperoksidaza, neutrofila elastaza, CD34, CD13, itd [76,221]. Međutim, njegovi derivati ​​kao rezultat onkogeni perestroekutrachivayut takve funkcije, uz održavanje antiapoptoticheskieaktivnosti (protein-Myb transactivates sa BCL2 gena) i sposobnostpromotirovat ulaska u S-fazi [221].

U zaključku ovom dijelu, treba napomenuti da su mehanizmi diferencijacije regulyatsiikletochnoy su najmanje studirao aspektomdeystviya onkogeni i tumor prigušivači. Vjerovatno u blizhayshiegody ovaj problem će biti da privuče najbliži vnimanieissledovateley.

Zaključak.

Dakle, kancerogeneza - višestepene proces mutatsiyi drugih akumulacija genetske promjene dovode do poremećaja regulyatsiikletochnogo ciklus, apoptoza, diferencijacija, morfogeneticheskihreaktsy ćelije, a vjerovatno u neefikasne funktsionirovaniyufaktorov specifične i nespecifične protivoopuholevogoimmuniteta. Ključnu ulogu u nastanku ovih svojstava neoplasticheskoykletki igrati disfunkcija tumor supresor i protoonkogenov.Issledovaniya posljednjih nekoliko godina identificirali signalnyeputi kontrolisala većina tih gena. Utvrđeno je iz ovih chtomnogie reguliraju aktivnost iste staze za signalizaciju raznyhetazhah. Takođe je utvrđeno da su neki od načina takihsignalnyh istovremeno uključeni u regulaciju fizioloških procesa neskolkihvazhneyshih. Na primjer, aktiviranje Raf-MAPkinaznogo kaskade ne samo da stimulira ulazak u S-fazu, ali vyzyvaetizmeneniya oblik i pokretljivost ćelija, au nekim kletochnyhkontekstah - i suzbijanje apoptoze. S druge strane, produktynekotoryh od protoonkogeni i tumor supresor yavlyayutsyamestami raskrsnice različitih signalnih puteva. Dakle, odgovor p53 aktiviruyasv na različite štetne, stresno i normalnyeregulyatornye izlaganja interakciji sa raznim mishenyamii kontrole apoptoze i promociju staničnog ciklusa, stabilnostgenoma morfogenetsko reakcije i ćelije diferencijacije. BelkiRas aktiviranje njihova meta - Raf, PI3K, RalGDS, klyuchevuyurol igrati u regulaciji podjele, opstanak i diferencijacije ćelija, njihove interakcije sa ekstracelularnog matriksa i lokomotornog. Otsyudastanovitsya razumljivo česta pojava promjene gena p53 IRAS u raznim tumora - njihove mutacije omogućavaju zaodin korak u prevazilaženju nekoliko važnih faza progresije tumora malignih ćelija dati nekoliko poželjne osobine.

U isto vrijeme, za veći broj tumora, a posebno dlyaleykozov, karakterizira genetske promjene dešavaju tolkopri ove bolesti. Među njima su prije svega hromosomnyetranslokatsii koji se kreću proto-onkogena i / ili tumor supresor drugom mestu genoma. Specifičnost ovih promjena je objašnjeno, po svemu sudeći, iz tri glavna razloga. Prvo, u opredelennyhtipah ćelije mogu biti znatno poboljšane vjerojatnost nekotoryhgeneticheskih pregrađivanja. Tako je tokom diferencijacije B limfotsitovproiskhodit programirane gena preuređenje immunoglobulinov.Zakonomernoy pogreške kao što preuređenja su kromosomske translokacije povezivanje imunoglobulin gena protooncogene MYC, soderzhaschimv uključuje specifične signal sekvence kotoryeraspoznayutsya recombinase genovimmunoglobulinov obavljanje preuređenje. Prirodno je pretpostaviti da je u predshestvennikahV limfocita takvim translokacija remeti normalan regulyatsiyubelka MIC, javljaju češće od ostalih mutacija dovodi do skhodnymbiologicheskim posljedice. Drugo, izraz tkivo specifične ili mogutbyt efekat određenih onkogena / opuholevyhsupressorov. I, treće, za sticanje maligne vrste fenotiparaznye ćelija može zahtijevati nejednake setova biologicheskihsvoystv. Na primjer, za hematopoetskih stanica u odnosu na kletkamidrugih tkivo se pojavljuje manje značajne akvizicije takihpriznakov kao gubitak kontakta inhibicije i reprodukciju lokomotornyyfenotip. Odlučujući za maligne transformacije su, po svemu sudeći, stimulacija razmnožavanja ćelija, inhibicija apoptoze i diferencijacije blokirovaniespetsificheskoy. Stoga, razvoj selektivnih gemoblastozovosoboy vrijednosti su očito podešavanje tipaPML / rara, sposoban izravno priložiti neke vrste ćelija etitri važna svojstva.

Uprkos napretku u posljednjih nekoliko godina, značajan progressv razumevanje osnovnih mehanizama karcinogeneze, mnoga pitanja ostayutsyaneyasnymi. Među njima, zauzimaju važno mjesto mehanizme tkanespetsificheskogodeystviya onkogeni i tumor prigušivači. Bi se moglo pomisliti chtoissledovanie će ovaj problem biti u bliskoj budućnosti jedan od naiboleeburno razvoju područja onkologije.

reference

1. Bishop, J.M. (1991) Cell, 64, 235-248.

2. Levine, A. J. (1993) Annu. Rev. Biochem., 62, 623-651.

3. Kunić, T.H. (1994) Priroda, 72, 143-149.

4. Weinberg, R.A. (1995) Ann. N.Y. Akad. Sci., 758, 331-338.

5. Hunter, T. (1997) Cell, 88, 333-346.

6. Hooper, M.L. (1998) EMBO J., 17, 6783-6789.

7. Dyson, N., Buchkovich, K., Whyte, P., i Harlow, E. (1989) Princess Takamatsu Symp., 20, 191-198.

8. Sugden, B. (1993) Trendovi Biochem. Sci., 18, 233-235.

9. Hoppe-Seyler, F., i Butz K. (1995) J. Mol. Med., 73, 529-538.

10. Flint, J., i Shenk, T. (1997) Annu. Rev. General Genet., 31, 177-212.

11. Scarpa, A., i Tognon, M. (1998) Int. J. Mol. Med., 1, 1011-1023.

12. Sanchez-Garcia, I. (1997) Annu.Rev.Genet., 31, 429-453.

13. Sherr, Č.J. (1998) Geni Dev., 12, 2984-2991.

14. Přívěs, C. (1998) Cell, 95, 5-8.

15. Ruas, M., i Peters, G. (1998) Biokim. Biophys. Acta, 1378, F115-F177.

16. Morgan, D.O. (1997) Annu.Rev.Cell Dev. Biol., 13, 261-291.

17. Mittnacht, S. (1998) Curr. Opin. Žene. Dev., 8, 21-27.

18. Helin, K. (1998) Curr. Opin. Žene. Dev., 8, 28-35.

19. Porter, A.C. i Vaillancourt, R.R. (1998) Oncogene, 17,1343-1352.

20. Campbell, Š.L., Khosravi-Far, R., Rossman, K.L., Clark, G.J. i Der Č.J. (1998) Oncogene, 17, 1395-1414.

21. Pawson, T., i Saxton, T. (1999) Cell, 97, 675-678.

22. Dhanasekaran N., i Reddy, E.P. (1998) Oncogene, 17, 144-1455.

23. Galaktionov, K., Chen, X., i na plaži, D. (1996) Priroda, 382,511-517.

24. Alevizopoulos, K., vlaški, J., Hennecke, S., i Amati, B. (1997) EMBO J., 17, 5322-5333.

25. Fashini, L.M. i Penn, L.Ž. (1998) FASEB J., 12, 633-651.

26. Dang, C.V. (1999) Mol.Cell.Biol., 19, 1-11.

27. Sherr, Č.J. (1996) Science, 274, 1672-1677.

28. Giaccia, A.J. i Kastan, M.B. (1998) Geni Dev., 12, 2973-2983.

29. Maheswaran, S., Englert, C., Bennett, P., Heinrich, G., andHaber, d.Ä. (1995) Geni Dev., 9, 2143-2156.

30. Ouchi, T., Monteiro, A.N.A., avgust, A., Aronsonom, S.A. i Hanafusa, H. (1998) Proc.Natl.Acad. Sci.USA, 95, 2302-2306.

31. Zhang, H., Somasundaram, K., Peng, Y., Tian, ​​H., Zhang, H., Bi, D., Weber, B.L., i El-Deiry, W.S. (1998) Oncogene, 16, 1713-1721.

32. Garkavtsev, I., Grigorian, I.A., Ossovskaya, V.Š., Černov, M.V., I Gudkov, A.V. (1998) Priroda, 391, 295-298.

33. Englert, C., Maheswaran, S., Garvin, A.J., Kreidberg J., i Haber, d.Ä. (1997) Cancer Res., 57, 1429-1434.

34. Datto, M.B., Hu, P.P., Kowalik, T.F., Yingling, J., i Wang, X.F. (1997) Mol. Ćelije. Biol., 17, 2030-2037.

35. Grau, prije podne, Zhang, L., Wang, W., Ruan, S., Evans, D.B., Abbruzzese, J.L., Zhang, W., i Chiao, P.J. (1997) Cancer Res., 57, 3929-3934.

36. Miyazaki, M., Ohashi, R., Tsuji, T., Mihara, K., Gohda, E., i Namba, M. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun., 246, 873-880.

37. Massague, J., i Polyak, K. (1995) Curr. Opin. Žene. Dev., 5, 91-96.

38. Sun, P., Dong, P., Dai, K., Hannon, G.J., i na plaži, D. (1998) .Science, 282, 2270-2272.

39. Xiao, Z.X., Chen, J., Levine, A.J., Modjtahedi, N., Xing, J., Sellers, W.R., i Livingston, D.M. (1995). Nature, 375, 694-698.

40. Derynck, R., Zhang, Y., i Feng, X.-H. (1998) Cell, 95,737-740.

41. Kretzschmar, M., i Massague, J. (1998) Curr. Opin. Genet.Dev., 8, 103-111.

42. BuLLionS, L.Č. i Levine, A.J. (1998) Curr. Opin. Oncol., 10, 81-87.

43. Tetsu, O., i McCormick, F. (1999) Priroda, 398, 422-426

44. On je, T.-C., Sparks, AB, Rago, C., Hermeking, H., Zawel, L., Da troškova, a LT, Morin, PJ, Vogestein, B., i Kinzler KW (1998) nauke, 281, 1509-1512.

45. Rubinfeld, B., Robbins, P., El-Gamil, M., Albert, I., Porfiri, E., i Polakis, P. (1997) Science, 275, 1790-1792.

46. ​​Polakis, P. (1997) Biochim.Biophys. Acta, 1332, F127-F147.

47. Morin, P.J., Sparks, A.B., Korinek, V., Barker, N., Clevers, H., Fogelštajn, B., i Kinzler, K.W. (1997) Science, 275, 1787-1790.

48. Willert, K., i Nusse, R. (1998) Curr. Opin. Žene. Dev., 8, 95-102.

49. Green, D.R. (1998) Cell, 94, 695-698.

50. Evan, G., i Littlewood, T. (1998) Science, 281, 1317-1322.

51. Dragovich, T., Rudin, C.M., i Thompson, Č.B. (1998) Oncogene, 17, 3207-3213.

52. Nunez, G., Benedikt, profesionalan umjetnik, Hu, Y., i Inohara, N. (1998) Oncogene, 17, 3237-3245.

53. Adams, J.M., i Cory, S. (1998) Science, 281, 1322-1326.

54. Chao, D.T. i Korsmeyer, S.J. (1998) Annu. Rev. Immunol., 16, 395-419.

55. Reed, J.C. (1998) Oncogene, 17, 3225-3236.

56. Agarwal, M.L., Taylor, W.R., Černov, M.V., Chernova, O.B., i Stark, G.R. (1998) J. Biol., 273, 1-4.

57. Amundson, S.A., Myers, T.G. i Fornace, A.J.Jr. (1998) Oncogene, 17, 3287-3299.

58. Nikiforov, profesionalan umjetnik, Hagen, K., Ossovskaya, V.Š., Connor, T.M.F., Lowe, S.W., Deichman, G.I. i Gudkov, A. (1996) Oncogene, 13,1709-1719.

59. Ko, L.J. i Přívěs, C. (1996) Geni Dev., 10, 1054-1072.

60. Polyak, K., Xia, Y., Zweller, J.L., Kinzler, K.W. i Fogelštajn, B. (1997) Priroda, 389, 300-306.

61. Wu, G.S., Burns, T.F., McDonald, E.R. III, Jiang, W., Meng, R., Krantz, ID, Kao, G., Gan, DD, Zhou, JY, Muschel, R., Hamilton, SR, Spinner, NB, Markowitz, S., Wu, G ., i El-Deiry, WS (1997) Nat. General Genet., 17, 141-143.

62. Šeik, M.S., Burns, T.F., Huang, Y., Wu, G.S., Amundson, S., Brooks, K.Š., Fornace, A.J. Jr., i el-Deiry, W.S. (1998) Cancer Res., 58, 1593-1598.

63. dolje, J. (1998) Curr. Opin. Žene. Dev., 8, 49-54.

64. Jarpe, MB, Widmann, C., Knall, C., Schlesinger, TK, Gibson, S., Yujiri, T., Fanger, GR, Gelfand, EW, i Johnson, GL (1998) Oncogene, 17, 1475 -1482.

65. Khwaja, A. (1999) Priroda, 401, 33-34.

66. LaCasse, E.C., Baird, S., Korneluk, R.G., i MacKenzie, A.E. (1998) Oncogene, 17, 3247-3259.

67. Wang, C.Y., Guttridge, da kapo, Mayo, M.W. i Baldwin, A.S.Jr. (1999) Mol. Ćelije. Biol., 19, 5923-5929

68. Marsh, DJ, Coulon, V., Lunetta, KL, Rocca-Serra, P., Dahia, PL, Zheng, Z., Liaw, D., Caron, S., Duboue, B., Lin, AY, Richardson, AL, Bonnetblanc, JM, Bressieux, JM, Cabarrot-Moreau, A., Chompret, A., Demange, L., Eeles, RA, Yahanda, AM, Fearon, ER, Friker, JP, Gorlin, RJ, Hodgson , SV, Huson, S., Lacombe, D., i Eng, C. (1998) Hum. Mol. General Genet., 7, 507-515.

69. Stambolić, V., Suzuki, A., de la Pompa, J.L., Brothers, G.M., Mirtsos, C., Sasaki, T., Ruland, J., Penninger, J.M., Siderovski, D.P., i Mak, T.W. (1998) Cell, 95, 29-39.

70. Gotoh, A., i Broxmeyer, Nj.E. (1997) Curr. Opin. Hematol., 4, 3-11.

71. Amarante Mendes, glavna nagrada, McGahon, A.J., Nishioka, W.K., Afar, D.E., Witte, O.N. i Green, D.R. (1998) Oncogene, 16, 1383-1390.

72. Kramer, A., Horner, S., Willer, A., Fiat, S., Hochhaus, A., Hallek, M., i Hehlmann, R. (1999) Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 96, 2087-2092.

73. Yuan, Ž.M., Huang, Y., ISHIKO, T., Kharbanda, S., Weichselbaum, R., i Kufe, D. (1997) Proc. Natl. Akad. Sci. U S A, 94, 1437-1440.

74. Huang, Y., Yuan, Ž.M., ISHIKO, T., Nakada, S., Utsugisawa, T., Kato, T., Kharbanda, S., i Kufe, D.W. (1997) Oncogene, 15,1947-1952.

75. Kharbanda, S., Yuan, Z.-M., Weichselbaum, R., i Kufe, D. (1998) Oncogene, 17, 3309-3318.

76. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J.D., i Zhang, D.-E. (1997) u krvi, 90, 489-519.

77. Quignon, F., de bela, F., Koken, M., Feunteun, J., Ameisen, J.C., i de je, H. (1998) Nat. General Genet., 20, 259-265.

78. Wang, Z.G., Ruggero, D., Ronchetti, S., Zhong, S., Gaboli, M., Rivi, R., i Pandolfi, P.P. (1998) Nat. General Genet., 20, 266-272.

79. Wang, Z.G., Delva, L., Gaboli, M., Rivi, R., Giorgio, M., Cordon-Cardo, C., Grosveld, F., i Pandolfi, P.P. (1998) Science, 279, 1547-1551.

80. Cleaver, J.E. (1968) Priroda, 218, 652-656.

81. Bol, SA, kombi Steeg, H., Jansen, JG, kombi Oostrom, C., de Vries, A., de Groot, AJ, Tates, AD, Vrieling, H., Van Zeeland, AA i Mullenders, LH (1998) Cancer Res., 58, 2850-2856.

82. De Vries, A., Dolle, ME, Broekhof, JL, Muller, JJ, Kroese, ED, kombi Kreijl, CF, Capel, PJ, Vijg, J., i vanSteeg, H. (1997) Karcinogeneza, 18, 2327-2332.

83. Lengauer, C., Kinzler, K.W. i Fogelštajn, B. (1997) Priroda, 396, 643-649.

84. Lynch, H.T., limun, S.J., Karr, B., Franklin, B., Lynch, J.F., Watson, P., Tinley, S., Lerman, C., i Carter, C. (1997) Rak Epidemiol. Biomarkera Pret., 6, 987-991.

85. Lynch, H.T., Fusaro, R.M., i Lynch, J.F. (1997) Ann. N.Y. Akad. Sci., 833, 1-28.

86. Angioli, R., Estape, R., Mason, M., i Penalver, M. (1998) Int. J. Oncol., 12, 1029-1034.

87. Kolodner, R. (1996) Geni Dev., 10, 1433-1442.

88. Blackwood, profesionalan umjetnik, i Weber, B.L. (1998) J. Clin. Oncol., 16, 1969-1977.

89. Bertwistle, D., i Ashworth, A. (1998) Curr. Opin. Genet.Dev., 8, 14-20.

90. Marmorstein, L.Y., Ouchi, T., i Aronsonom, S.A. (1998) Proc, 95, 13869-13874.

91. Zhang, H., Tombline, G., i Weber, B.L. (1998) Cell, 92,433-436.

92. Wang, P, Zhang, H., Kajino, K., i Greene, M.I. (1998) Oncogene, 17, 1939-1948.

93. Murray, A.W. (1995) Curr. Opin. Žene. Dev., 5, 5-11.

94. Elledge, S.J. (1996) Science, 274, 1664-1672.

95. Murakami, H., i Okayama, H. (1997) Exp. Mol. Med., 29,1-11.

96. Paulovich, A.G., Toczyski, D.P. i Hartwell, L.H. (1997) Cell, 88, 315-322.

97. Lanni, J.Š., i Jacks, T. (1998) Mol. Ćelije. Biol., 18, 1055-1064.

98. Sablina, A., Ilyinskaya, G., Rubtsova, S., Agapova, L., Chumakov, P., I Kopnin, B. (1998) J. Cell Science, 111, 977-984.

99. Khan, S.H. i Wahl, G.M. (1998) Cancer Res., 58, 396-401.

100. Di Leonardo, A., Linke, š.p., Clarkin, K., i Wahl, G.M. (1994) Geni Dev., 8, 2540-2551.

101. Linke, š.p., Clarkin, K., Di Leonardo, A., Tsou, A., andWahl, G.M. (1996) Geni Dev., 10, 934-947.

102. Agarwal, M.L., Agarwal, A., Taylor, W.R., Chernova, O., Sharma, Y., i Stark, G.R. (1998) Proc. Natl. Akad. Sci. U SA, 95, 14775-14780.

103. Taylor, W.R., Agarwal, M., Agarwal, A., Stacey, D.W., andStark, G.R. (1999) Oncogene, 18, 283-295.

104. Rudner, A. D., i Murray, A. W. (1996) Curr Opin Cell Biol.8, 773-80.

105. Cahill, D.P., Lengauer, C., Yu, J., Riggins, G.J., Willson, J.K.V., Markowitz, Š.D., Kinzler, K.W. i Fogelštajn, B. (1998) Priroda, 392, 300-303.

106. Orr-Weaver, T.L. i Weinberg, R.A. (1998) Priroda, 392,223-224.

107. Linke, š.p., Harris, član parlamenta, Neugebauer, S., Clarkin, K., Shepard, H.M., Maneval, da kapo, i Wahl, G.M. (1997) Oncogene, 15, 337-345.

108. Levine, A.J. (1997) Cell, 88, 323-331.

109. Fukasawa, K., Choi, T., Kuriyama, R., Rulong, S., i VandeWounde, G.F. (1996) Science, 271, 1744-1747.

110. Harvey, M., Sands, A.T., Weiss, R.S., Heig, M.E., Wiseman, R.W., Pantazis, P., Clovanello, B.O., Tainsky, profesionalan umjetnik, Bradley, A., i Donehower, L.A. (1993) Oncogene, V.8, 2456-2467.

111. Agapova, L.S., Ilyinskaya, G.V., Turovets, N.A., Ivanov, A.V., Chumakov, popodne, i Kopnin, B.P. (1996) Mut. Res., 354,129-138.

112. Fukasawa, K., Wiener, F., Woud, G.F.V., i Mai, S. (1997) Oncogene, 15, 1295-1302.

113. Lee, J.M., Abrahamsona, L.A., Kandel, R., Donehower, L.A. i Bernstein, A. (1994) Oncogene, 9, 3731-3736.

114. Livingstone, L.R., Bijela, A., Sprouse, J., Livanos, E., Jacks, T., i Tlstý, T.D. (1992) Cell, 70, 923-935.

115. Yin, Y., Tainsky, profesionalan umjetnik, Bishoff, F.Z., Jake, L.Č., andWahl, G.M. (1992) Cell, 70, 937-948.

116. Elias GV Pugacheva EN, sokovi OI, PM Chumakov, Kopnin BP (1995) Genetics, 31, 622-627.

117. Agapova, L.S., Ivanov, A.V., Sablina A.A., Kopnin, P.B., Sokova, ň.ď., Chumakov, popodne, i Kopnin, B.P. (1999) Oncogene, 18, 3135-3142.

118. YA Rivne (1998) Biochemistry, 63, 1204-1221.

119. Dietrich, C., Wallenfang, K., Oesch, F., i Wieser, R (1997) Oncogene, 15, 2743-2747.

120. Wieser, R.J., Faust, D., Dietrich, C., i Oesch, F. (1999) Oncogene, 18, 277-281.

121. St Croix, B., Sheehan, C, Rak, J.W., Florenes, V.A., Slingerland, J.M., i Kerbel, R.S. (1998) J. Cell. Biol., 142, 557-571.

122. Guilford, P., Hopkins, J., Harraway, J., McLeod, M., McLeod, N., Harawira, P., Taite, H., Scoular, R., Miller, A., i Reeve, AE (1998) Priroda, 392, 402-405.

123. Tlstý, T.D. (1998) Curr. Opin. Ćelije. Biol., 10, 647-653.

124. Rapp, L., i Chen, J.J. (1998) Biokim. Biophys. Acta, 1378, F1-F19.

125. Fang, F., Orend, G., Watanabe, N., Hunter, T., i Ruoslahti, E. (1996). Nauke, 271, 499-502.

126. Kumar, C.C. (1998) Oncogene, 17, 1365-1374.

127. Wu, R.C., i Schonthal, A.H. (1997) J. Biol. Chem., 14,29091-29098.

128. Kawada, M., Yamagoe, S., Murakami, Y., Suzuki, K., Mizuno, S., i Uehara, Y. (1997) Oncogene, 15, 629-637.

129. Tanimura, S., Chatani, Y., Hoshino, R., Sato, M., Watanabe, S., Kataoka, T., Nakamura, T., i Kohno, M. (1998) Oncogene ,, 17, 57-65.

130. Khwaja, A., Lehmann, K., Marte, B.M., i prema dolje, J. (1998) J. Biol.Chem., 273, 18793-18801.

131. Herrera, R (1998) J. Cell Sci., 111, 1039-1049.

132. Potempa, S., i Ridley, A.J. (1998) Mol. Biol. Cell., 9,2185-2200.

133. Taylor, G.A., Jeffers, M., Webb, č.p., Koo, H.M., Anver, M., Sekiguchi, K., i Vande Woude, G.F. (1998) Oncogene, 17,1179-1183.

134. Jeffers, M., Fiscella, M., Webb, č.p., Anver, M., Koochekpour, S., i Vande Woude, G.F. (1998) Proc. Natl. Akad. Sci. U S A, 95, 14417-14422.

135. Anand-Apte, B., i Zetter, B. (1997) matične ćelije, 15, 259-267.

136. Graf, K., Xi, X.P., Yang, D., Fleck, E., Hsueh, W.A., andLaw, R.E. (1997). Hipertenzija, 29, 334-339.

137. Adam, L., Vadlamudi, R., Kondapaka, Š.B., Chernoff, J., Mendelsohn, J., i Kumar, R. (1998). J. Biol. Chem., 273, 28238-28246.

138. Choudhury, G.G., Karamitsos, C., Hernandez, J., Gentilini, A., Bardgette, J., i Abud, Nj.E. (1997) Am.J. Physiol., 273,931-938.

139. Xie, H., Pallero, MA, Gupta, K., Chang, P., Ware, MF, Witke, W., Kwiatkowski, DJ, Lauffenburger, DA, Murphy-Ullrich, JE, i Wells, A. ( 1998) J. Cell Sci., 111, 615-624.

140. Gloushankova, N.A., Alieva N.A., Krendel, M.F., Bonder, E.M., Feder, H.H., Vasiljev, J.M., i Gelfand, I.M. (1997) Proc.Nalt. Akad. Sci. SAD, 91, 8597-8601.

141. Gloushankova, N., Ossovskaya, V., Vasiljev, J., Chumakov, P., I Kopnin, B. (1997) Oncogene, 16, 536-539.

142. Serrano, M., Lin, A.W., McCurrach, M.E., Plaža, D., andLowe, S.W. (1997) Cell, 88, 593-602.

143. Zohn, I., Campbell, S., Khosravi-Far, R., Rossman, K.L., i Der, Č.J. (1998) Oncogene, 17, 1415-1438.

144. Rodriguez-Viciana, P., Warne, P.H., Khwaja, A., Marte, B.M., Pappin, D., Das, P., Waterfield, doktor medicine, Ridley, A., i prema dolje, J. (1997) Cell, 89, 457-467.

145. On je, H., Watanabe, T., Zhan, X., Huang, C., Schuuring, E., Fukami, K., Takenawa, T., Kumar, C.C., Simpson, R.J., i Maruta, H. (1998) Mol. Ćelije. Biol., 18, 3829-3837.

146. Khosravi-Far, R., Solski, godišnje, Clark, G.J., Kinch, M.S., i Der, Č.J. (1995) Mol. Ćelije. Biol., 15, 6443-6453.

147. Khosravi-Far, R., Bijela, profesionalan umjetnik, Westwick, J.K., Solski, godišnje, Chrzanowska-Wodnicka, M., kombi Aelst, L., Wigler, M.H., i Der, Č.J. (1996) Mol. Ćelije. Biol., 16, 3923-3933.

148. Okazaki, K., i Sagata, N. (1995) Oncogene, 10, 1149-1157.

149. Oldham, Š.M., Clark, G.J., Gangarosa, L.M., Coffey, R.J.Jr., i Der, Č.J. (1996) Proc. Natl. Akad. Sci. U S A, 93, 6924-6928.

150. Greulich, H., i Erikson, R.Ł. (1998) J. Biol. Chem., 273,13280-13288.

151. Topol, L.Ž., Marx, M., Calothy, G., i Blair, D.G. (1995) Cell Growth različiti., 6, 27-38.

152. Van Aelst, L., i D`Souza-Schorey, C. (1997) Geni Dev., 11, 2295-2322.

153. Cobellis, G., Missero, C., i di Lauro R. (1998) Oncogene, 17, 2047-2057.

154. Okuno, H., Suzuki, T., Yoshida, T., Hashimoto, Y., Curran, T., I Još, H. (1991) Oncogene, 6, 1491-1497.

155. Ljungdahl, S., Linder, S., Franzen, B., Binetruy, B., Auer, G., i Shoshan, član savjeta (1998) Cell Growth različiti., 9, 565-573.

156. Dong, Z., Lavrovski, V., i Colburn, N.H. (1995) Karcinogeneza, 16, 749-756.

157. Malliri, A., Symons, M., Hennigan, R.F., Hurlstone, A.F., Lamb, R.F., Wheeler, T., i Ozanne, B.W. (1998) J. Cell Biol., 143, 1087-1099.

158. Li, J., Hu, S.X., PERNG, G.S., Zhou, Y., Xu, K., Zhang, C., Seigne, J., Benedikt, W.F. i Xu, H.J. (1996) Oncogene, 13, 2379-2386.

159. Folkman, J. (1995) u molekularne osnove Rak (MendelsonJ., Howley popodne, Izrael profesionalan umjetnik i Liotta L.A., ur), W.B.SaundersPress, N.Y., pp.206-232.

160. Dameron, K.M., Volpert, O.V., Tainsky, profesionalan umjetnik i Bouck, N. (1994) Science, 265, 1582-1584.

161. Adolf, K.W., Liska, D.J. i Bornstein, P. (1997) Gene, 193, 5-11.

162. Sugihara, T., Kaul, S.Č., Mitsui, Y., i Wadhwa, R. (1994) Biokim. Biophys. Acta, 1224, 365-370.

163. Mukhopadhyay, D., Tsiokas, L., i Sukhatme, V.P. (1995) Cancer Res., 55, 6161-6165.

164. Greber, T.G., Osmanian, C., Jacks, T., Housman, D.E., Koch, Č.J., Lowe, S., i Giaccia, A.J. (1996) Priroda, 379, 88-91.

165. Volpert, O.V., Dameron, K.M. i Bouck, N. (1997) Oncogene, 14, 1495-1502.

166. Grugel, S., Finkenzeller, G., Weindel, K., Barleon, B., i Marme, D. (1995) J. Biol. Chem., 270, 25915-25919.

167. Rak, J., Micuhasi, Y., Bayko, L., Filmus, J., Shirasawa, S., Sasazuki, T., i Kerbel, R.S. (1995) Cancer Res., 55, 4575-4580.

168. Saez, E., Rutberg, S.E., Mueller, E., Oppenheim, H., Smoluk, J., Yuspa, S.H. i Spiegelman, B.M. (1995) Cell, 82, 721-732.

169. Arbiser, JL, Mojsije, MA, Fernandez, Kalifornija, Ghiso, N., Cao, Y., Klauber, N., Frank, D., Brownlee, M., Flynn, E., Parangi, S., Byers , HR, i Folkman, J. (1997) Proc. Natl. Akad. Sci.USA, 94, 861-866.

170. Meade-Tollin, L.Č., Boukamp, ​​P., Fusenig, N.E., Bowen, č.p., Tsang, T.C. i Bowden G.Ţ. (1998) Br. J. Rak, 77, 724-730.

171. Giambernardi, T.A., Grant, G.M., Taylor, glavna nagrada, Hay, R.J., Maher, V.M., McCormick, J.J. i Klebe, R.J. (1998) Matrix Biol., 16, 483-496.

172. Himelstein, B.P., Lee, E.J., Sato, H., Seiki, M., i Muschel, R.J. (1997) Oncogene, 14, 1995-1998.

173. Newberry, E.P., Willis, D., Latifi, T., Boudreaux, J.M., i Towler, d.Ä. (1997) Mol. Endocrinol., 11, 1129-1144.

174. Christofori G., i Hanahan, D. (1994) Semin. Rak Biol., 5, 3-12.

175. Richards, F.M., Webster, A.R., McMahon, R., Woodward, E.R., Rose, S., i Maher, E.R. (1998) J. pripravnik. Med., 243, 527-533.

176. Wizigmann-Voos, S., Breier, G., Risau, W., i ploče, K.H. (1995) Cancer Res., 55, 1358-1364.

177. Seimeister, G., Weindel, K., Mohrs, K., Barleon, B., Martiny-Baron, G., i Marme, D. (1996) Cancer Res., 56, 2299-2301.

178. Nikiforov, profesionalan umjetnik, Kwek, S.S., Mehta, R., Artwohl, J.E., Lowe, S.W., Gupta, T.D., Deichman, G.I. i Gudkov, A. (1997) Oncogene, 15, 3007-3012.

179. Dajhmanova, G.I., Matveeva, V.A., Kashkina, L.M., Dyakova, N.A., Uvarova, E.N., Nikiforov, profesionalan umjetnik i Gudkov, A.V. (1998) .int. J. Rak, 75, 277-283.

180. Mashimo, T., Watabe, M., Hirota, S., Hosobe, S., Miura, K., Tegtmeyer, P.J., Rinker-Shaeffer, C.W. i Watabe, K. (1998) Proc. Natl. Akad. Sci. SAD, 95, 11307-11311.

181. Guo, X.Z., Friess, H., di Mola, F.F., Heinicke, J.M., Abou-Shady, M., Graber, H.U., Baer, ​​H.U., Zimmermann, A., Korc M., i Buchler, M.W. (1998) hepatologiju 28, 1481-1488.

182. Sho, M., Adachi, M., Taki, T., Hashida, H., Konishi, T., Huang, CL, Ikeda, N., Nakajima, Y., Kanehiro, H., Hisanaga, M. Nakano, H., i Miyake, M. (1998) Int. J. Rak, 79, 509-516.

183. Huang, C.I., Kohno, N., Ogawa, E., Adachi, M., Taki, T., i Miyake, M. (1998) Am. J. Pathol., 153, 973-983.

184. Friess, H., Guo, X.Z., Berberat, P., Graber, H.U., Zimmermann, A., Korc, M., i Buchler, M.W. (1998) Int. J. Rak, 79, 349-355.

185. Higashiyama, M., Kodama, K., Yokouchi, H., Takami, K., Adachi, M., Taki, T., Ishiguro, S., Nakamori, S., Yoshie O., i Miyake, M . (1998) Rak, 83, 466-474.

186. Gao, A.C., Lou, W., Dong, J.T. i Isaacs, J.T. (1997) Cancer Res., 57, 846-849.

187. Takaoka, A., Hinoda, Y., Satoh, S., Adachi, Y., Itoh, F., Adachi, M., i Imai, K. (1998) Oncogene, 16, 1443-1453.

188. Takaoka, A., Hinoda, Y., Sato, S., Itoh, F., Adachi, M., Hareyama, M., i Imai, K. (1998). JPN. J. Cancer Res., 89, 397-404.

189. Sherbet, G.V. i Lakshmi, M.S. (1998) Antitumorski Res., 18, 2415-2421.

190. Ambartsumian, NS, Grigorian, M, S, Larsen, IF, Karlstrom, O., Sidenius, N., Rygaard, J., Georgiev, G., i Lukanidin, E. (1996) Oncogene, 13, 1621 -1630.

191. Maelandsmo, GM, Hovig, E., Skrede, M., Engebraaten, O., Florenes, VA, Myklebost, O., Grigorian, M., Lukanidin, E., Scanlon, KJ, a Fodstad, O. ( 1996) Cancer Res., 56, 5490-5498.

192. Lloyd, B.H., Platt-Higgins, A., Rudland, p.s. i Barraclough, R. (1998) Oncogene, 17, 465-473.

193. Keirsebilck, A., Bonne, S., Bruyneel, E., Vermassen, P., Lukanidin, E., Mareel, M., i Van Roy, F. (1998) Cancer Res., 58, 4587-4591 .

194. Andersen, K., Maelandsmo, G.M., Hovig, E., Fodstad, O., Loennechen, T., i Winberg, J.O. (1998) Antitumorski Res., 18,3299-3303.

195. Kriajevska, M., Tarabykina, S., Bronstein, I., Maitland, N., Lomonosov, M., Hansen, K., Georgiev, G., i Lukanidin, E. (1998). J. Biol. Chem., 273, 9852-9856.

196. Dajhmanova, GI, Kashkina, LM, Misenina, OA, Gorojanskaya, EG, Nikiforov, MA, Gudkov, AV, Dyakova, NA, Komelkov, AV, Prilutskaya, MO, Kushlinsky, NE, i Tatosyan, AG (1996) Int . J.Cancer, 66, 747-752.

197. Dajhmanova, G.I., Kashkina, L.M., Kluchareva, T.E., Matveeva, V.A., Uvarova, E.N. i Burdelya, L.G. (1997) Adv. Exp. Med.Biol., 400A, 473-477.

198. Hayflick, L. (1965) Exp. Ćelije. Res., 37, 614-636.

EL 199. Duncan, Reddelich RR (1997) Aeioeiey, 62, 1477-1490.

200. H. Vaziri (1997) Aeioeiey, 62, 1528-1533.

201. Shay, J.W. (1997) J. Cell. Physiol., 173, 266-270.

202. Garkavtsev, I., Hull, C., i Riabowol, K. (1998) Exp. Gerontol., 33, 81-94.

203. Olovnikov, prije podne (1973) J.Theor.Biol., 41, 181-190.

204. Harley, Č.B., Futcher, A.B. i Greider, Č.B. (1990) Priroda, 345, 458-460.

205. Hastie, N.D., Dempster, M., Dunlop, M.G., Thompson, prije podne, zelena, D.K. i Allshire, R.C. (1991) Priroda, 346, 866-868.

206. Holt, S.E., Wright, W.E. i Shay, J.W. (1997) Eur. J.Cancer, 33, 761-766.

207. Reddelich RR, Brian TM, Murnane DR (1997). Aeioeiey, 62, 1254-1262.

208. Wynford-Thomas, D. (1997) Eur. J. Rak, 33, 716-726.

209. Greider, C.W. (1998) Proc.Natl.Acad. Sci. SAD, 95, 90-92.

210. Counter, C.M., Avilion, A.A., Lefeuvre, C.E., Stewart, N.G., Greider, C.W., Harley, Č.B. i Bacchetti S. (1992) EMBO J., 11, 1921-1929.

211. Bodnar, A.G., Ouellette, M., Frolkis, M., Holt, S.E., Chiu, č.p., Morin, G.B., Harley, Č.B., Shay, J.W., Lichtsteiner S., i Wright, W.E. (1998) Science, 279, 349-352.

212. Wang, J., Xie, L.Y., Allan, S., Plaža, D., i Hannon, G.J. (1998) Geni Dev., 12, 1769-1774.

213. Klingelhutz, A.J., Foster, S.A. i McDougall, J.K. (1996) Priroda, 380, 79-82.

214. Kiyono, T., Foster, S.A., Koop, J.I., McDougall, J.K., Galloway, d.Ä., I Klingelhutz, A.J. (1998) Priroda, 396, 84-88.

215. Chadeneau, P., Siegel, P., Harley, Č.B., Muller, W.J., andBacchetti, S. (1995) Oncogene, 11, 893-898.

216. Sugrue, M.M., Shin, D.Y., Lee, S.W. i Aronsonom, S.A. (1997) Proc. Natl. Akad. Sci. SAD, 94, 9648-9653.

217. Xu, H.J., Zhou, Y., Ji, W., PERNG, G.S., Kruzelock, R., Kong, C.T., Bast, R.C., Mills, G.B., Li, J., i Hu, S.X. (1997) .Oncogene, 15, 2589-2596.

218. Vogt, M., Haggblom, C., Yeargin, J., Christiansen-Weber, T., i Haas, M. (1998) Cell Growth različiti., 9, 139-146.

219. De Lange T., i Jacks, T. (1999) Cell, 98, 273-275.

220. Stunnenberg, H.G., Garcia-Jimenez, C., i Betz J.L. (1998) Biokim. Biophys. Acta, 1423, F15-F33.

221. Weston, K. (1998) Curr.Opin Genet.Dev., 8, 76-81.

222. Testa, U., Grignani, F., Hassan, HJ, Rogaia, D., Masciulli, R., Gelmetti, V., Guerriero, R., Macioce, G., Liberatore, C., Barberi, T. , Mariani, G., Pelicci, PG, i Peschle, C. (1998) Leukemija, 12, 563-570.

223. Anastasi, J., Feng, J., Dickstein, J.I., Le Beau, M.M., Rubin, C.M., Larson, R.A., Rowley, J.D., i Vardiman, J.W. (1996) Leukemija, 10, 795-802.

224. Anastasi, J., Musvee, T., Roulston, D., Domer, P.H., Larson, R.A., I Vardiman, J.W. (1998) Leukemija, 12, 233-237.

225. Watt, F.M. (1998) Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol.Sci., 353, 831-837.

226. Abelev, G.I., i prodaja S. (1999) Semin. Rak Biol., 9,61-65.

227. Rotter, V., Aloni-Grinstein, R., Schwartz, D., Elkindom, NB, Simons, A., Wołkowicz, R., Lavigne, M., Beserman, P., Kapon, A., i Goldfinger , N. (1994) Semin. Rak Biol., 5, 229-236.

228. Reichlin NT, Volodin Yu L Smirnova EA, PerevoschikovA.G., PM Chumakov, Kopnin BP (1995) Arhiva Pathol., 57, 34-38.

229. Kremenetskaya, O.Š., Logacheva, N.P., Baryshnikov, A.Y., Chumakov, popodne, i Kopnin, B.P. (1997) Oncol. Res., 9, 155-166.

230. Shick, L., Carman, JH, Choi, JK, Somasundaram, K., Burrell, M., Brdo, DE, Zeng, YX, Wang, Y., Wiman, KG, Salhany, K., Kadesch, TR , Monroe, JG, Donehower, LA, i El-Deiry, WS (1997) Cell Growth različiti., 8, 121-131.

231. Steinman, R.A., Hoffman, B., Iro, A., Guillouf, C., Libermana, d.Ä., i El-Houseini M.E. (1994). Onkogena, 9, 3389-3396.

232. Tron, V.A., Tang, L., Yong, W.P. i Trotter, M.J. (1996) Am. J. Pathol., 149, 1139-1146.

233. Gartel, A.L., Serfas, M.S., Gartel, M., Goufman, E., Wu, G.S., El-Deiry, W.S. i Tyner, A.L. (1996) Exp. Ćelije. Res., 227, 171-181.

234. Mugita, N., Honda, Y., Nakamura, H., Fujiwara, T., Tanaka, K., Omura S., Shimbara, N., Ogawa, M., Saya H., i Nakao, M . (1999) Int. J. Mol. Med., 3, 127-137.

235. Stiegler, P., Kasten, M., i Giordano, A. (1998) J. CellBiochem. Suppl., 30-31, 30-36.

236. Alani, R.M., Hasskarl, J., i Munger, K. (1998) Mol. Carcinog., 23, 226-233.

237. Maher, J., Baker, D., Dibb, N., i Roberts, I. (1996) Leukemija, 10, 83-90.

238. Nakano, K., Mizuno, T., Sowa, Y., Orita, T., Yoshino, T., Okuyama, Y., Fujita, T., Ohtani-Fujita, N., Matsukawa, Y., Tokino , T., Yamagishi, H., Oka, T., Nomura, H., i Sakai, T. (1997) J.Biol. Chem., 272, 22199-22206.