Receptora Leikotrienovyh u liječenju bronhialnoyastmy

Bronhijalne astme - hronične upalne bolesti dyhatelnyhputey, predstavlja veliki zdravstveni problem u svim stranmira [2]. Astma je uobičajena u svim starosnim grupama i za chastoimeet ozbiljne fatalne. Više od 100 miliona. Man stradaetetim bolesti, a njihov broj je u stalnom porastu.

Vodeću ulogu upale u razvoju astme - priznata činjenica da vvozniknovenii učestvuju mnoge ćelije: eozinofila, mastocita, T-limfotstiy [25]. Kod osjetljivih pojedinaca ovom vospalenieprivodit u ponavljanim epizodama teško disanje, nedostatak daha, težine u grudnoykletke i kašalj, posebno noću i ranim jutarnjim satima [3, 4] .Ovih simptomi su praćeni raširena opstrukcija bronhialnogodereva, što je barem djelomično reverzibilni sa spontannoili tretman. Upala također uzrokuje povećanje otvetadyhatelnyh trakta na razne stimulanse.

U razvoju upale su važni genetski faktori, kao što su atopije. U isto vrijeme veliki kolichestvodokazatelstv da faktori sredine su faktoramiriska i može dovesti do pojave bolesti.

Udisanje alergeni grinja, pasivno pušenje yavlyayutsyaosobenno važno. Faktori rizika uključuju vozdeystvievybrosov automobila i zanimanja senzitajzere. Razvivayuscheesyavospalenie dovodi do razvoja bronhijalne hiperreaktivnosti, njihova opstrukcija koji je podržan od mehanizama okidač [5].

Hronične upale je karakteristično za astmu, bez obzira Otee gravitacije. Upala je povezana sa razvojem giperreaktivnostibronhov i bronhijalne opstrukcije, koji su dva opredelyayuschimifaktorami osnovni poremećaj plućne funkcije. Giperreaktivnostdyhatelnyh načine manifestira u prekomjerne bronhokonstriktornoyreaktsii na razne stimulanse. Bronhija su važni komponentomv ovu reakciju. [5].

Bronhijalnu hiperreaktivnost - obavezna funkcija bronhialnoyastmy i usko vezana za težinu bolesti i učestalosti vozniknoveniyasimptomov. Podaci ukazuju na to da tesnayasvyaz između bronhijalne hiperreaktivnost i upala slizistoydyhatelnyh načina [22] i uz njihovu infiltraciju upale efferentnymikletkami zidova, koji dominiraju mastocita, eozinofila i limfocita aktivivirovannye. Eozinofilni infiltratsiyadyhatelnyh trakta je karakteristična astme i pozvolyaetdifferentsirovat ove bolesti od drugih upalnih protsessovdyhatelnyh staze. [28]. Ćelije pustite razne mediatoryvospaleniya uključujući i leukotrieni - LTC4, LTB4, tromboksana, kislorodnyeradikaly, osnovni protein, eozinofila kationski protein, kotoryetoksichny do bronhijalne epitela [23].

U patogenezi astme uključuje različite posrednike se proizvode ćelije koje doprinose povysheniebronhialnoy reaktivnost i kliničke manifestacije astme. Takiemediatory kao histamin, prostaglandini i leukotrieni neposredstvennoprivodyat smanjiti disajnih glatkih mišića povysheniyupronitsaemosti plovila, povećan sluz sekrecija u lumen dyhatelnyhputey aktiviranje drugih inflamatornih ćelije vysvobozhdayuschievtorichnye upalnih medijatora.

Jedan od mehanizama poremećaja respiratorne funkcije je bronhialnayaobstruktsiya.

Prema P.Devillier et al. [17] na osnovu opstrukcije je dyhatelnyhputey kontrakcija glatkih mišića bronhija, nadražaj edem, pojačano lučenje sluzi i infiltracije disajnih puteva kletkamivospaleniya (pretežno eozinofila).

U posljednjih nekoliko godina, u patogenezi astme rolposrednikov identifikovanih novu klasu upale, pod nazivom leukotrieni.

Povijest leukotrieni otvaranja [15, 22] je povezan sa issledovaniemmedlenno reaguje supstance anafilaksije (SAS-A), Broklekast, 1960.

Godine 1983. B.Samuelsson indentifitsiroval LTC4, LTD4 i LTE4. 1993. godine, L.Laltlnen et al. a 1997. Z.Diamant et al. [19] su opisali reakcija na okidač receptora za aktivaciju-cisteinil leykotrienovv disajnih puteva upalnih stanica i efekat bronhokonstrikcija, edema tkiva, sluz sekret u disajnim putevima i stimulacije kletokvospaleniya u plućnom tkivu. Cisteinil-leukotrieni su mediatoramiobstruktsii disajnih puteva kod astme.

Leukotrieni se formiraju iz arahidonske kiseline koje uključuju lipoksigenazy.Leykotrieny sintetiziraju različite ćelije [31, 26] pod vozdeystviemspetsificheskih podražaja: IgE, IGJ, endotoksina, fagocitoza faktora.

Glavno mjesto sinteze leukotrijena u ljudskom tijelu - pluća, aorte i tankom crijevu. Najintenzivniji sinteza leykotrienovosuschestvlyaetsya alveolarni makrofagi, neutrofili i eozinofila.

Uloga leukotrieni u patogenezi bronhijalne astme zaklyuchaetsyav povećanje sluzi sekret, ugnjetava svoje odobrenje uvelicheniivyrabotki kationski proteini, oštećenja epitelnih kletki.Leykotrieny povećanje priliva eozinofila, povećan je pronitsaemostkrovenosnyh plovila. Dovode do smanjenja bronhijalnih glatkih mišića, promovirati migracija ćelija su uključeni u razvoj vospalitelnogoprotsessa (uskoro T ćelije, mastocita, eozinofila) [13, 35, 39]. Nekoliko studija je pokazalo da su pacijenti bronhialnoyastmoy otkrivena u mokraći leukotrijena E4 [20].

LTC4 i LTD4 imati moćan efekt bronchoconstrictor. Effektbronhospazma, za razliku od histaminom izazvanog, razvivaetsyamedlennee, ali je duže. Leukotrieni plovila usilivayutpronitsaemost 1000 puta efikasniji od histamin. Povysheniepronitsaemosti venula je zbog formiranja pukotina zbog sokrascheniyaendoteliya. LTD4 aktivniji utjecaj na proces jačanja sekretsiislizi bronhijalne sluznice.

Utvrđeno je da su leukotrieni B4, C4, D4, E4 imaju važnu Rolv mehanizme upale i izazvati promjene karakteristične dlyabronhialnoy astme [6, 35]. Leukotrieni C4, D4 i rannimizmeneniyam dovesti do izazvati migracije ćelija u zoni dyhatelnyhputey upale.

Klinički efekti leukotrijena B4 uzrokuju hemotaksu leukocita, neutrofila prianjanje na endotel i puštanje proteaze obrazovaniesuperoksida neutrofila. Promoviše pronitsaemostikapillyarov. Leukotrieni D4, C4 i E4 dovesti do spazam bronhija gladkoymuskulatury, razvoj edema, privukli eozinofila, povećana sluz sekrecija i prekid njegovog transporta.

Ustanovljeno je da receptori vezuju leukotrieni, lokalizovannymina plazma membrane ćelija [7]. Izdvojila tri osnovnyhtipa leukotrijena receptore.

1. LTI receptora za leukotrijena LTC / D / E4. Ovo receptora oposreduetbronhokonstriktorny efekt leukotrieni.

2. receptor za lt2 LTC / D / E4- igra važnu ulogu u kontrolenad vaskularne propusnosti.

3. LTB4 receptora posreduje chemotactic efekat leukotrieni.

Inhibitori leukotrijena receptora

Percepcije leukotrieni kao medijatori upale, pozvolilirazrabotat koncept stvaranja nove klase lijekova, poznat kao "antileukotriene supstanca" [7, 12].

Antileukotriene tvari uključuju antagonisti retseptorovk cistein leukotrieni i lijekova koji inhibiraju leukotrijena sintezu [24].

Video: Kardiovaskularne bolesti i hroničnih bolesti pochek.Arutyunov GP MD, kardiologa.2014 škole

Stvaranje lijekova koji utiču na sintezu leukotrieni se vrši na sljedeći način. [1, 9, 21, 34, 36].

1. Stvaranje leukotrijena receptora. Ove otnosyatsyazafirlukast (akkolat, supstanca 1S1204219) pranlukast (substantsiyaONO-1078), pobilukast (supstanca SKF 104353), montelukast (jednina, ML-0476 supstanca).

2. Potražite inhibitori 5-lipoksigenaze. To je predstavnik ove gruppypreparatov zileuton (F-64077 supstanca).

Eksperimentalne studije su pokazale da retseptorovleykotrienov antagonisti spriječiti razvoj bronhospazma smanjen kolichestvovospalitelnyh ćelije (limfociti i eozinofila) u bronhoalveolyarnoyzhidkosti. Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na to da antagonisti receptora leukotrijena spriječiti razvitiesimptomov bronhijalne astme, poboljšanje plućne funkcije [40].

Pokazano je da in vitro antagonisti cisteinil-leukotrieni konkuriruyuts leukotrijena D4 za priključenje na receptore koji prisutstvuyutv pluća stanične membrane od zamoraca i ljudi [16]. Njihova skhodstvos leukotrijena D4 je veća od prirodne ligand o dvaraza. Leukotrijena antagonisti (Zafirlukast, montelukast, pobilukast) blokiranje leukotrieni D4 i E4, uzrokujući kontrakcije glatkih muskulaturyizolirovannoy zamorac dušnik, ali ne blokiraju grč vyzvannyyleykotrienom C4. Pod uticajem njihovih koncentracija opada mediatorovvospaleniya zone u razvoju upale, tormozitsyazaklyuchitelnaya faza antigen izazvane bronhokonstrikcija na različitim obespechivaetsyazaschita provokacija. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]

Svi inhibitori leukotrijena receptora s različitim stupnjevima aktivnostipreduprezhdayut LTD4 inducirana-bronhokonstrikcija [30]. Oniblokiruyut ranog i kasnog odgovora na antigene effektyna uticaj hladnih i aspirina, povećati FEV na umerennoyastme svjetla i smanjiti upotrebu beta-agonista poboljšati učinak antigistaminnyhpreparatov.

Antileukotriene droge dobro podnose bolesnici, je svesti na razvoj ozbiljnih komplikacija [38]. Yavlyaetsyato važna činjenica da se one koriste u tablet formeodin ili dva puta dnevno.

Nedavne studije pokazuju da antagonisti leykotrienovmogut može koristiti kao alternativa kortikosteroidnoyterapii u stabilnim astme pluća protoka [21, 27]. Antagonistyleykotrienov smanjiti dozu inhalacijskih kortikosteroida u obostreniiastmy.

Video: GP Arutyunov Trenutno preporuke za dijagnostiku i liječenje AF fokus na antitrombotiåna terapiji

Leukotrijena D4, koji djeluju na glatke mišiće bronha bez vliyaetna sintezu DNK, sadržaj RNA, kolagena, elastina, biglycan, fibronektina [29]. Neki anti-leukotrieni uskoro u pechenimikrosomalnuyu aktivnosti i aminotransferaze.

Antileukotrienes na snazi ​​za indukciju bronhospazma alergena, hladnog zraka, vježbe, aspirin. Klinicheskienablyudeniya preneti kao kratko i dlitelnogonablyudeniya [23].

leukotrijena antagonisti mogu smanjiti dozu drugih lijekova koji se koriste za liječenje bronhijalne astme, posebno, b2-agonisti [18]. Sada je prepoznato da je najbolji protivovospalitelnymeffektom imaju kortikosteroide. U isto vrijeme, kada dlitelnomprimenenii može doći do ozbiljnih neželjenih efekata [40]. Mnogiepatsienty iskustvo poteškoća pri upotrebi uređaja dlyaingalyatsii, jer se mora obaviti nekoliko puta u den.Otmecheny slučajevima lokalne i sistemske tolerancije kkortikosteroidam [18, 41]. Dalje proučavaju kako bi se utvrdila njihova učinkovitost u zajedničkim primeneniis inhalacijskih kortikosteroida [14, 39].

Tako, otkriće nove klase medijatora upale -leykotrienov, identifikacija obavezujuće njihovi receptori pozvolilisozdat novi pravac u liječenju bronhijalne astme osnoverazrabotki lijekova koji su inhibitori leykotrienovyhretseptorov. Kliničku upotrebu lijekova ove grupe - montelukastanatriya, Zafirlukast, pranlukast ukazuju nesomnennoyterapevticheskoy efikasnost. Oni sprečavaju bronhokonstrikcija (uključujući, noću), inhibiraju razvoj upale, edem, smanjenje vaskularne propusnosti, sluz sekrecija je smanjena, uluchshayutkachestvo sna, smanjenje upotrebe beta-agonista. Preparatyeffektivny u liječenju pacijenata sa blagom astmom umerennovyrazhennoy. Izuzetno je vazhnyms smislu sprečavanja progresije bolesti i razvitiyatyazhelyh oblika astme.

Video: Kompleks diuretici pitanja u svakodnevnoj praksi. Arutyunov G.P.2014

literatura

1. Ado VA, Mokronosova MA, biser Yu Alergije i leukotrieni: pregled // Klinička medicina, 1995. godine 73, N2, 9-12
2. Stvarni problemi pulmologije (Ed. AG Chuchalina) // M., "universum Publishing"2000
3. Babak Č.L., Chuchalin AG Noćne astme // ruski. med. Journal, 1998. godine, 6, na N7, sa 11080-1114
4. Babak SL Klinički aspekti liječenja pacijenata sa sindromomobstruktivnogo dah-hipopnea koristeći neinvazivna ventilyatsiilegkih kontinuirani pozitivni pritisak u disajnim putevima .// Sažetak Diss. cand. med. Znanosti, Moskva, 1997
5. Bronhijalna astma. (Ed. AG Chuchalina). M.,"agar"1997
6. Bulkina LS Chuchalin AG Antileukotriene droga lecheniibronhialnoy astme // ruski. med. Zh., 1998, Volume 6, N 17, str 1116-1120
7. Kovalev VL Chuchalin AG, Kolganova NA Antagonisti i ingibitoryleykotrienov u liječenju bronhijalne astme // pulmologiju, 1998,1, sa 79-87
8. Kolganova NA, Osipov, GL, et al Goryachkina LA Akolat - .. Antagonistleykotrienov novi lijek za osnovnu terapiju bronhialnoyastmy // pulmologiju, 1998. godine, N 3, str 24-28
9. Mokronosova MA, Ado VA, biser Yu Leykotrienovv ulogu patogenezi alergijskih bolesti: // Review Immunology, 1996, N 1, str 17-28
10. Sinopalnikov AI "Akolat" - leukotrijena antagonisti, preparatnovogo razred osnovne terapija bronhijalne astme // Mosk.med. magazin 1999, veljača, 28-29, s
11. Fedoseev GB, Emel'yanov AV Krasnoshchekova OI Terapevticheskievozmozhnosti antileukotriene bronhialnoyastmoy lijekova u bolesnika: pregled // terapeut, biblioteka, 1998. godine, 78, N8, sa 81-84
12. Tsoi AN Shore OA Novo u liječenju bronhijalne astme: ingibitoryleykotrienov: pregled // terapeut, biblioteka, 1997. godine, 69, N 2, str 83-88
13. Busse W. Uloga i doprinos leukotrieni u asthma.Ann Allerg. Astma Immunol. 1998, 81 (1), str 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. et al. Leukotrijena antagonists.A novi terapijski pristup kod astme // Presse Med. 1997, 26 (5), str 234-239
15. Chung C., Holgate S. leukotrieni: zašto su importantmediators kod astme? // Eur. Maske. Rev. 1997, 7, 46, str 259-263
16. De Lepebire I, Reiss T., Rochette F. et al. Montelukast causesprolonged, potentan leukotrijena D4 receptora antagonizam u bolesnika airwaysof sa astmom // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61 (1), str 83-92
17. Devillier P., Bakar N., Advenier C. leukotrieni, leukotrienereceptor antagonisti i inhibitori sinteze leukotrijena kod astme: ažuriranje. Dio 1: sinteza, receptore i uloga leukotrienesin astme // Pharmacol. Rez. 1999, 40 (1), str 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotrieni-leur posifionnement dans sam yasthma // Rev. Med. Brux. 1997, 18 (4), str 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselić-Charvat M. et al. Theeffect od montelukast (MK-0476), a cisteinil leukotrijena receptorantagonist, na odgovorima disajnih puteva alergena izazvane i ispljuvak cellin astme // Clin. Exp. Alergija, 1999. godine, 29 (1), str 42-51
20. Drasen L.M. Efekti cisteinil leukotrieni o ljudskim Airways // SRS-A leukotrieni. Rađanje tretman Proceedingof Novi naučni sastanak održan u Oakley Coury, London, 8-10 October1996, str 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. et al. Nove droge u treatmentof respiratornih - alergijske discases. Nuovi Farmaci nella terapiadelle allergopatie respiratorie // Nedavna-Prog. Med., 1997. godine, 88 (7-8), str 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. Od Slow Reagujući supstance leukotrijena: svedočanstvo Scientific Endeavour i postignuće // SRS-A toLeukotrienes. Rađanje novi tretman postupak od scientificmeeting održan u Oakley Coury, London, 8-10 oktobra 1996. p 1
23. Ind P. Anti-leykotriene intervencije: postoji deguate informationfor kliničke primjene kod astme // maske. Med., 1996, 90 (10), str 575-586
24. Izrael E. leukotrijena inhibitori // Astma 1997, vol. 2, p1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, et al li upala playa ulogu u noćne astme? // Am. Rev. Maske. Dis., 1992. godine 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. Nova droga u tretmanu Astha. Leukotreienereceptor blokatori i inhibitori sinteze leukotrijena // Nord, Med. 1997, 112 (4), str 122-125
27. S. Marr Ruolo degli antagonisti di un singolo mediatore nellaterapia dell asma // Ann. Ital. Med. Int., 1998. godine, Jan-Mar, 13 (1), str 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers et al. Upalnih cellnumber i medijatora m bronhoalveolarnim tečnosti i peripheralblood kod osoba sa astmom sa povećanim noćnim airwaysnarrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), str 219-229.
29. Panettieri R., Tan E., Ciocca V et al. Efekti LTD4 onhuman disajnih puteva glatkih mišića proliferaciju matrica expressionand kontrakcije in vitro diferencijal sensitiviti da cysteinylleukotriene antagoniste receptora // Am. J. maske. Ćelije. Mol.Biol 1998, 19 (3), str 453-461
30. Pauwels R. Treayment astme sa anti-leukotrieni: currentand Future Trends // SRS-A leukotrieni. Rađanje NewTreatment postupku naučnog sastanka u Oakley Coury, London, 8-10 oktobra 1996. str 321-324
31. Pauwels R., Joos J., Kips J. leukotrieni kao therapentic targetin astme // Alergija 1995, 50, str 615-622
32. Reiss T., Chervinsky P., Dockhorn R. et al. Montelukast, leukotrijena receptora aonce dnevno u liječenju ofchronic astme: multicentrično, randomizirana, dvostruko slijepa proba / montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Pripravnik. Med., 1998. 158 (11), str 1213-1220
33. Reiss T., Sorkness S., Stricker W. et al. Efekti montelukast (MK-0476): potentni systeinyl leukotrijena antagonist, na bronhodilatacija u astmatičnih sybjects tretirane i withoutinbhaled kortikosteroidima // grudni koš 1997. godine, 52 (1), str 45-48
34. Samuelsson B. Otkriće leukotrieni i StructureElucidation SRS-A // SRS-A leukotrieni. Rađanje ofa novi tretman postupak naučnog sastanka u OakleyCoury, London, 8-10 oktobra 1996. str 39-49
35. Smith J. leukotrieni kod astme. Potencijal therapeuticrole ofantileukotriene agenata // Arch. Pripravnik. Med., 1996, 156 (19), str 2181-2189
36. Spector S. Upravljanje astme sa zafirlukust. Clinicalexperience i podnošljivost korisnika // Droga, 1996, 52, Suppl6, str 36-46
37. Tan R. Uloga ofantileukotrienes u upravljanju astme // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998. 4 (1), str 25-30
38. Tan R., Spector S. Antileukotriene agenata // Curr. Opin.Pulm. Med., 1997, 3 (3), str 215-220
39. Taylor L.K. Mjerenja leukotrieni kod astme // SRS-Ato leukotrieni. Rađanje novog tretman Polazeći ofa naučni skup održan u Oakley Coury, London, 8-10 October1996, str 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der astme terapijski, Wiewirken umrijeti sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch.Med Prax. 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. nove pristupe protuupalne terapije forasthma // Am. J. Med 1998. godine, 104 (3), str 287-300