Da li terapija-terapija je uvijek "sigurne" NSAID siguran za sluznicu gastrointestinalnog trakta

SAŽETAK

SAŽETAK

EFEKAT nesteroidnih protuupalni lijekovi (NSAIL) ON THEGASTROINTESTINAL SLUZOKOŽE

Muraviev U.V., Aleksina A.V., Tchapina T.N.

Institut za reumatologiju, RAMS. Moskva

Pokazali smo značaj solne kiseline za NSAID`sgastropathies u ovom članku. Važna značenje 24 hoursmonitoring od intragastričnog pH je pokazala. Svi rezultati wereconfirmed sa kliničkim izvještajima gornjeg gastrointestinalnog oštećenja partmucosa. Gastropathies su Izaziva ibuprofena i nimesulid, takozvani "bezbjednost" NSAID`s, kod pacijenata sa takvim riskfactors kao ekstenzije kiselog vremena za više od 360 min / dnevno andits povećava u toku tretmana.

Prije više od stotinu godina je formirala ideju da nalichiesolyanoy kiseline u želucu je bitno riskarazvitiya duodenuma i čira na želucu. [4]

Stav da nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) doprinose do oštećenja sluznice probavnog kishechnogotrakta (GI) je objavljen mnogo kasnije, nakon poyavleniyasootvetstvuyuschih endoskopa [8]. Termin "NSAID gastropatije" predlozhenotnositelno nedavno [23] da ukaže vidimyhpovrezhdeny endoskopske sluznice želuca (krvarenja, erozije iyazv) jer imaju broj razlika od klasičnog pepticheskoyyazvy. Pretpostavljalo se da solne kiseline je glavni faktor u razvoju peptičkog ulkusa agressiidlya irelevantna kada NSAID gastropathies rezultat inhibira enzim ciklooksigenaze (COX) i sinteze prostaglandina (PG). Ona je sada dobro poznata chtoSOH pretvara arahidonske kiseline u pgg₂, i zatemv PGH₂, koji je opet pretvara u tromboksana i fiziologicheskiaktivnye Pg. U početku, pretpostavljalo se da COX je jedan enzim je dalje utvrdio da sostoitiz dva izoforme: COX-1 i COX-2, koji može proizvesti PGH₂.COX-1 određena je prilično konstantna bolshinstvekletok nivou, uključujući GI sluznice i trombocita. U obolochkeZhKT sluznice COX-1 igra važnu fiziološku ulogu: PG, u chastnostiPGE₂, koji je derivat povratne COX-1for PGH₂, Štiti epitelne poklopac A izyazvleniya.Tromboksan₂ - odgovarajući izvod u trombocitima, je uključen u hemostatski procesu. Nivo COX-2 u mnogihkletkah beznačajan, ali može dramatično povećati na pozadini vospaleniyapod utjecajem citokina, mitogens i endotoksina, učestvuju u produktsiiPg uključene u upalne procese i mitogeneza kletochnoyproliferatsii. Od tradicionalnih NSAIL, uključujući aspirin, podavlyayutkak COX-2 i COX-1 [7], oni smanjuju sintezu Pg slizistoyobolochkoy GIT (gastrointestinalnih ulceracija promociji) i formiranje tromboksanaA₂ trombocita (doprinosi krvarenje). Poetomupatsienty primanje dugoročne tradicionalnih NSAID, imaju bolshekrovotecheny i drugih komplikacija od čireva, a ne onaj koji ih ne [27] primi. Selektivne COX-2 inhibitore, kao i inhibitori COX-1 - COX-2, izaziva sličan pad obrazovaniyaPg izveden COX-2 proizvedeni u područjima upale. Prietom oni također smanjuju rizik od GI ulceracija i krovotecheniy.Takim, morbiditeta i mortaliteta u vezi sa primeneniemtraditsionnyh NSAID može se smanjiti za dodjeljivanje selektivnyhingibitorov COX-2, i sprečavanju nastanka ulkusa postaje neobyazatelnoy.Ryad kontrolisanih kliničkih ispitivanja pokazuje, chtoselektivnoe suzbijanje COX-2 smanjuje upalu zglobova, groznica boli. Međutim, selektivni inhibitori COX-2 u terapevticheskihdozah također inhibiraju COX-1 [7,12, 19]. Na primjer, kada naznachenii100 mg / dan nimesulid (snažan inhibitor COX-2) plazma droga sozdaetsyakontsentratsiya dovoljno visoka da inhibira COX-1, čime se smanjuje formiranje tromboksana [19]. Osim toga, eksperimenti su pokazali da COX-2 - L-745, 337 snizhaetobrazovanie Pg in vitro u upaljene tkiva samo pri koncentraciji koja također inhibira COX-1 [14]. U drugoj studiji na štakorima karageninvvodilsya stopala da izazove upalu. Samayanizkaya doza nimesulid ili NS-398 smanjuje upalu istovremeno inhibirana i COX-1 aktivnost, blokira sintezu Pgslizistoy želuca [29] i dovesti do oštećenja. Osim toga, NS-398ne smanjen carrageenin upale u štakora s nedostatkom COX-2.Odnako, indometacin, COX-1 i COX-2, y nihvospalenie smanjena, navodno zbog blokade COX-1. Kada otsutstviilecheniya carrageenin izazvane upale u štakora sporije prohoditu deficitarnih COX-2 nego u normalnim krys- pozvolyaetdumat je da COX-2 također stvara upalni i Pg.Podobno kako derivat COX-2: PGD₂ deoksi12-14PgJ2 i 15 produkciji monocita, postepeno protivovospalitelnoedeystvie na pleuritis izazvane carrageenin [11].

Postoje neki dokazi ukazuju na to da COX-2, kao i COX-1, mogu biti prisutni u normalnim želučane sluznice [15,30], hotyane sve istraživače potvrditi [17]. Ako COX-2 deystvitelnoopredelyaetsya u normalnim sluznice želuca, to ukazyvaetna svoju fiziološku ulogu. Na primjer, kada je želudac nepromijenjenom slizistayaobolochka štakori izloženi umjerenom zheludochnyhrazdrazhiteley (razvodnjena alkohol), prilagođava (na rezultatepovyshennogo endogene sinteze Pg) štetnom akciju boleesilnyh stimulanse - kao što je apsolutni etanol [22]. Na zhivotnyhselektivnye COX-2 inhibitore, kao i tradicionalne ingibitorySOH-1 i COX-2 posebno, indometacin uništi to zaschitnoedeystvie- rezultati sugeriraju da COX-2PG derivata igraju ključnu ulogu u zaštiti sluznice reakcije obolochkizheludka [13]. Ostali eksperimentalni podaci također ukazyvayutna da Pg, derivati ​​COX-2 može biti važno u zarastanje čireva želuca [18, 26, 28], s obzirom da je broj ingibitorovSOH-2 i neke tradicionalne NSAIL (indometacin), sporo ihzazhivlenie. Međutim, iako nije jasno kako su ti zapažanja mogutbyt prebačen u narodu.

Kliničkih ispitivanja nimesulid u osteoartritisa je pokazala da se može porediti sa tradicionalnim NSAIL, a ne samo za efikasnost, ali i učestalosti gastrointestinalnih neželjenih efekata [9, 20] .tak, u 4 sedmice dvostruko-slijepa uporednom testu priendoskopicheskom pregled je pokazao čireva u tri pacijenata (7%) tretirana natrij diklofenak i jedan pacijent (2%), prinimavshemnimesulid (razlika nije značajna). U istoj studiji endoskopicheskividimye erozije pronađena su u četiri pacijenata liječenih nimesulid dva - diklofenak natrij (razlika nije značajna). Provedennyyanaliz nimesulid klinička ispitivanja hiljada pacijenata pokazalo je da lijek nije na puno smanjuje učestalost gastrointestinalnih kishechnyhpobochnyh efektima [9].

Posebna Score najčešće koristi konvencionalne NPVPpokazala da je najsigurnije protiv sluznice obolochkiZhKT je ibuprofen od 1200 mg / dan ili manje, Ova razlika ipak nestaje kada se dodjeljuju veće doze [10].

Da pojasni efekat intragastričnog pH na težini povrezhdeniyslizistoy želuca uzrokovana NSAIL, spetsialnayaeksperimentalnaya posao je obavljen. [24] U roku od 3 sata u želucu krysraznyh grupa održava pH od 1,7 / 1,8 ili 3,7, u vremenskom periodu su ubrizgali intravenozno sa aspirinom ili slane (kontrola) .Okazalos da je grupa štakora sa pH želuca 1.7 aspirin vyzyvalpoyavlenie krvarenja u sluznici želuca 100%, dok kakpri pH 3.7 je nema oštećenja uočena. Intravensku vvedeniesolevogo rješenje na pH želuca 1.8 olakšan poyavleniyugemorragy želučane sluznice od 1 do 8%. Ovi podaci pokazuju da je intragastričnog pH je odlučujući u povrezhdeniislizistoy membrana želuca.

Nekoliko autora otkrili da Pg posjeduju antisecretory uticaj koji inhibira proizvodnju solne kiseline [2, 3b] Svakako,, kada se dodjeljuju NSAID dobiti rezultaty.Tak neuniformnog, neki autori [25] je utvrdio da u bolesnika s reumatoidnim artritisom (RA) ima unapređenje kiseline (u poređenju sa zdravim), raste pod uticajem indometacin i ketoprofen. Drugi su otkrili da indometacin imao nikakvog efekta na kiseline, kao kod pacijenata sa RA [1b] i zdrav. [21] Obavlja na Institutu revmatologiisutochnoe intragastričnog pH monitoringa su pokazali da NSAID vperiod otkaza u 70% RA pacijenata bez gastropatije registriruetsyaudlinenie vrijeme zakiseljavanja preko 360 min [I]. Takva pokazatelmozhno smatra faktorom rizika za kasnije povrezhdeniyslizistoy stomak kao meta-analizu 300 radova je otkrio da je čir ožiljak u 100% slučajeva u intragastričnog pH >3.0 održava za najmanje 18 sata [5]. Ove odredbe podtverzhdenyi naše podatke, kao što je u RA pacijenata sa NSAIL gastropatiyamiproiskhodit značajna (p<0,09) удлинение времени закисления (посравнению с больными РА без гастропатий) с одновременным снижениемощелачивающей функции желудка (р<0,03). Назначение больнымРА без гастропатий индометацина и диклофенака натрия приводитк усилению кислотообразующей функции соответственно в 70% и в20% случаев [1].

Mi nemamo podataka u literaturi o uticaju schitayuschegosyasamym sigurne od tradicionalnih NSAIL za gastrointestinalne - ibuprofen - nafunktsionalnoe stanje želuca. Međutim, postoje slučajevi razvitiyayazvy duodenuma sijalica na pozadini "sigurne" (1200 mgsut) doza ibuprofena kod pacijenata sa giperatsidnym države.

Pacijent B., 46 godina, u bolnici u klinici Instituta za revmatologiiRAMN u februaru 2000. godine s dijagnozom reumatoidni artritis (seronegativnog): artritis, Aktivnost 2, Korak 1, funkcionalna nedostatochnostsustavov 1 stepen. Kada primite bolii žalili oticanje malih zglobova ruku, ručni zglob, zar plechevogosustavov, ukočenost u zglobovima u jutarnjim za 3 sata, slabost, ograničenje opsega pokreta u zglobu, plechevyhsustavah. Anamneza poznato da bolestan Sx mjeseca kada je nakon upale pluća artritisa pojavio sustavovkistey na laboratorijskih ispitivanja pokazala ESR ubrzanje do53 SMP. Residence dodijeljen indometacin mgsut 75, 1200 zatemibuprofen mgsut, čiji je domaćin u roku od 2 mjeseca prije prijema, imenovan je dodatno delagil250 mgsut za 1,5 mjeseci. Godine 1994., EGD je vyyavlenayazva duodenuma sijalica, o čemu prinimalaranitidin. Kasnije periodično nastao sezonski bol vepigastrii u tim periodima sam uzeo nekoliko tabletokranitidina, endoskopija je izvršena. U bolnici laboratorijskog ispitivanja pokazala ESR ubrzanje do 25 SMP, CRP 1,5 mg% lateks120. Na pozadini nedostatka pritužbi iz gastrointestinalnog trakta trećeg dana prebyvaniyav bolnici dijagnostičke endoskopije obavlja i otkrio giperemiyai antruma sluznice edem, multipla planarna erozije do0,2 mm, obložena fibrina, duodenuma sijalica deformirane mukozne svoje hiperemična, edematozna, više ploskieerozii vidljiva 0, 2 mm obložena fibrina. Na dan endoskopije prisutochnoy pH-metrije u lice priprema naći u kontinuiranu proizvodnju kiseline tijelo zheludkagiperatsidnost, prosečna zasutki pH 0,6, vrijeme istezanje zakiseljavanja do 1040 minuta. U dalneyshembyl imenovan nimesulid 200 mgsut omeprazol 40 mgsut. Cherez10 dana nakon ponovljenih endoskopiju poštovati epitelizaciju erozije želuca, održavanje 3-4 erozije u duodenumu.

U literaturi za sada nema izvještaja o efektu selektivne NSAID, kao što su nimesulid, na funkcionalnom stanju zheludka.My posmatrali pojavu čireva kod bolesnika sa normatsidnym države, ali produženje roka želuca zakiseljavanja tokom terapije nimesulid.

Pacijent D., star 52 godina, bio je u revmatologiiRAMN Institut klinici sa dijagnozom osteoartritisa, bezuzelkovaya obliku. Osteoartritisa 2 Korak po Kelgrenu. Priznao pritužbama od bolova u koljenu, kuku, malih zglobova ruku, gore u večernjim satima i na fizicheskoynagruzke, ograničiti opseg pokreta u lijevom ramenu sustave.Boli smeta oko 2 godine u zglobovima, zaustavljeni su nakon odnokratnyhpriemov 25 mg ortofena, mast aplikacije NSAIL. Iz istorije: 1985. godine, kada je endoskopiju otkrio sijalice dvenadtsatiperstnoykishki čir, o čemu dodatno pogoršanje održan neodnokratnyegospitalizatsii i antisecretory terapija (ranitidin, omez). Posljednje 3 godine su označene sezonski okolopupochnoyoblasti bol, endoskopiju nije izvršena u tim periodima sam prinimalaomez. U novembru 1999. godine, ja sam uzimajući nimesulid sa dobrim obezbolivayuschimeffektom uzimajući Enap 50 mg, 250 mg aspirina omogućava da sumnja koronarne bolesti i povysheniearterialnogo pritisak da se ne dalje podtverdilis.Odnako, tokom terapije sa ovih lijekova su bol i epigastrii.Enap aspirin otkazani su i održali omez terapija techenie7 dana zbog tekuće prijem 100 mgsut nimesulid. Gastralgiiproshli, on je prestao uzimati lijekove. Od Decembar 1999 nikakihlekarstv neće prihvatiti. Laboratorijski testovi imaju uskoreniyaSOE, reumatoidni faktor je negativan. S obzirom na potrebu yazvennyyanamnez i NSAIL terapije na treći dan gospitalizatsiibyla održan endoskopije. Revealed hiperemija i edem antruma, duodenuma sijalica deformacije na gornjoj liniji stenke- "ožiljak" 0,8 cm, Lets Talk About chtorubtsevanie čir dogodio nekoliko mjeseci nazad.Pri drži jednjaka pH praćenje na pozadini povlačenje droga vtele želudac otkrio normatsidnost kontinuiranu proizvodnju kiseline, prosječna pH od 2,0 sati i vrijeme istezanje zakisleniyado 780 minutes- u ​​antruma - alkalizacije dekompenzacije, sredniyrN za 2.6 sati. S obzirom na prisutnost zglobne sindroma, EGD yazvennyyanamnez podataka i prognostički pokazatelji pH metara bylnaznachen selektivno NSAIL - nimesulid 100 mgsut. Na četvrtom denpriema droge pacijenta napomenuti blagi bol u epigastrijumu, mučnina, proljev jedan. Kada ponovno svakodnevno otkriva pH metriina oma nimesulid terapiju sljedeće: u želucu hiperaciditet, kiseline kontinuirano, prosječna pH 1,5 sati, udlinenievremeni zakiseljavanje do 840 minutes- u ​​antruma - dekompenzacija alkalizacije, prosječna pH od 2,0 dnevno. Kada ponovno endoskopski otkrila giperemiyaslizistoy antruma i edem, hiperemija i edem sluznice S.Č. sijalice 12, gornji zid - površni čir 0,7 cm Nimesulid otkazan, dodijeljena omeprazol 20 mgsut .. Trećeg dana nestao "gladni" epigastrijumu bol, međutim, počeo povodom pojave bol, tupyhboley u gornjem desnom kvadrantu, povremeno žgaravica, koji sohranyalisv za nedelju dana i pao protiv backdrop intramuskularno inektsiyno-spa. Kada se vrši ultrazvuk utroba napomenuti tolkonalichie infleksije u vrat žučne kese, mali povyshenieehoplotnosti pankreasa. Laboratorijski testovi: u urinu nivoa amilaze u granicama normale, u biohemijske analizekrovi normalne testove funkcije jetre, bilirubin. Ponovljeno endoskopije cherez8 dana je otkrio pojavu "crveni ožiljak".

Dakle, pacijent sa istorijom ulceroznog usred nedelnoyterapii nimesulid (ukupno 600 mg - 6 tableta) yazvadvenadtsatiperstnoy čir nastali da, po svemu sudeći, u vezi sa želuca funkciju usileniemkislotoobrazuyuschey zbog dekompenzacije alkalizacije.

Dakle, važan prognostički značaj za evaluaciju riskavozniknoveniya erozivnim i ulceroznog promjene u sluznici kada se dodjeljuju ZhKTdazhe "osigurati" NSAIL (uključujući selektivne) imaju osnovnu svakodnevno praćenje vnutrizheludochnogorN, što je potvrđeno kliničkim primjerima gore.

literatura

1. Alekseeva AV Učinak natrija diklofenak i indometatsinana pokazatelja svakodnevno praćenje želučane sekrecije ubolnyh reumatoidnog artritisa. Diss.kand.med., Moskva, 1999.139 str.

2. Comb AL, AA Sheptulin Efikasnost saytotekapri liječenje peptičkog ulkusa. Medical Market, 1996, broj 22, str.53.

3. Downey W. Uloga Misoprostol droga u tretmanu gastropatije izazvana nesteroidni protuupalni lijekovi. Klin.revmatologiya 1992. №4, s.40-43.

4. Ivashkin VT Solne kiseline i kiseline zabolevaniya.Russky med.zhurnal 1995. godine, Vol.2, №1, str. 24-32.

5. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Da li postoji optimaldegree kiseline suzbijanje za ozdravljenje duodenuma? A modelof odnos između ulkusa ozdravljenja i kiselina suppression.Gastroenterology, 1990, v. 99, str. 345-351.

6. Cohen M.M. Uloga endogenih prostaglandina u odbrani želuca secretionand sluzokože. Clin.Invest.Med., 1987, V.10., P.226-231.

7. B. Cryer, Feldman M. ciklooksigenaze-1 i ciklooksigenaze 2selectively široko koriste nesteroidni antiinflamatorni drugs.Am.J.Med., 1998. godine, v.l04, p.413-421.

8. Douthwaite A.H., Lintott S.A.M. Gastroscopic observationof učinak aspirina i nekih drugih materija na stomach.Lancet 1938, v.2, str. 1222-1225.

9. Feldman M., Aleksandar T. Do ciklooksigenaze-2 inhibitori providebenefits slične onima od tradicionalnih nesteroidnih anti-inflammatorydrugs, sa manje gastrointestinalne toksičnosti? An.Intem.Med., 2000 V.132, p.134-143.

10. Garcia Rodriguez L.A. Varijabilnosti rizik od gastrointestinalcomplications sa različitim nesteroidni anti-upalni drugs.Am.J.Med., 1998. godine, V.104, p.30-34.

11. Girloy D.W., Colville-Nash N.R., Willis D. et al. Induciblecyclooxygenase mogu imati anti-upalni svojstva. Nat.Med. 1999. godine, v.5, p.698-701.

12. Glaser K., Sung M.L., O`Neill K. et al. Etodolac selectivelyinhibits prostaglandina G ljudskih / H sintaze 2 (PGHS-2) u odnosu na humanPGHS-1. Eur.J.PharmacoL 1995. godine, v.281, str. 107-111.

13. Gretzer B., Ehrlich K., Maričić N. et al. Selektivna ciklo-oksigenaz-2inhibitors i njihov utjecaj na zaštitni efekat mildirritant u štakora stomak. Br.J.Pharmacol., 1998. godine, V.123, p.927-935.

14. Gretzer V., Knorth H., Chantrain M. et al. Efekti diclofenacand L-745337, selektivni ciklooksigenaze-2 inhibitora na prostaglandinE2 formiranje tkiva od ljudskog debelog sluznice i hronične burzitis [Izvod]. Gastroenterology 1998, v.ll4, A139.

15. Iseki S. IMUNOCITOHEMIJSKE lokalizacije ciklooksigenaze-1 i ciklooksigenaze-2 u štakora stomak. Histochem.J. 1995. godine, V.27, p.323-328.

16. Janssen M., Baak L.Č., Jansen J.B., et al. Utjecaj indometacinon intragastričnog pH i obrok-stimulirana serum gastrin secretionin reumatoidnog artritisa patients.-Pharmacol.Ther. 1993. godine, V.4, p.393-400.

17. Kargman S., Charleson S., Cartwright M. et al. Characterizationof prostaglandin G / H sintaze 1 i 2 u štakora, pasa, majmuna, i humangastrointestinal trakta. Gastroenterologije, 1996, V.111, p.445-454.

18. Mizuno H., Sakamoto C., Matsuda K. et al. Indukcija cyclooxygenase2 u želuca sluznice lezija i njene inhibicije od strane specificantagonist kašnjenja zarastanja kod miševa. Gastoeaterology 1997. V.112, p.387-97.

19. Panara M.R., Padovano R., Sciulli M.G. et al. Efekti ofnimesulide na konstitutivne i inducibilne prostanoid biosynthesisin ljudska bića. Clin.Pharmacol.Ther., 1998. godine, V.63, p.672-681.

20. Porto A., Almeida H., Cunha M.J., Macciocchi A. Dvaput blindstudy vrednovanje endoskopijom podnošljivost nimesulid anddiclofenac na želučane sluznice u osteoartritičnih pacijenata. Eur.J.Rheumatol.Inflamm., 1994, V.14, p.33-38.

21. Rademaker J.W., Rainsford K.D., Stetsko P.Į. et al. Theeffect indometacina izazvane želuca povrede nadražaj na 24-h intragastricacidity i plazma gastrina koncentracije u zdravih volunteers.Aliment.Pharmacol.Ther., 1995. godine, V.9, №6, p.625-631.

22. Robert A., Nezamis J.E., Lancaster C. et al. Blaga irritantsprevent želuca nekroze "adaptivni cytoprotection"posredovana prostaglandina. Am.J.PhysioL, 1983, V.245, p.113-121.

23. Roth S.H. Nesteroidni antiinflamatorni lijek gastropathy.Arch.Intern.Med., 1986, V.146, №10, p.1075-1076

24. Rowe P.H., Starlinger M.U., Kasdon E. et al. Roditeljski aspirinand natrij salicilat područje aqually štetan za rat gastricmucosa. Gastroenterologije, 1987, V.93, p.863-867

25. Savarino V., Mela G.S., Zentilin P., Cimmino profesionalan umjetnik et al.Effect od mjesec dana liječenja nesteroidni anti-inflammatorydrugs (NSAIL) na pH želuca reumatoidnog artritisa patients.Dig.Dis.Sci., 1998. godine, V.43, p.459-463.

26. Schmassmann A. Mehanizmi ulkus ozdravljenja i efekte ofnonsteroidal antiinflamatorni lekovi. Am.J.Med., 1998. V.104 (ZA), r.43-51.

27. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiologija NSAIL inducedgastrointestinal complicatoins. J.Rheumatol. 1999. godine, V.26 (Suppl.56), p.18-24.

28. Takahashi S., Shigeta J., Inoue H. et al. Lokalizacija ofcyclooxygenase-2 i regulaciju njenih mRNA ekspresije u gastriculcers u štakora. Am.J.PhysioL 1998. godine, v.275 (5 Dio 1), p.1137-1145.

29. Wallace J.L., Bak A., McKnidht W. et al. Cyclooxygenase1 doprinosi upalnih odgovora u štakora i miševa: implicationsfor gastrointestinalne toksičnosti. Gastroenterology 1998, V.115, p.101-109.

30. Zimmerman k.č., Sarbia M., Schor K., Weber A.A. Constitutivecyclooxygenase-2 izražavanja u zdravih ljudi i zec gastricmucosa. Mol.Pharmacol., 1998. godine, V.54, p.536-540.