Terapija-sekcija 6. Karakteristike dodatne lekove koji se koriste za liječenje CHF

6.1. Ukupno harakteristikaK ovoj grupi droga lijekova koji se posebno studirao u velikim kontroliranim protokolahdlya adresa pitanje njihovog utjecaja ne samo u klinici, ali i nazabolevaemost i prognozu bolesnika s CHF. Dok BAB nije osnovnymisredstvami tretman CHF, 90-ih su bili traže vrijeme "četvrti" droge (plus ACE inhibitora, diuretikom i glikozida) za liječenje HSN.I na ovo mjesto, osim Berezovski tvrdi pripreme različitih grupa antagonista receptora za ALD, ARA II blokatori sporo kaltsievyhkanalov, antiaritmici i neke druge. Život je stalno vnositkorrektivy u ovoj grupi droge. Ako je njihova efikasnost i bezopasnostbudet dokazali, oni će biti u mogućnosti da postane jedan od osnovnih sredstava lecheniyadekompensatsii. Ovaj put se radi u proteklih pet godina Babi antagonisti ALD. Ako, naprotiv, nada nije potvrđen rezultataminovyh kontrolisanih studija droge ulazi razryadvspomogatelnyh, kao što se desilo sa kalcijumom antagonistamigruppy dihydropiridine (vidi. Odjeljak 7.1.8).
Ova grupa je stalno obnavlja novim lijekovima, uspješno prebacivali trećoj fazi kliničkih ispitivanja kao etoproizoshlo u posljednjih nekoliko godina nove klase lijekova, poluchivshihnazvanie vasopeptidase inhibitora.
Međutim, bez obzira na obećavajuće rezultate, okonchatelnayatochka u određivanju mjesta droga koje se odnose na gruppedopolnitelnyh, u lečenju hroničnog zatajenja srca još nije dostavljen.   

6.2. II antagonisti receptora kangiotenzinu6.2.1. Evasion neurohormonalnih efekti ACE inhibitora.
Različite vrste receptora A II
   Mnogo smo razgovarali o ulozi neyrogormonalnyhsistem neravnoteže u razvoju i progresiji zatajenja srca. Naravno, jedan izosnovnyh neurohumoralna sistema, imaju negativan utjecaj bolesti i oštećenja ciljnih organa je isti efektora RAAS.Glavnym ovaj sistem u CHF je A II (ris.63).
Tabela 13. Karakteristike pacijenata uključenih u issledovanieELITE II

   Kao što se može vidjeti iz Sl. 63, izbytochnoedeystvie A II receptora na prvi tip (AP1) uzrokuje negativnyeizmeneniya u mnogim organima i sistemima, provociraju razvoj neobratimyhizmeneny ciljnih organa. Kada se to dogodi progressirovanieAG, CHF, povećan rizik od infarkta miokarda,moždani udar, zatajenje bubrega i povećanog rizika od smrti patsientov.Pri očigledno je da sve glavne efekte A II, povezan svazokonstriktsiey, antidiuresis i proliferaciju ćelija (remodelirovaniemorganov cilj) su posredovani AP1. Sl. 63 prikazuje dvije vrste efekata na A II. Blokada obrazovaniyaA II koristeći ACE inhibitora ne utječe APF- ne zavisi od puteva (himazyi dr.), Te je nepotpuna (vidi. Sl. 24). Osim toga, neselektivnooslablyaetsya akciju A II na sve vrste receptora. U stvari chisleumenshaetsya A II receptora na drugi tip (AP2) cherezkotorye moguće implementirati zaštitne ivazodilatiruyuschie antiproliferativni svojstva A II, daje nadu blokadupatologicheskogo preuređenja ciljnih organa.
U principu, danas je istakao nekoliko drugih vrsta retseptorovk A II, koja je uloga nije u potpunosti razumio. Većina obosnovannymvyglyadit pretpostavka da je u četvrti tip receptora (AP₄) Utjecaj nekih proizvoda koje razlaže II (angiotenzin 3-8) na procese thrombogenesis. To lishpodtverzhdaet pluralnost fizioloških efekata A II u organizmu.
   Istraživanje u drugoj polovini 90-ih godina pokazala je da vliyanieIAPF na neurohormona može oslabiti kada je njihov dug primenenii.Postepenno obnovljena sintezu ALD (vidi. Sl. 58) i angiotenzina.V studije naše grupe su pokazale da bazalni urovenA II u mirovanju značajno smanjena gotovo trećina (46do sa 32 pg / ml). Međutim, porast vrijednosti od A II kao odgovor na uzorku opterećenje sfizicheskoy praktično nepromijenjen: 53% do 48% nakon tretmana sa -ACE (V.Yu.Mareev et al., 1999).
Tabela 14. Rezultati ACE inhibitora, ARA i kombinatsiyv tretman CHF (istraživanje RESOLVD, 43 tjedna liječenja)

   Osim toga, rad odmah neskolkihgrupp dozvoljeno istraživačima da otkriju funkcije funktsionirovaniyaRAAS u različitim kliničkim situacijama (T.Unger, 1997- V.Dzau, 1998). Obično se ne formira oko 75% A II ACE zavisnu chymase putempri pomoć i nekih drugih enzima. Međutim, kada HSNveduschaya uloga pripada ACE, pripada grupi fermentovmetaloproteaz, aktivni centar koji su joni tsinka.Eta situacija je prikazana na slici. 64 (lijevi panel). Kada kratkovremennoyterapii ACE (sl. 64, srednji panel) blokiran ACE-zavisimyyput A II formiranja i, shodno tome, njegovi efekti napravlennyev uključujući vazokonstrikcija remodelirovanieorganov patološki sinteze i ALD. Međutim, s produženom primjenom ACE (mesyatsyi godina) postepeno počinje da se aktivira bez ACE-ovisna putsinteza A II, s djelomičnim oporavak njegovih efekata (sl. 64, desno). Ovaj mehanizam i može dovesti do "pobjeći" dijelova neurohumoralna efekata ACE inhibitora s bolnyhs produženo liječenje CHF.
Sl. 63. Dvosmjerni blokada renin-angiotenzin-aldosteronovoysistemy

   6.2.2. ARA II otlichayutsyaot -ACE?
U smislu formalne logike, ako mnogochislennyedostoinstva ACE inhibitora povezan je sa blokadom aktivnosti ovog sistema, zašto ne pokušati primijeniti lijekove kako bi se osiguralo da se akcija polnyyblok A II? Stoga, pojava u kliničkoj praksi, droga selektivno blokira AP1 A II (kroz koje osuschestvlyaetsyanegativnoe učinak ovog hormona) izazvao je široku primjenu interes.Tochka djelovanja ove grupe lijekova pokazanana Sl. 24, str. 62 (označen brojem 2) i sl. 63. Pervympredstavitelem ove grupe pokazalo losartan (Cozaar), a zatim poyavilisi drugih droga - valsartan (Diovan), irbesartana (aprovel) i candesartanom (atacand).
Razlike ARA II ACE inhibitora su sažeti u Sl. 65.
Ne ulazeći u detalje, možemo reći kompletan selektivnuyublokadu negativnu akciju A II i skraćenim radnim vremenom, neselektivni priprimenenii ACE inhibitora. Ovo ARA II nesumnjiva prednost u odnosu na ACE.
S druge strane, ARA II je potpuno odsutna akcija nakallikrein - kinin sistema, potenciraju akciju kotoroyopredelyaet značajan dio pozitivnih efekata ACE inhibitora. Myobsuzhdali meka i vrlo racionalan uravnotežen vliyanieIAPF i na skalama u usklađivanju normalne ravnoteže neyrogormonalnyhsistem kod pacijenata sa CHF. Dokazano je da bradikinin mehanizmdeystviya -ACE igra važnu ulogu u remodeliranje srca i krvnih sudova (P.A.Mantorana et al., 1990 W.Linz, B.A.Scholkens, 1992). Ali, s druge strane, to je povezan s tim efektima i vozniknoveniekashlya primijećeni u 3-5% bolesnika na ACE inhibitora dlitelnoyterapii. Osim toga, ovi efekti su bili povezani drugiepobochnye i odgovora na terapiju ACE inhibitora, uključujući i bubrežne funkcije.
Glavna karakteristika APA II činilo (i bio) visok sigurnost i mali broj nuspojava, sravnimoes placebo. Ovi lijekovi se praktično ne izaziva kašalj i okazyvalinegativnogo učinak na funkcije bubrega. Nakon dokazivanja vysokoybezopasnosti ARA II Imam pitanje koje će možda etotklass droge moći nadmašiti ACE inhibitora da utiče na klinikui, što je najvažnije, prognozu pacijenata sa zatajenjem srca?
   6.2.3 Komparativna studija ACE inhibitora i ARB lecheniiHSN
Prva studija koja direktno sravnivalaseffektivnost -ACE i ARA II, bio je protokol ELITE,završavaju u 1997. U ovoj studiji, 722 pacijenata starshe65 godina u odnosu na učinak od 48 nedelja terapije sa ARA II losartan (Cozaar 50 mg 1 puta dnevno) i ACE inhibitora kaptopril (poklopac MG3 50 puta na dan). Primarni cilj ovog istraživanja je bio otsenkabezopasnosti tretman i učestalost azotemije kao marker pogoršanja funktsiipochek. Prema tom indeksu droge ne razlikuju, t.e.pervichnaya hipoteza da ARA II (losartan) sigurniji od ACE inhibitora (kaptopril), u smislu funkcije bubrega u dekompensirovannyhbolnyh nije potvrđena. Trebalo bi se u obzir da kaptopril je primijenjen na vrlo visokim dozama (150 mg / d), sekundarni terapeutski alosartan (50 mg / dan). Ovo bi moglo osigurati neekvivalentnostdoz ARA II prednost bezopasnostilecheniya.
Sl. 64. Izmenenieaktivnosti RAAS u liječenju kroničnog zatajenja srca -ACE

   Strogo govoreći, i vtorichnoytochke istraživanje - iznos od smrti i hospitalizacija zbog razvitiyaHSN - značajne razlike nisu bile. Međutim, analiza smerteypokazal prednost losartana. Rizik od smrti je smanjen za 46% (c8,7 do 4,8%) u odnosu na kaptopril, sa posebno schetumensheniya iznenadne smrti (3,8-1,4%). Nesmotryana činjenicu da su rezultati ovog malog studija (vsego49 umrlih) nemoguće napraviti definitivni zaključci, ARA II losartanpokazal se kao jedan od najperspektivnijih lijekova u lecheniiHSN. Baš kao što je studija CIBIS aktivnostv stimulirana proučavanje uloge blokatora u liječenju CHF, ELITE Protocol "prolozhildorogu" čitav niz studija sa ARA II u liječenju dekompensirovannyhbolnyh.
Najveći je bio međunarodni studija ELITEII, Nastavljajući poređenje effektivnostilecheniya ARA losartana sa klasičnom ACE sa kaptopril. Dvegipotezy bili su na osnovu:
- pretpostavku da ARA losartan omogućiti značajnije od ACE inhibitora kaptopril, smanjuje rizik od smrti kod pacijenata, opšte i iznenada, i to je prednost od 25% -
- pretpostavku da ARA losartan je bolje podnosi od ACE inhibitora kaptopril, i izazivaju manje nuspojava.
Bilo je pregledao 3152 pacijenata starijih od 60 godina s kroničnim zatajenjem srca, izbacivanje frakcije<40%, по крайней мере 3 мес не принимавших ИАПФ. Активное участиев протоколе приняли и 10 Российских центров, включивших в исследованиеболее 200 пациентов и внесших важный вклад в своевременное окончаниестоль важного международного исследования и получение важнейшихкак с практической, так и с научной точки зрения результатов.
Dvostruko slijepoj studiji, pacijenti su randomizirani ni vgruppu losartan ili kaptopril. Ciljne doze losartana sostavlyala50 1 mg jednom dnevno, a kaptopril 50 mg 3 puta dnevno (kao i Kakva River prilično uspješna ELITE studija). Prosječno trajanje 555 dana nablyudeniyasostavila. Glavne karakteristike pacijenata i prikazani su u tabeli soputstvuyuschayaterapiya. 13.
Sl. 65. Sravnitelnayaharakteristika ACE efekte i ARA II

• AT receptora neselektivni blokazha
• Parcijalne blokade JJI sinteze
• Istovremenog smanjenja zaštitnog effektovAII (preko AT₂)
• Kršenje razgradnju bradikinina (rast sintezaprostatsiklina i NO)

   Kao što se može vidjeti, što je ispitao dostatochnotipichnaya grupi bolesnika sa simptomatskom rada srca. Poyasneniyatrebuet jedina stavka na prateće aplikacije BAB. Prema usloviyamprotokola stratifikacija je provedena, kojom je utvrđeno da ne bolee25% pacijenata može biti na istovremenoj terapiji BAB. Glavna stvar je da je grupa dobro uravnotežen i ne razlikuju, uključujući učestalost prijema BAB.
ELITE II Rezultati studije je od izuzetnog interesa uvsego međunarodna medicinska zajednica i sastajali su se predstavlenyna 72. NSAAS 10. nov 1999 je postao glavni grad sobytiem1999 u CHF i jedan od glavnih kardiologije u cjelini.
U skladu s tim, glavni krajnje točke definirane u nachaleissledovaniya slijedeći rezultati su dobijeni.
1. ukupne smrtnosti. Ukupno 530 pacijenata je umrlo od nih250 (15,9%) u kaptopril grupi i 280 (17,7%) u grupi losartana.Snizhenie rizik od smrti u korist kaptoprila je 12%, ali ne i do statistički značajna razlika (p = 0,16)
2. Iznenadna smrt plus uspješnu reanimaciju. Vsegozaregistrirovano 257 slične rezultate. U grupi od 115 kaptoprila (7,3%), a 142 (9,0%) u losartan grupi. Smanjenje rizika u polzukaptoprila je 20%, a iako je bilo upitno (p = 0,08), nootrazhalo tendenciju da imaju koristi preko kaptopril losartan.
   3. General prijem smertnostplyus. I na ovaj pokazatelj lecheniyakaptoprilom grupa (44,9%) ne razlikuje značajno od losartana (46,7%). Smanjenje rizika u korist kaptoprila je samo 6% (p = 0.21).
4. Sigurnost i podnošljivost. Učestalost otkazivanja preparatasostavila 14,5% u liječenju sa kaptoprilom i losartana 9,4% (p<0,01).Встречаемость кашля составила 8,6% при лечении лосартаном и 15,9%при применении каптоприла (р<0,001), хотя отмена каптоприлаиз-за упорного кашля имела место лишь у 1,2% больных.
Prema tome, hipoteza o prednostima ACE inhibitora ARA u CHF privlačnost utjecati na prognozu bolesnika s kroničnim zatajenjem srca nije potvrđeniya.Bolee koje su bile znatno bolje nego neki od pokazatelja u gruppelecheniya kaptopril. Učestalost iznenadne smrti u lecheniyakaptoprilom grupe bio je 6,4%, što je znatno niže nego u gruppelosartana (8,2%). Smanjuje rizik od iznenadne smrti je 23% u korist kaptopril, što je direktno nasuprot glavnog gipotezeprotokola ELITE II. Značajne razlike u učestalosti smerteyot progresije CHF, MI, moždani udar ili kardiovaskularnu sosudistyhsmertey su otkrivene između grupa.
Sl. 66. Analiza preživljavanja podgrupa (ELITE II)

Sl. 67. Uloga regulacije metalloproteazv ravnoteže neurohormona u CHF

   Još više intrigantan vyglyaditanaliz smrtnosti u različitim podgrupama koje su predstavile Naris. 66. Kao što se može vidjeti u istovremene terapije grupa BAB kaptoprilimel ogromnu prednost u odnosu na losartan. Smanjenje ove podgrupe riskasmerti dostigla 44% u odnosu na kombinatsieylosartana i BAB. U poređenju sa kaptoprila losartan po sebi, bez dodatka BAB, razlika je postao nepouzdan - samo 5% u korist kaptopril.
Slično tome, tretman sa istovremenim diuretici koji štede kalijum (aldactone) kaptopril značajno smanjuje rizik od smrti za 32% u odnosu na kombinaciju losartana + aldactone. Ove razlike prakticheskiischezali u odsustvu dopunskih zadatak kaliysberegayuschihpreparatov. U ovom slučaju, u korist kaptopril nedostovernoy- razlika je bila 5%.
Pacijenti sa više od prosjeka PV kaptopril imao jasnu superiornost (smanjuje rizik od smrti od 29%, NS), koja je nestala u patsientovs EF ispod 32% (smanjenje rizika od smrti 2%, nije značajan). Konačno, kod bolesnika s klase II zatajenja srca liječi smanjiti riskasmerti tretman sa kaptopril (-14%), nestaju kod pacijenata sa težim funkcionalnim klase dekompenzacije.
Prema tome, ACE inhibitora i simbolično, to rodonachalniketogo klase lijekova kaptoprila potvrdili da su ostayutsyapreparatami prva linija liječenja hroničnog zatajenja srca. Utvrđeno je da je učinak ACE sbalansirovannoeneyrogormonalnoe efikasnije i korisne chempolnaya blokade jedan od neurohumoralna sistema, čak toliko moćan kao RAAS.
iako u potpunosti To je potvrdio hipotezu bolje perenosimostiARA u odnosu na -ACE tokom liječenja pacijenata sa dekompenzovane klinicheskivyrazhennoy.
Ona ima logično objašnjenje. Prema istraživanjima obavlja našoj grupi, samo 32% pacijenata sa CHF imaju bazalni nivo suschestvennoeuvelichenie ATM aktivatsiiRAAS marker u CHF. U ovoj podgrupi ACE inhibitori su efikasni u svih pacijenata, ali možemo pretpostaviti da je u ovom trećine bolesnika s CHF su vysokoreninnoyformoy preduslovi za jednak (ili čak i više) effektuARA. Preostale 2/3 za normalnu aktivnost RAAS je očigledno da su sredstva za izbor su ACE inhibitori, obladayuschiedopolnitelnymi efekata (bradikinina mehanizam).
6.2.4. Da li su rezultati ELITE II poraz dlyaARA i losartana posebno?
Ovo kontroverzno pitanje. Za one od doktora (velika većina) koji su vjerovali ARA druge linije lijekova za liječenje zatajenja srca (kao što je loše Prenosivost ACE), rezultati studije ELITE II neprinesli ništa neočekivano. Osim toga, u potpunosti podtverdilasgipoteza bolju podnošljivost u odnosu na -ACE. I tolkonemnogie entuzijasta, pretpostavlja se da će APA zamijeniti ACE inhibitora na CHF tronelecheniya mogu osjećati frustriran. Ali, to bi trebao biti pomnituniversalnuyu formula: Eksperimentalne studije pozvolyayutvyskazat ideja, kliničke studije da uključite ovu ideju vgipotezu i samo multicentrično randomizirano protokole proveryayutetu hipoteza i pretvoriti ga u činjenicu. Međutim, čak i najočitije činjenice može se tumačiti na raznomu.Tak, jedan od najčešćih "objašnjenja" preimuschestvkaptoprila losartana u studiji ELITE II je yakobynesopostavimost doza. Da biste poboljšali formula uticaj koristi, maksimalna doza kaptoprila (150 mg / dan) je u odnosu na nachalnoyterapevticheskoy doze losartana (50 mg / dan). Nije vyderzhivaetkritiki.
Prvo, ove doze dolazi iz pilot studije ELITE, pokazuju prednosti losartana preko kaptopril.
Drugo, doza losartana 50mg / dan sredneyterapevticheskoy uvijek smatra, posebno za pacijente sa CHF.
Treće, u liječenju preporuka CHF objavljen vfevralskom časopisu American Journal of Cardiology (1999) dozakaptoprila 150 mg / dan se određuje kao prosječna terapevticheskaya.Maksimalno preporučuje se korištenje droga u dozama do 300 mg / dan.
Četvrto, kada se mijenja doza (u smjeru značajnog povysheniyadozirovki losartan), logično je očekivati ​​da će nestati preimuschestvolosartana preko kaptoprila u sigurnost i podnošljivost.
Peto, ne znam kako je povećanje doze ACE inhibitora vliyaetna smrtnosti u bolesnika s CHF. Na kraju krajeva, nisu pod kontrolom (ATLAS, mreža), ili kohorte studije provedene u SAD-u, doze uvelicheniesutochnoy ACE inhibitora nije značajno smanjuje rizik od smrti i samo povyshalochastotu neželjene reakcije.
I na kraju, šesti, važnu ulogu igra farmakoekonomicheskiepokazateli liječenja, a troškovi losartana, čak vispolzovannyh u dozama studiji ELITE II, i tako u neskolkoraz više od kaptopril.
Dodatni dokazi o adekvatnosti odnosu dozlosartana i kaptopril će se dobiti nakon završetka studijaoptimaal. U ovoj studiji, kaptopril će nachinayas titrira doza od 6,25 mg 3 puta dnevno, 50 mg 3 puta na dan, a losartannachinaya od 12,5 mg do 50 mg jednom dnevno.
Bez obzira na to, možemo naglasiti očigledne nedostatke u organizaciji ELITE II studija planiranja, što je rezultat vosprinimatego kao neuspjeh.
1. Neadekvatna pretpostavka o superiornosti losartana preko kaptoprilomna 25%. Mnogo više razumno pretpostaviti ekvivalentnostARA II u odnosu na ACE inhibitora. U ovom slučaju, odsustvo dostovernyhizmeneny u predefinisanih ishoda mogao traktovatsyakak gotovo isti efikasnost dvije klase lijekova. Priochevidno bolje podnošljivosti ARA II mogu kvalificirati náměstí pored ACE inhibitora.
2. Suđenje uključeno više od 20% pacijenata sa legkoyHSN jer ne uzimaju diuretike. Imena ovih podgrupa efikasne je kaptopril. S jedne strane, to potvrđuje važnu ulogu u aplikaciji preventivni tretman IAPFdlya početnim fazama CHF, s druge - nekoliko iskazhaetrezultaty. U studiji pacijenata s kliničkim vyrazhennoyHSN razlika između losartana i kaptopril može biti eschemenshe.
3. Teško je porediti efikasnost, vliyayuschihna neurohormonalnih profil u prisustvu drugih lijekova spohozhim mehanizam djelovanja. Iako su informacije dobili lishniyraz naprezanja koristi od kombinacije ACE inhibitora i blokatora u liječenju CHF, poređenje prave efikasnosti kaptoprila i losartana okazyvaetsyasmazannym.
Uprkos ovim nedostacima, objektivnu analizu rezultatovissledovaniya ELITE II, možemo reći, da do 2000. godine g.ARA II reda drugu drogu linija u liječenju CHF. Priplohoy podnošljivosti -ACE i razvoj strane reakcije na lecheniyuoni ARA se može zamijeniti II.
   6.2.5. Da li je moguće sochetannoeprimenenie -ACE i ARA u liječenju kroničnog zatajenja srca?Nakon završetka issledovaniyaELITE II hipotezu o izvodljivosti potpuna blokada razlichnyhneyrogormonalnyh sistema to nije diskreditirani. Shodno tome yasnolish da ARA, blokira djelovanje A II u AP1, manje efikasni od ACE inhibitora da utiču na klinici i prognozu bolesnika s CHF. Inymislovami, potpunu blokadu jednog od patogenezi zatajenja srca, dazhetakogo važni kao RAAS, nije lijek za sve. U isto vremyaaktualen pitanje o kombinaciji upotreba ACE inhibitora, koji ocherednoyraz pokazale efikasnim, sa lijekovima koji utiču drugiegormony. Dva od ovih kombinacija su pokazale efikasnim je kombinacija -ACE s malim dozama ACE inhibitora i BAB nizak dozamialdaktona. Pitanje primjene kombinacije -ACE sa ARA aktivnoizuchaetsya.
Prvo istraživanje ove vrste je protokol RESOLVD, koja je uključivala 769 pacijenata. Studija je bila zakonchenodosrochno ali svi pacijenti su tretirani za najmanje 43 dana (oko 10 mjeseci) .U njegovu djelotvornost potvrđeno je enalapril (20 mg / dan) tri doze candesartanom sravneniis (4, 8, 16 mg / dan) i kombinacija svake od tri enalaprilas doze candesartanom. Za analizu su sformirovany3 grupa - enalapril (n = 109), candesartanom (zajedno sve doze, n = 328) i kombinacija (također uz sve doze, n = 332). Osnovnoyzadachey bio je istražiti učinak ove terapije na neurohormona i remodelirovanieserdtsa. Procjene morbiditeta (hospitalizaciju) i studije smrtnost vzadachu nisu uključeni zbog malog broja pacijenata. Kontrolnyeissledovaniya održana 17. i
43. tjedan (R.McKelvie et al., 1999). Rezultati prikazani u tabeli. 14.
Kao što se može vidjeti, kombinacija lijekova remodelirovaniyaLZh smanjuje stopu volumena LV i povećanje sistolni (KSOI) i dijastole (KDOI) u odnosu na enalapril i candesartanom sama. Nesmotryana sprečavanja daljeg dilatacija srca, promijenite PV priprimenenii kombinovane terapije ne razlikuju od monoterapije.
Razlike u stepenu smanjenja cerebralne natriyureticheskogopeptida (BNP) u korist kombinacije lijekova u odnosu na monoterapieyenalaprilom ili candesartanom su nepouzdani. Hotyamozhno napomenuti da je smanjenje nivoa BNP, iako neznachitelnoepo apsolutna vrijednost je značajna samo u kombinirovannogolecheniya grupi.
Istovremeno do 17. sedmice, došlo je do značajne razlike postepeno smanjenje nivoa ALD, koji je, međutim,On je nestao 43. sedmici posmatranja. To se može objasniti učinak "pobjegne" kontrolirati ACEI, ARA, i njihove kombinacije preko sintezomALD, kao što je prikazano na slici. 59 (vidi. Odjeljak 5.3.3).
Međutim, bez obzira na procese blokade remodelirovaniyai, iako skroman, neurohormona blokada, mortalitet porast zabilježen je u kombinirovannogolecheniya grupa sravneniis kandesartan i enalapril, a posebno sa uvelicheniechisla hospitalizacija u grupi kombinacije u odnosu na ACE inhibitora. Etoprivelo za rani završetak protokola, iako izmeneniyabyli nepouzdane i ukupan broj teško krajnjih (4 / grupa 109smertey enalapril smrti 20/328 28/332 kandesartanai grupa smrti u kombinaciji grupa) nije bio dovoljan da sereznyhvyvodov. Međutim, treba napomenuti da su najbolji rezultati za blokirovaniyuprotsessov LV remodeliranje i najmanji rast morbiditeta mortaliteta primijećeni na dnevnoj dozi kandesartana4 mg. Prema tome, ne možemo isključiti mogućnost uspeshnogosochetaniya ACE inhibitora s malom dozom ARA za liječenje pacijenata sa zatajenjem srca, iako je to pitanje zahtijeva objašnjenje.
Prvi kliničke studije te vrste bio je Val-HeFT, završena u novembru 2000. godine Ovo je velika studija kontroliruemoemnogotsentrovoe uključeno više od 5.000 pacijenata sa vyrazhennoyHSN, velika većina od kojih je (92,6%) bili su nadlitelnom liječenje ACE inhibitora. Osim toga, 85,8% pacijenata lechilisdiuretikami, 67,3% - 35,3% i glikozidi - BAB. Randomizirovannopatsienty pripremljen ARA valsartana (počevši od 40 mg 2 puta dnevno, postepeno raste do 160 mg 2 puta dnevno).
Val-HeFT rezultati su bili formalno pozitivno hotyas stanovišta detaljna analiza nije sasvim nedvosmislen. Uz onehand, kombinacija valsartana s -ACE ARA nije smanjio rizik od smrti, s druge strane, 13,3% umenshalsyana rizik u kombinaciji endpoint (smrt hospitalizacija + + + uspješnu reanimaciju potrebu za intravensku terapiju CHF) je .Stoit smanjuje rizik od hospitalizacije za 27% od da IAPFdobavlyat do 160 mg valsartana? Sa medicinskog aspekta - naravno, to je vrijedno, je financijski ovisna o cijeni lijekova i gospitalizatsiyv svakoj zemlji. Na ruskom centrima diovanadazhe svrhu u dozama od 80 mg / dan, što je samo polovina rekomendovannoyv Val-HeFT doza skupo, jer ušteda u predotvraschenii46 hospitalizacija na 1000 liječenih bolesnika u roku od godinu boleechem 2 puta manje od troškova dodatnih ARA tretmana II.
Napominje se da je u kombinaciji upotreba ACE II Iara neželjenih efekata (vrtoglavica, smanjuju krvni pritisak i povećanje kreatinina) zahtijevaju prekid terapije znatno češće (9,9%) nego kada se koristi određeni ACE inhibitora (7,2%) došlo.
To je potvrdio i činjenica negativnog utjecaja na prognozu kombinatsiiIAPF + ARA II + BAB. Navodno, "punina" neyrogormonalnyhsistem blokade kod pacijenata s kroničnim zatajenjem srca, takođe, ima svoje granice.
Među onima pacijenata koji ne primaju ACE inhibitore (367), a valsartansravnivalsya sa placebom, smanjio rizik od morbiditeta i smertnostisostavlyalo 44,5%.
Dakle, studija potvrđuje Val-HeFT effektivnostARA II u liječenju CHF. Kombinacija ovih lijekova s ​​-ACE privoditk dodatno smanjenje morbiditeta i poboljšava klinicheskoetechenie bolesti i smanjuje pacijenata FC CHF. Iako još uvijek nije mjesto vsevoprosy ARA II u liječenju srčanih dekompenzacije poluchilisvoi odgovora.
Osim toga, trenutno prolazi kroz dvije glavne istraživanja je VALIANT c kombinacije valsartana i kaptoprila kod pacijenata perenesshihOIM i CHARM kombinacijom candesartanom i ACE inhibitora u bolesnika s CHF lyuboyetiologii. Nakon njihovog završetka, mi ćemo dobiti odgovore na danas mnoga pitanja interesuyuschienas.
   6.2.6. Praktična pitanja u upotrebi ARA u CHF
Treba naglasiti da, iako su svi ARA II zvanično zaregistrirovanydlya liječenje hipertenzije. Stoga, u CHF treba biti imenovan Samo prineperenosimosti -ACE. Iako je u mnogim zemljama ove preparatyprimenyayutsya paralelno sa ACE inhibitora, uvjerljiv podrške, kao što taktikis gledišta "dokazi medicine", br.
Glavna vrijednost ARA II - je sposobnost da izazove minimumpobochnyh reakcije i poboljšati kvalitetu života pacijenata. U spetsialnyhissledovaniyah, posebno, pokazalo se da je dva predstavitelyaetogo klase (= diovan valsartan i losartan = cozaar) unlikefrom svih djelotvornih lijekova za liječenje hipertenzije mogu uluchshatpotentsiyu, što je veoma važno za pacijente sa CHF.
Kašalj kada je ne koristite ovu klasu lijekova vstrechaetsyai pogoršanja bubrežne funkcije je vrlo rijetko. Za neke predstaviteleyetogo klasu čak je pokazao sposobnost da poboljša funktsiyupochek kod pacijenata sa hipertenzijom. Ipak, treba imati na umu chtopri CHF APA može smanjiti krvni pritisak, kao i ACE inhibitori, koji zahtijeva spetsialnogokontrolya. Stoga, počevši (test) doza ARA mora biti umensheny.Printsip tretmana je isti kao i za ACE inhibitora, - počinje sa malim dozama spostepennym dovesti do optimalne. Imali smo sreće da rabotatso sva četiri registriranih ARA, a dajemo rekomendatsiipo njihova primjena u praksi liječenje kroničnog zatajenja srca u cilju znanja:
Losartan (cozaar) dostupan u tabletama od 12,5 mg i50. Imenovan jednom dnevno. Početna doza od 12,5 mgmozhet postepeno povećavati do 25 mg / dan, a zatim do 50 mg / dozi sut.Povyshenie postepeno (ne više od 1 put tjedno) na kontroleza AD. Efikasnost i sigurnost viših doztrebuet pojašnjenje. Kombinovani preparat koji sadrži 50 mglosartana i 12,5 mg hidrohlortiazida se zove gizaar. Bolshepodhodit za liječenje hipertenzije, mada se može koristiti i izjednačavanje faze CHF.
Valsartan (Diovan) To je dostupan u tabletama od 80 i 160mg. Početna doza od 20 mg (1/4 tablete). Terapijske doza80 mg / dan (1/2 tablete dva puta dnevno). Kada neobhodimostidoza se može povećati na 160 mg / dan, uz postepeno doza dvaput primenenii.Povyshenie (ne više od 1 puta tjedno), prikontrole za AD. Dvostruko doziranje režim diovan u CHF svyazans umjeren poluživot tijela (9 h) i popytkamiminimizirovat mogući razvoj hipotenzije. Bezopasnostbolee efikasnost i visoke doze (160 mg 2 puta dnevno) u protokoleVALIANT istražena. Obećavajući aplikacija i može biti ko-kombinirovannogopreparata diovan sadrži jednu tabletu od 80 mg diovanai 12,5 mg hidrohlortiazid.
 Candesartanom (atacand)dostupan u tabletama od 4, 8 i 16 mg. Početna doza od HSN2 mg, maksimalno do 16 mg. Imenovan jednom dnevno. Povysheniedozirovok postepeno (ne više od 1 put tjedno) pod kontrolom Zaad. Koristi se 1 puta dnevno.
Irbesartana (aprovel) dostupan u tablete od 300 mg i 75.150. Početna doza od 37,5 mg može se postupno povyshenado 150 mg. Povećanje doze postepeno (ne više od 1 put tjedno) u kontroli krvnog pritiska. Imenovan jednom dnevno.

   Odraz kontroverzna otnosheniyak relativno nova metoda liječenja CHF - korištenje ARA - mynashli u ishod studije ruskog POBOLJŠANJA HF, kotoroemy razgovarati u svakom poglavlju. Nijedan od seoskih ljekara, uchastvovavshihv proučavati i neće se koristiti u liječenju APA HSN.Sredi ljekara urbane primarne zdravstvene zaštite će razmotriti podobnuyuvozmozhnost 6,1% doktora. Međutim, analiza realnih klinicheskoypraktiki otkrila je da su imenovani APA za 0,4% pacijenata sa CHF. Svakako nije poslednji ulogu u ovoj igri i vrlo visoke troškove etihlekarstv.
Završetak nove studije sa ARA (optimaal c losartan, valsartan sa VALIANT i šarma c kandesartan), uključujući okolo25 000 pacijenata će razjasniti pravu poziciju ARA u liječenju zatajenja srca i može povećati interes ljekara ovoj grupi droge. 6.3. Vasopeptidase inhibitori - novu klasu neyrogormonalnyhmodulyatorov u liječenju kroničnog zatajenja srca
S obzirom da je prijelazu stoljeća ideja o normalizaciji neyrogumoralnogobalansa u liječenju zatajenja srca nije u sumnje, tu je pretraživanje i neurohormonalnih klinicheskieispytaniya novih modulatora. Jedan vazhnyhkomponentov sistem neurohormonalnih regulacije u CHF yavlyaetsyasistema natriuretični peptida (NP), na suprotnoj fiziologicheskoyroli uglavnom RAAS (J.A.Grantham i J.C.Burnett, 1997).
porodica NP imaju slične kemijske strukture i fiziologicheskieeffekty, predstavljaju tri hormona - atrijalne (ANP), mozak (BNP) i TS- terminala (CNS).   
Prvi peptid, kao što samo ime govori, se sintetiziraju uglavnom atrijalnom miokarda, drugi - u komore za CMC, i CNS shirokopredstavlen u mnoge organe, a sintetiziran prvenstveno u endoteliisosudov. Kao što se može vidjeti iz Sl. 67, fiziološke efekte NP protivopolozhnydeystviyu RAAS:
- vazodilatacije i glatkih mišića proliferacije blokadu kletokperifericheskih posude za CNS;
- poremećaj u srčanom remodeliranje (TNG + MNP);
- natrij izlučivanje, diureza, inhibicija (bubrežna frakcija NP, nazvan urodilatin);
- RAAS inhibicija aktivnosti (ALD sinteza blokada) -
- CAC smanjena aktivnost (blokade sinteze ON).
To je vrlo važno da se aktiviranje sistema je u pratnji NP podavleniemdeyatelnosti različite komponente RAAS. Na primjer, od Nacrtajte dijagram. 59 str. 170 jasno da povećanje PNP aktivnost može blokirovatizbytochny sintezu ALD. Slične odnose između ALD i PNPbyli detaljno proučen zaposlenih naše grupe A.A.Skvortsovym (1991).
Pokazalo se da je NP sistem aktiviran, jer samyhrannih CHF fazama, prije SAS i RAAS. Trenutno dazhepredlozheno mjerimo nivo BNP u plazmi kao marker, otrazhayuschegopoyavlenie ranoj fazi zatajenja srca. Fiziološki NP protivopolozhnaRAAS sistem sa kojim je u normalnim i CHF u vezi početne obratnoykorrelyatsionnoy zavisnost. Međutim, sa progresijom CHF dovolnobystro (već idući od II do III CHF FC) javlja "iscrpljenosti" zaštitne sposobnosti NP. Korelaciji sa komponentamiRAAS (ALD) nestaje, a zatim postaje pozitivan. Drugim riječima, zaštitnu ulogu NP postepeno nestaje sa progresijom CHF.
Smatrajući da je cilj tretmana zatajenja srca je vraćanje balansarazlichnyh mehanizam djelovanja neurohormonalnih sistema, dlyaetogo može ponuditi ne samo suzbijanje vazokonstriktor aktivnosti, diuretik i proliferativna sistema, uključujući RAAS, ali iusilenie uloga neurohormona suprotan efekat u chastnostisistemy NP.
Na početku se mislilo da koristite glavni pravac NP vkachestve lijekova za liječenje CHF. Međutim, ovi preparatyprimenyalis samo intravenozno je bio kratkog dejstva vazodilatator i diureticheskiyi efekt nestaje nakon nekoliko dana infuziy.Hotya u eksperimentu pomoću dugog toka infuzije NP udavalosdostigat snažan vazodilatator, diuretik i antiproliferativnogodeystviya, koji je bio u pratnji poboljšanje u funkcioniranju ciljnih organa.
U prvoj polovini 90-ih je definisan enzima poluchivshiynazvanie neyroendopeptidazy (NEP), koja je odgovorna za degradatsiyuNP (Sl. 67). Učinjen je pokušaj da blokira aktivnost etogofermenta i remeti NP degradacije do klinicheskogouluchsheniya i obustaviti preuređenja organa misheneypri CHF. Međutim, kliničke studije nisu potvrdili akciju prvog blokera vyrazhennogopolozhitelnogo NEP candoxatril. Vomnogom nema efekta je uzrokovano paralelno giperaktivatsieyRAAS.
Konačno, u drugoj polovini 90-ih godina utvrđeno je chtoferment NEP (kao i ACE) odnosi se na klasu tsinkosoderzhaschihmetaloproteaz. Simultano blokade NEP i ACE može biti u novymnapravleniem CHF terapije. Kao što se može vidjeti iz Sl. 67, sa usilivayutsyavazodilatiruyuschie, diuretik i anti-proliferativna poremećaja po svoystvaza BK i NP sistem degradacije. Osim toga, oslablyaetsyapatologicheskoe vazokonstriktor i antidiuretskog proliferativnoedeystvie kao RAAS, i SAS. Važnu komplementarnu ulogu u polozhitelnyhantiremodeliruyuschih efekte u suprotnosti degradacije BK i NP igraetusilenie NO i vazodilatirajućih prostanoida (PGI2).
Izgledi istovremenog blokade NEP i ACE predstavlyalasvesma atraktivan i ciljano pretraživanje vrši tvari koje blokiraju aktivnost istovremeno fermentov.Pervym priprema oba imaju približno jednak sposobnostyuodnovremenno blok ACE (konstanta inhibicije od 6,0 ​​nm) i NEP (konstanta inhibicije od 8,9 nm) postao sam omopatrilat, vozglavivshiytsely novu klasu lijekova, poznat kao ingibitorovvazopeptidaz (IVP).
U svojim fiziološkim smysluprimenenie omopatrilata - je ideja tretmana plus ACE inhibitora. Međutim Vetom slučaju, umjesto dodatnih komponenti potiskuju RAAS (kao u slučaju dodavanja ARA II ili aldactone ACE) raschetdelaetsya na stimulaciju i suprotne efekte NPI sistem pored koristeći jednu droge. Dlitelnyyperiod dovoljno poluraspada (11-14 h) omogućuje da primijeniti lijek jednom dnevno, a izlučivanje putem bubrega samo 70% koristiti dazhepri umjerenim poremećajem funkcije bubrega.
Već u ranim istraživanja su potvrdila sposobnost omopatrilatapolozhitelno utjecati na hemodinamiku i povećane diureze. Zatemv eksperimentalne studije su pokazale da omopatrilatsuschestvenno usporava srčani remodeliranje i dilatatsiyuLZh (S.THOMAS et al., 1997). Konačno, studija siriyskihhomyachkov sa nasljednim kardiomiopatije i progresivno HSNbyla dokazali visoku efikasnost IVP omopatrilata u sravneniis ACE inhibitora kaptopril. Kaptopril produžiti život eksperimentalnyhzhivotnyh 146-221 dana (23%), a omopatrilat još 44% (do 290 dana) u odnosu na ACE inhibitora (NCTrippodo et al., 1998) .Ovih rezultati bi mogli ukazivati ​​na mnogo veći effektivnostiodnovremennoy blokadu RAAS i NEP poboljšati prognozu CHF u sravneniis konvencionalnih terapija, uključujući ACE inhibitora, čak.
Još zanimljivije su bili rezultati komparativne studije dvostrukog slepogorandomizirovannogo omopatrilata (40 mg 1 puta dnevno) i lizinopril (20 mg 1 puta dnevno) u bolnyhs CHF, pod nazivom IMPRESS. Značajan klinički napredak je zafiksirovanou 45% pacijenata koji su primali omopatrilat, a 32% tretiranih lizinopril (p<0,05). Наряду с большим клиническим эффектом больные в группелечения омопатрилатом имели достоверно меньшую частоту конечныхточек (смертность+госпитализации из-за обострения ХСН+ прекращениетерапии из-за обострения ХСН) – 16 против 29 в группе лизиноприла(p<0,04). Снижение риска составило 24%, и это не по сравнениюс плацебо, а с наиболее эффективным препаратом для лечения ХСНлизиноприлом. Общее число обострений ХСН составило 13,1% в группеомопатрилата и 20,8% в группе лизиноприла. Также омопатрилат достовернопревосходил лизиноприл по влиянию на функцию почек: повышениеуровня мочевины вдвое отмечено лишь у 2,5% больных на омопатрилатеи у 6,8% на лизиноприле. Общее число больных, имевших какие-нибудьпобочные реакции при терапии омопатрилатом и лизиноприлом, составило17 и 23,2% соответственно. Частота кашля была одинаковой в обеихподгруппах больных. У 3% больных, получавших омопатрилат, отмеченопокраснение лица, чувство жара и приливов, интенсивность которыхсо временем снижалась.
Kasnije, u proljeće 2000. godine, izvršena je meta-analiza dva sravnitelnyhissledovany IVP omopatrilata i ACE inhibitora lizinoprila u bolesnika s HSN.Chislo zapažanjima u 1262, trajanje tretmana je 1 godina. Ivnov potvrdio omopatrilata prednost. Smanjena riskasmerti ili hospitalizacija zbog pogoršanja CHF primeneniiomopatrilata okrenuo na 28% niži nego u terapiji ACE-lizinopril (p = 0,03).
Broj ozbiljnih neželjenih efekata u terapijske grupe lizinoprilomi omopatrilatom nije značajno razlikuju. Ovo se odnosi i na takogonepriyatnogo nuspojava kao angioedem. Odnakoanaliz sve omopatrilatu pokazala je da među sluchaevangionevroticheskogo edem baze podataka u 4 bolesnika crne rase, on je bio nastolkovyrazhen da zatražila intubaciju i ventilyatsiilegkih. Stoga, bez obzira na mogućnost novog CHF terapije napravleniyav (i AG), trenutno se vodi niz studija dizajnirana dokazati (ili opovrgnuti?) Efikasnost i bezopasnostpervogo IVP omopatrilata. U bolesnika sa zatajenjem srca obavlja sravnitelnoeissledovanie enalapril, pod nazivom OVETRTURE, ukazuje istraživanje na više od 2.200 patsientov.Krome predloženog studija OCTAVE 25 000 pacijenata sa hipertenzijom, najmanje 3.000 kotoryhdolzhny pripadaju crne rase. Svrha istraživanja - podtverditeffektivnost i, što je najvažnije, sigurnost omopatrilatom.Krome liječenje, lijek je studirao u izoliranim hipertenzije (OPERA) I koronarne bolesti srca, javljaju sa napadi angine.
  Kao što smo u više navrata rekao u ovo doba "medicinski dokazi" samo radi kao rezultatovkrupnyh multicentrično studija može biti kriterij istiny.Poetomu samo rezultate istraživanja iz gore, će se razjasniti situaciju sa TTI i da će odgovoriti na pitanje da li praktikuyuschievrachi dobiti novu klasu efektivne neurohormonalnih modulatora dlyalecheniya CHF.