Onkologiya-

AG Konoplyannikov, AS Saenko

MRRC RAMS, Kaluga

izvor RosOncoWeb.Ru

Dugo vremena Radiobiologists bavi problemaminauchnogo opravdanost terapije zračenjem malignih tumora (u smjeru trenutka se zove klinicheskoyradiobiologiey) povezani problem razlike u radiochuvstvitelnostiopuholey u osnovi samo dva faktora: tumor oksigenacije sposobnosti tumorskih stanica do oporavka od zračenja na ovim povrezhdeniy.Sootvetstvenno reprezentacija izgrađeni su i pokušaji sovershenstvovaniyaluchevoy terapija malignih neogenim th za poslednih30-40 godina, koji je počeo sa eksperimentalnim radiobiologija i dovolnobystro prošli u brojnim kliničkim protokolima luchevyhterapevtov.

Pretpostavlja se da je gotovo svaki tumor je gipoksicheskiezony čije ćelije su otpornije na akciji redkoioniziruyuscheyradiatsii od tumorskih stanica u uvjetima dostatochnoyoksigenatsii. Neki istraživači su istakli da, osim skhronicheskoy hipoksije tumorskih ćelija može vremennoprebyvat u hipoksije zbog poremećaja lokalni protok krvi. Mnogieiz pokušaj da iskoriste rezultate zračenja lecheniyaonkologicheskih pacijenata je zasnovan na ideji prevazilaženja "gipoksicheskoyradiorezistentnosti" tumorskih ćelija i uključuju takve popytkikak ostvariti tumor reoxygenation na duži fraktsionirovannomobluchenii relativno mali dozami- jedan protragirovannoeobluchenie na niskom doze, kada "učinak kisika"izrazio slabee- upotrebu u istu svrhu plotnoioniziruyuschihizlucheniy- primjenu metoda hiperbarične oksigenacije (HBO) ili pomoću elektrona jedinjenja (EAS) za izbiratelnogopovysheniya radiosenzitivnost hipoksično frakcije bio opuholevyhkletok i egzotičnih efekte, uglavnom napravlennyena vaskularnog zida i protok krvi u tumor (upotreba nikotinamid, karbogen, itd.)

Ovi pokušaji, dajući prvi obećava perspektivu u konechnomschete uglavnom je dovelo do skromne rezultate effektivnostiluchevogo poboljšati onkoloških bolesnika ili nije dozvoljeno dokazatelstvdostizheniya dobit u usporedbi s rezultatima konventsionalnoyluchevoy terapije. Neuspjeh većine pokušaja preodoletsostoyanie "hipoksični radioresistance" otmetilodin od vodećih stručnjaka u području eksperimentalne i klinicheskoyluchevoy terapija Jens Overgord, govoreći na plenarnoj dokladamina posljednja dva međunarodna kongresa za radijacijsku onkologiju (ICRO-1997, u Pekingu ICRO-2001 Melbourne). Navodno rezistentnostopuholevyh ćelije povezane s njihovim trajno ili privremeno hipoksija, iako je postojanje važna komponenta tumora ćelije populyatsiibolshinstva, ali ne definiše u potpunosti odgovor opuholina efekat zračenja i hipoksični ćelije ne može biti glavni"ciljane" u pokušaju da se poboljša efikasnost luchevoyterapii. Ovaj nalaz je, paradoksalno koegzistira sa zaključkom ovysokoy radiomodifying lokalne aktivnosti hipertermije tumor, na kojem se pretpostavlja da je efekat grijanja opredelyaetsyaispolzovaniem fenomen selektivnog pregrijavanja tumor zonso smanjen protok krvi, što uzrokuje više radiorezistentnyegipoksicheskie tumorske stanice ili ubijeni od strane topline ili postati radiosensitive zbog privremenog popravak podavleniyaprotsessov ćelije od oštećenja zračenjem. Takkak radiomodifying efekt lokalne hipertermije tumora obychnoprevyshaet efekt čisto hipoksični radiosensitizers (naprimerGBO, EAS i dr.) Oba direktnim odgovor tumora, tako mort kasno rezultata radioterapije, može se pretpostaviti da je učinak elektromagnetskog hipertermije vodeću ulogu igraetgibel tumorskih stanica, a ne povećati njihove radioresistance, više tako da grijanje učinak drugih ovisnosti polozheniyakletok u mitotska ciklusu, jaka zavisnost efekat ekstra-i intracelularne th pH i naročito temperatura, kada je rast temperatura dostigaemoyv tumora u eksponencijalnom ovisnosti vyrazhennostprotsessov poboljšava smrt ćelije.

Još jedan aktivan pristup koji se koristi da objasni razlike u radiochuvstvitelnostiopuholevyh ćelija u različite vrste tumora i sootvetstvennyepopytki primijeniti u poboljšanju metoda zračenja terapiiosnovan na konceptu različitih procesa težine vosstanovleniyav različitih tumora radiosenzitivnost. Ova podhodosnovan Na osnovu podataka dobijenih u eksperimentima koristeći osnovnim i kontinuirano kulture stanica iz različitih vrsta životinja i ljudi opuholeylaboratornyh (dannyhdana detaljan pregled poznate knjige Potena i Hendry "Citotoksični povrezhdenietkaney. Efekte na različite redove ćelija"1983. godine, kao i niz drugih komentara). Pokazalo se da u stalnom kulture stanice dobivene od raznih vrsta tumora, bez obzira na varijabilnost indeks sravnitelnovysokuyu prosjeka ćelija letalnoydozy D0 (može se razlikovati od akcije standardnih redkoioniziruyuschihizlucheny pod uvjetima dovoljne oksigenacije od oko 0,5 Grdo 1,5 Gy), u većini slučajeva i dalje postoji razlika u radiosenzitivnost s zračenja terapeut zasnovan na dugogodišnjoj opytalecheniya pacijenata s različitim tipovima malignih novoobrazovaniy.Tak, navodi se u odnosu krive "doza-učinak" kletok118 kulture za razne ljudske tumore, srednje vrijednosti D0 sostavilidlya većina radioresistant ćelije mikroćelijama kartsinomyi glioblastoma 1.51 Gy i 1.44 Gy, odnosno, kao i za pacijente sa ataksija transformirovannyhfibroblastov telangiectases - 0,55 Gy. U poslednemsluchae imamo klasičan primjer ćelija s oštećenom štetu sistemoyvosstanovleniya zračenja i stoga u vysokoyradiochuvstvitelnostyu.

Treba napomenuti da je u posljednjih nekoliko godina značajno osoblje Greevskoylaboratorii ubrani materijal koji nekotorayachast ćelije tumora u populaciji mogu biti vrlo radiosensitive je otkrivena od strane značajan strmosti krive "doza-učinak"u rasponu od niske doze jednokratnog izlaganja. Priroda ovog fenomenane jasno, a možda odražava neke etapv kratkog životnog ciklusa ćelija. Ovako visok radiochuvstvitelnyeelementy opisana i kod normalnih matičnih ćelija tipa sistemahkletochnogo ažuriranja. Tako mali dio kletokkishechnogo epitelnih matičnih odlagati u donjem dijelu crijevnih kripte, D0 je oko 0,1 Gy i postradiating smrti, kao što kletokrealizuetsya apoptoze mehanizma. još nije dobio nikakvu libokonkretnye eksperimentalnih dokaza koji bi povezali takuyuvysokuyu radiosenzitivnost mali dio ćelije izmeneniyamiih sposobnost da popravi štetu zračenja, poluchennyepri akcija relativno male doze jedne ekspozicije ili c promjenu oblika u smrt proliferativni međufazne. Sootvetstvennopoka ostaje nejasno o ulozi ovog efekta u rezultatahdostatochno dugog toka frakcionisana zračenja, koja se obično koristi u onkologicheskihbolnyh tretman zračenja, iako primamljivo je mogućnost permanentnoindutsirovat pojava ove vrste ćelija u tumora protsesseluchevoy terapije.

Analiza "doza-učinak" UQ također pokazuje prisutnost razlika u drugim važnim kvantitativne kriteriyukletochnoy radiosenzitivnost - vrijednost tzv "rame"o ćeliji preživljavanje krive ozračenih tumora kletokDq integralno ocjenjivanje sposobnosti tumorskih stanica na štetu vosstanovleniyuradiatsionnyh. Ćelije radioresistant vrste tumora, posebno potiče od melanoma i tumora kosti, obično"rame"Postizanje nekoliko Gy i ne priznaju (i inogdai superior) na ovaj pokazatelj najsposobniji šteta vosstanovleniyuradiatsionnyh normalnih tkiva ćelija - stvolovyekletki crijevnih epitela, vrijednost Dq za koje sostavlyaetpri akciju redkoioniziruyuschego standard radijacije oko 4gr. Ćelije većina radiosensitive tumora (npr kletkikultur izvedeni iz limfoma) često imaju praktično nema "rame"na krive "doza-učinak", Što ukazuje na to da snizhennoysposobnosti popravki post-zračenja. Za takve zaklyucheniyamprivodyat i manje brojni podaci primarne kulture stanica koji su dobijeni sa transplantacije tumorskih ćelija, ili sa udaljene izbioptatov na korak tumora kod ljudi. Vetih slučajevima moguće promatrati razlike u radiochuvstvitelnostiopuholevyh klonogene ćelijama formiranja kolonije u pervichnoykulture. Nedavno, rad u laboratoriji jedne izsoavtorov ovaj izvještaj, pokazalo se da je pervichnyhkultur stanice dobivene iz jajnika tumor metastaze, više radioresistant od stanice dobivene iz primarnih tumora. Ovo može svidetelstvovato da tumorskih stanica radioresistance i jedan togozhe pacijent nije konstantna, već u procesu rasta tumora, metastaza, kao i pod uticajem mozhetizmenyatsya terapije, gore otpor opuholik zračenja. Sličan učinak ima dugogodišnje izvestenhimioterapevtam koji ga povezuju sa izborom i razmnozheniemkletok, koji imaju nekoliko mehanizama odbrane protiv toksicheskogodeystviya citostatika (uključujući i mogućnost uklanjanja ksenobiotika pomoschyuaktivnogo transport tumorskih stanica) .Priroda radiobiological analogne ovog efekta zahtijeva dalneyshegoizucheniya a prije svega , analiza prirode i uloge geneticheskihizmeneny u tumorskih ćelija, što je dovelo do promjene u radiosenzitivnost.

Tokom posljednjih 10-15 godina značajno promijenila mišljenje naprirodu zračenja i mehanizama smrti ćelije, koja je, prije svega, uz proučavanje genetskog mehanizma ćelijske smrti apoptoticheskoyformy. Ona je otvorio postojanje svoeobraznoysignalnoy sistema ćeliju koja identifikuje prisustvo genetskog strukturahpovrezhdeny može zaustaviti napredovanje procesa dlyarealizatsii oporavak staničnog ciklusa rezultira štete idaet naredbu za početak procesa koji vodi u ćeliju apoptoticheskoygibeli u slučaju kvara u realizaciji oporavka protsessovili iscrpljivanja energetskih resursa ćelija. Rad etoysignalnoy sistema zavisi od koordinirane gruppygenov aktivnost, centralno među kojima je i p53 gena. Ispostavilo se da je, iako je većina tipova tumorskih stanica umire nakon mehanizam vozdeystviyaioniziruyuschey zračenja proliferativna smrti mozhnonayti zanimljiva korelacija između pojedinih radiochuvstvitelnostyuopuholevyh izvedene ćelije u stalni kulturu bolnyhs bilo jedini oblik raka, brojke, harakterizuyuschimivyrazhennost procesa vezanih za apoptoze ( obično dolyakletok koji umire bez podjela ili poslije prvu ligu kada su ćelije ozračeni u G2-fazi staničnog ciklusa, i takzhep rodolzhitelnost ukupne kašnjenja ili kašnjenja mitoze u G2-fazeposle zračenje). Prisustvo ovih korelacija ukazuje na to da pojedinac radiosenzitivnost tumorskih ćelija i, eventualno, u radiosenzitivnost pojedinih oblika tumora zavisyatot sistema stanja signala ćelija koja odluči da izda svoj odgovor na novonastale štete ako takve faktorykak aktivnost enzima popravka koji određuju vosstanovlenieradiatsionnyh šteta, ozbiljnost hipoksije, prisutnost endogennyhradioprotektorov i druge komponente uključene kao zasebne elementyslozhnoy i rade pod genetika Eskim sistem kontrole. Kompleksnoeizuchenie aktivnost ovog sistema može dovesti do nove metode upravljanja razrabotkeprintsipialno radiochuvstvitelnostyui otpornost malignih tumora i normalnih tkaneyi za poboljšanje metoda zračenja i kombinaciji pacijenata terapiionkologicheskih. Izvještaj će se raspravljati ukratko nekotoryeiz novih pristupa zasnovan na pokušaje da se interveniše u sistemu kletochnoysignalnoy koji su povezani sa dijagnozom stanja genar53, kao i sa promjenom radiosenzitivnost po vozdeystviyana aktivnost proizvoda rada gena, kao i druge vozmozhnymivmeshatelstvami u intracelularni procesima.