Ektopična Cushing sindrom

Broj ACTH dovoljna za razvoj Cushing sindrom, luči samo mali broj takvih tumora. U početku, vanmaterične Cushing sindrom naći samo u tumori endokrinog tkiva (pankreasa Islet rak ili feohromocitoma), ali je kasnije utvrđeno je da je ovaj sindrom može pratiti razne tumore.
Ektopična ACTH sindrom opisan je u ranim 1960-ih Grant i Lidla i dr. kod pacijenata sa malignim tumorima (ovsyanokletochnym ili NSCLC). Kasnije ovog sindroma je otkriven i benigni tumori (posebno karcinoidne). Takvi tumori mogu ostati skrivene mjesecima, pa čak i godina. Postepeni razvoj znakova Cushing sindrom i relativno slab biohemijskih promena znatno kompliciraju dijagnozu diferencijal. Tumori mogu proizvesti i kortikotropin-oslobađajući hormon (CRH), iu takvim slučajevima, paraneoplastičnim Cushing sindrom je teško razlikovati od hipofize Cushing bolest. Neki tumori luče CRH s ACTH. Ektopična CRH proizvodnja pronađena carcinoidom bronhija, medularni karcinom štitnjače, i metastatskog karcinoma prostate.

diferencijalna dijagnoza

Cushing sindrom (znakova i simptoma izazvanih nekontrolisanim proizvodnju glukokortikoida) može imati različite uzroke, od kojih je određivanje je potrebno za uspješno liječenje. Njegovim uzrocima uključuju hipofize ACTH hipersekrecije (Cushing bolest), nadbubrežne tumor žlijezde (ili ACTH-nezavisni Cushingov sindrom) i sindrom vanmaterične ACTH. U 50-80% pacijenata sa simptomima Cushing sindrom uzrokovan patološki proces u hipofizi, na 5-30% - adenoma (i raka vrlo rijetko) nadbubrežne žlijezde i 10-20% - od ektopične ACTH sekrecije.
sindrom Ektopična ACTH može biti u pratnji raznih tumora. U prvom klasične opise ovog sindroma dominiraju malignih tumora, posebno malih karcinoma pluća. Međutim, većina slučajeva ektopične ACTH sindrom povezan sa benigni tumori, uključujući pluća mikrokartsinoidom, koji su izuzetno teško otkriti.
Dijagnozu Cushing sindrom se prilagođavaju na osnovu kliničkih znakova i biokemijske podaci potvrđuju: značajan porast u slobodnim nivoom kortizola u dnevnom urinu, i nedostatak smanjenja u plazmi nakon noći supresivnu test sa 1 mg deksametazona. Našavši povećana koncentracija kortizola potrebno je odrediti razinu ACTH u plazmi. U obliku vanmaterične sindroma klasične ACTH (obično kod pacijenata sa malignim tumorima pluća) značajno povišen nivo ACTH. Međutim, rezultati njegovih odlučnost u sporo rastući benigni tumori i hipofize Cushing bolest preklapanja, koji zahtijeva duboko diferencijal dijagnostičke biokemijske studije. Kada je to klinički otvoreno tumora ACTH nivo određuje radioimunoeseja, obično posebno visok [390-2300 pg / ml (87-511 pmol / L)]. Pacijenti s tumorom iste skrivene praktično ne razlikuje od onog u hipofize Cushing bolest [42-428 pg / ml (9,3-95 pmol / l)]. Nivo ACTH u plazmi iznad 200 pg / ml (44.4 pmol / l) obično označava sindrom ektopične ACTH. Međutim, u takvim slučajevima, vizualizacija tumora.
Nakon što se utvrdi povišena kortizola i ACTH nivoa testiran stepen potisnuti ACTH egzogeni glukokortikoida. U klasičnoj Cushing deksametazon obično smanjuje ACTH i kortizola. Međutim, tumori, u pratnji sindrom ektopične ACTH, uglavnom ne reagiraju na relativno male doze deksametazona. U takvim slučajevima supresivna uzorak s visokim dozama deksametazona. Deksametazon se daje ili 2 mg svakih 6 sati za 2 dana (uz mjerenje slobodnog kortizola u urinu ili plazme nivo kortizola u dan) ili u dozi od 8 mg preko noći (uz određivanje kortizola u plazmi 08:00). U oba slučaja, trebalo bi smanjiti za najmanje dva puta s Cushing bolest slobodnog kortizola u urinu i njegovu koncentraciju u plazmi. Međutim, isti se posmatra u 15-33% pacijenata sa vanmaterične ACTH sindrom (lažno pozitivnih rezultata). Pored toga, 10-25% pacijenata sa parametrima Cushing bolest proučavali su smanjena u manjoj mjeri (lažno negativnih). Noć uzorak, očigledno više specifičan i precizniji od klasične dva dana suđenja.

} {Modul direkt4

Hipofize Cushing bolest kortikotrofy zadržati osjetljivost na AVG, dok vanmaterične lučenje ACTH ili ACTH nadbubrežne Cushing nivo geneza kada se primjenjuje CRH praktično ne povećava. Uzorak se smatra pozitivnim ako je nivo ACTH u plazmi povećava se za najmanje 50%, a koncentracija kortizola u perifernoj krvi - ne manje od 20%. Povećanje ACTH i kortizola 100% više od 50%, praktično isključuje dijagnozu sindroma ektopične ACTH. Međutim, u takvim slučajevima, gotovo 10% pacijenata su pronađeni lažno pozitivnih i lažno negativnih rezultata ovog testa. Osim toga, lažno pozitivne rezultate zabilježene kada tumori CRH lučenje, što je dovelo do pogrešne dijagnoze hipofize Cushing bolest.
Iz tih razloga, mnoge klinike radije definirati ACTH u krvi donjeg sinusa (koja dobiva krv teče iz hipofize) prije i nakon uvođenja KRG, i da se takva suđenja trenutno smatra zlatnim standardom. Krv se izvući istovremeno iz petrosal sinusa i iz periferne vene i izračunavanje razine ACTH u plazmi ovih izvora. U Cushing bolest, ovaj odnos u početku treba biti najmanje 2.0, a nakon uvođenja AWG - ne manje od 3.0. Kada je ACTH sindrom ektopične na početku obično manje od 2,0, a ne nakon što je administracija AWG povećava. U rijetkim slučajevima ektopične CRH sindroma počevši odnos može biti 2.0. Stimulacija test s CRH omogućuje da pravi razliku između hipofize i vanmaterične proizvodnja ACTH u gotovo 100% slučajeva. Po pravilu, prije nego što je radiološki pregled pokušavaju uspostaviti biohemijski dijagnozu, kombinacijom različitih uzoraka.
Više od 70% pacijenata sa vanmaterične ACTH sindrom luči peptida i tumorski markeri kao što su karcinoembriogeni antigen, somatostatin, kalcitonin, gastrin, glukagon, VIP, bombezin, pankreasa polipeptid, alfa-fetoprotein i mnogi drugi. Lučenje ovih jedinjenja ukazuje vnegipofizarny izvor ACTH. Međutim, s obzirom na raznovrsnost tih peptida, kao i visoki troškovi njihove definicije, relevantne studije zbog sumnje na sindrom ektopične ACTH je teško opravdati.
Smisli lokalizacije tumora odgovoran za razvoj ovog sindroma obično početi sa RTG, što često čini moguće otkriti male ćelije raka pluća. S druge strane, bronhijalne karcinoidne za takve studije teško otkriti. Ponekad se tumor je otkriven tek nakon 4-5 godina nakon pojave simptoma Cushingova sindroma. U svim slučajevima, obaviti CT grudnog koša (sa kojim je moguće otkriti timusa karcinoidne). Koristeći CT abdomena mogu potvrditi bilateralne proširenja nadbubrežne žlijezde (sinus manifestacija ACTH hipersekrecije) i identifikuju drugi tumor (npr feohromocitom i gušterače Islet tumora) koja može biti uzrok sindroma ektopične ACTH. Pomoću tehnike zračenja mora se imati na umu da je otkrivanje hipofiza microadenomas MRI ne isključuje sindrom ektopične ACTH, jer takvi microadenomas nasumično identificirani i 10-20% zdravih osoba.
Skoro 80% tumora, ektopične ACTH-proizvodnju, express somatostatin receptore, a samim tim i važnu ulogu u njihovo otkrivanje može igrati Oktreotid skeniranje. skeniranje s ¹²³I- ili ¹¹¹U-Oktreotid može otkriti medularni rak štitnjače, male karcinoma pluća, Islet tumora ćelija, feohromocitoma i drugih tumora.
Kada je sindrom vanmaterične ACTH (dokazano kroz kateterizaciju niže petrosal sinusa) tsozitronno emisija tomografija s ¹⁸F-deoxyglucose (PET-RDG) nije superiorna u odnosu na CT ili MRI. Međutim, skeniranje somatostatin analogni [¹¹¹U-dietilentriaminpentatsetat-D-Phe-pentreotidom (OktreSkan)] u kombinaciji sa CT ili MRI u tom pogledu ima veću osjetljivost.

kliničke manifestacije

Cushing sindrom se manifestira pretilih muškaraca tip, taloženje masti na licu (mjesec lice), vrata i ramenog pojasa (buffalo hump), ljubičaste strije, hipertenzija, umor, poremećaj tolerancije glukoze, osteopenija, slabost mišića, poremećaji krvarenja, depresija, hirzutizam, i edem. Ako je sindrom ektopične ACTH, u zavisnosti od vrste tumora može doći do svih tih znakova, a neki od njih su. Ponekad su odsutni. Zaista, za prvi opis ovog sindroma je naglasio svojim manifestacijama, kao što su poremećaji miopatije, gubitak težine i metabolizam elektrolita, a ne klasične znakove polako razvija Cushing bolest. Hiperpigmentacije je češća kod ektopične ACTH sindrom nego za Cushing bolest. Višak kortizola kod starijih muškaraca često određuje sindrom ektopične ACTH, dok su mladi i srednje dobi u većoj proporciji slučajeva povezanih s ACTH proizvode adenoma hipofize. Tipični manifestacije ektopične ACTH sindrom umanjena toleranciju glukoze (eksplicitno ili dijabetes) i hipokalijemijsku alkalozom. U ovih pacijenata, nivo kortizola obično povećan u velikoj mjeri, te su stoga predmet raznih oportunističkih infekcija (često gljivica).
Polako i razvoj latentnih tumora ACTH-proizvodi mogu imati iste simptome kao i klasični Cushing bolest, što uvelike otežava diferencijalnoj dijagnozi ovih uvjeta.
Sve više otkrivenih slučajeva u kojima je uzrok povećane razine kortizola (i klasične manifestacije Cushing sindrom) je ektopične izraz receptore za druge hormone nadbubrežne kore ćelija. Cushing sindrom je u ovom ACTH-nezavisna, jer lučenje glukokortikoida, drugi hormoni stimulišu redova. U srcu ovih slučajeva leže sa mutacije gena "akvizicija funkcija» (dobit u funkciji), pod uslovom konstitutivna aktivacija receptora povezanih s G-protein. Opisano vanmaterične izraz GIP receptora vazopresina (V₂ i V₃), Serotonin (5-HT7) i -adreno receptor. Za poboljšanu lučenje kortizola uzrokuje i povećanje aktivnosti ili povećanje broja eutopic serotonina receptora (5-HT-a₄), LH i vazopresin (V,) na ćelije kore nadbubrežne žlijezde. Kada ektopične izraz GIP receptora uzrokuje kortizol hipersekrecije obrok. Ekspresija LH receptora u adrenalna hiperplazija pratnji makrouzelkovoy ove žlijezde. Tokom trudnoće u ovih bolesnika posmatrati svjetlo Kušingoidni, a nakon menopauze se postepeno razvija jasan Cushingov sindrom. Važno je naglasiti da su mnogi pacijenti sa Cushing sindrom, posredovana vanmaterične ili eutopic receptore drugih hormona, tu je makrouzelkovaya nadbubrežne hiperplazija.