Onkologiya-

ML Hershanowitsch

Institut za onkologiju. prof. NN Petrov, St. Petersburg

izvor RosOncoWeb.Ru

Hronične leukemije (CML) u fazi stabilnost harakterizuetsyamassivnoy proširenje mijeloidne niza ćelija, očuvanja sposobnostk diferencijacija i upravljanje preko citostatika i mieloksana (Myleran), hydroxyurea (Hydrea) i interferon a (reaferon, realdiron, introna velferon, Roferon i dr.). Međutim, ovaj ili onaj način, CML, unatoč ponekad vrlo dugo trajanje, ipak yavlyaetsyaprintsipialno neizlječive bolesti zbog pojave u razlichnyesroki (prosjek od 3 godine od početka) eksplozije krize, tip protekayuschegopo akutne leukemije (mijeloidne ili limfoblastične) i trebuyuschegospetsialnogo tretman. U izvedbi mijeloidne eksplozije krize (primernou 2/3 bolesnika) odgovor na induktivno hemoterapija je vsego20%. Kod pacijenata sa limfnog (limfoblastične) tip vstrechayuschimsyav prosjek 1/3 odgovor na kemoterapije dostiže 50%, noremissii izuzetno je kratkog daha.

U stvari, samo alogena transplantacija koštane srži (stvolovyhkletok) smatra daleko najefikasniji način lecheniyaHML prvenstveno eksplozije krize, ali ispostavilo se da vozmozhnoytolko u 20-25% bolesnika (u dobi faktor, izbor adekvatnogodonora, ekonomski problemi, i dr.). Međutim, čak i metoda liječenja prietom blastne stopa preživljavanja od 5 godina nije prevyshaet6% (Gratwohl A. i dr, 1996- Clift R.A. dr, 1996- DrukerB. Dr, 2001). ruker B. i dr, 2001). _ Clift R.A. dr, 1996- Đề, čak i sa ovom metodom liječenja blastne letnyayavyzhivaemost 5 ne prelazi 6% (_zhde ukupno eksplozije krize, nookazyvaetsya moguće samo u 20-25% bolesnika (u dobi faktorIzucheniepatogeneza CML sa dugo poznata činjenica kromosomskih narusheniypri rekao je bolesti, odnosno rezultat detekcije somaticheskoymutatsii specifične kromosomske translokacije između 9 i 22 oyhromosomami (9- 22) sa pojavom tzv Philadelphia (Ph) kromosoma, javlja u velikoj većini pacijenata, otkrio proces chtoetot konjugovani formiranjem proteina p 185 i p 210kak proizvoda BCR-abl gena sa jasnim jedan od kazao deystviem.Odin onkogeni BCR-abl proteina P 210 se javlja u bolnyhHML 95% i 20% odraslih akutne limfoblastične leukemije (ALL), str 185 ± 10 % u SVE. oba himerni BCR-abl proteina obladayuttirozinkinaznoy aktivnost, koja je, kako je pojasnio obuslavlivaetih efekat transformacije na sposobnost leykopoez eksperimenteindutsirovat CML u miševa.

Početnih pokušaja za korekciju molekularne narusheniyv opisao kao metoda terapijske efekte u CML yavilospolozhenie da je potonji treba smatrati prichinuvozniknoveniya CML, i tirozin kinaze aktivnost BCR-ABL kao proteinov- "meta" za intervenciju farmakologicheskihagentov koriste inhibitori tirozin kinaze enzima. Jedan od prvih shagovv tom smjeru je napravljen u F. Yaish (1988) sintezirovavshimt.n. tyrphostins (tyrphostins) ingibitorovrazlichnyh specifične tirozin kinaze. Kasnije u klasi 2-fenilaminopirimidinovputem skrining na osnovu studije strukture vezivanja ATP radikalaproteinkinaz novi lijek je izabran SGP 57148, obladayuschiynaibolee izrečena i selektivni inhibitorni aktivnost votnoshenii BCR-abl proteina tirozin kinaze (Anafi M. i dr 1993-Druker B . dr, 2001). Ovaj lijek, kasnije preimenovana STI 571 (Signal-Transduction Inhibitor") (Glivec, Novartis, Basel) naći u eksperimentu je broj očekivanih svojstava kotoryemogli tretirana sa niskom toksičnosti kao predposylkidlya hitno klinička ispitivanja u CML.

Lek STI 571, posebno, inhibiraju in vitro proliferatsiyukletochnyh linije pozitivan, inhibirani formiranje kolonija BCR-ABL na 92-98% perifernih krvnih zrnaca i kosti mozgaot CML rast pacijenata BCR-ABL-pozitivnih tumora inokulyatsiizhivotnym bez utjecaja na normalne strukture i hematopoetskih funkcija.

Do danas (septembar 2001) objavila je rezultate dvuhklinicheskih studija na STI 571 u CML: na prvoj fazi, koja je počela u junu 1998. godine, a završio u maja 2000. godine, i pilotnogoprotokola za fazu II (april 1999. mart 2000 .), posebno provodivshegosyas uključuje bolesnika s CML eksplozije krize. Rezultati ovih issledovaniyvpervye objavljen u 2001. godini (Druker B., Talpaz M. et.al.- DrukerB., Sawgers Ch. Dr New Engl J, Meg., Vol.344, # 14, 2001., str. 1031-1037, 1038-1042).

Kliničke studije faze I obavlja u grupi od 83 je bolnyhHML eksplozije krize (<15% бластных клеток в периферическойкрови и костном мозге, 55 мужчин и 34 женщины в возрасте от 19до 76 лет), при медиане продолжительности заболевания 3,8 г. иКлиническиеисследования по I фазе проведены в группе из 83 больных ХМЛ внебластного криза (<15% бластных клеток в периферической кровии костно в периферической крови (лейкоцитах) и фармакокинетики.

Dnevne doze lijeka, usmeno, B14 podgrupe varira u širokim granicama: 25-1000 mg / sut.vnutr sa trajanjem tretmana 17-607 dana (310 dana srednem-). U ovim studijama, zbog relativno malog toksichnostipreparata svoj maksimum tolerisati doza nije bila ustanovlena.Pri dozama do 500 mg / dan. registrovan neželjeni efekti obično ne prelazi 1-2 stupnjeva i sastojao se od mučnina (43%), mialgija (41%), edem (39%), proljev (25%), vrtoglavica (20%), osip na koži (19 %), povraćanje (18%), trombocitopenija (16%), neutropenija (14%), artralgija (13%). Istovremeno je zaregistrirovanapolnaya hematoloških remisija u 53 od 54 (98%) bolesnika, poluchavshihSTI 571 u dozi od 300 mg / dan. ili više, sa početkom odgovor od prvog do 4nedeli gutanja. U 29 od 54 bolesnika (54%) imelmesto pozitivan citogenetski odgovor, uključujući 17 (31%) - vyrazhennyyi u 7 (13%) - puna. Tokom praćenje (17-468 dana, u prosjeku - 265 dana), kompletan hematološki remisija sohranilisu 51 (96%) od 53 pacijenata. Preporučuje se za fazyterapevticheskaya II doza je utvrđeno da je 400 mg / dan. peroralnobez razdvajanja.

Ništa manje zanimljiv su rezultati pilot issledovaniyapo Phase II, vodi u grupi od 58 bolesnika (35 muškaraca i 23zhenschin u dobi od 24-76 godina, prosječna dob - 48 godina) u eksploziji krize države (u 66% slučajeva - mijeloidne, u 17% - limfnog ili i 17% kao akutna Ph-kromosom pozitivnogolimfoblastnogo leukemija). Uslov za odabir pacijenata sluzhiloobnaruzhenie Ph kromosoma. Prethodna neuspješnih liječenja leukemije povoduostrogo odvija u 42% pacijenata sa mijeloidne tipomkriza i 70% - sa limfoblastične. Većina pacijenata (50 od 58) su nabavljene u STI 571 usmeno u dozi od 400-500 mg / dan. (N = 17) ili 600-1000mg / dan. (N = 33). U drugom slučaju, doze 800-1000 mg / dan. 2 razdelyalisna prijem. Dodatno koriste alopurinol. Break lecheniiosuschestvlyalsya samo u koštanoj srži celularnosti najmanje 10% od norme da se poveća apsolutni broj neutrofila >1000 1mm3 (bez modifikacija u dozama trombocitopenija).

Ukupni odgovor na liječenje je bio na mijeloidne Stroke - 55% (21 od 38 bolesnika), uključujući: 19% (4/21), kao potpune remisije u limfoblastične - 70% (14 od 20), uključujući: 4 od ukupno 14 (28,5%) -c potpune remisije. Smanjenje broja eksplozija 50% ili više otmechenou 46 od 58 (79%) bolesnika, koji počinje već cherez1 nedelje pratila reakcija.

Trajanje liječenja u rasponu 1-349 dana (vsrednem 74 dana). Recidiva došlo u 9 od 21 (43%) bolesnika s mieloblastnymkrizom kroz 42-194 (prosječna - 84) 7 pacijenata sa DAN praćenje raspon do 101+ 349+ dana ostali u remisiji (5 bolnyhbyli isključena iz posmatranja). Kada limfoblastične retsidivyvoznikli Hod 12 od 14 (86%) bolesnika u razdoblju 42-193 dana (58 dana mediana-). Neželjeni efekti su nešto izraženiji nego u prethodnom istraživanju, ali ne i opasne po život: neytropeniya3-4 stepen - na 26-40%, trombocitopenija, razred 3-4 - na 36-33% pacijenata bez značajnih zavisnosti od dnevne doze. General toksičnost (razred 3-4), uz hematološke, održan je u obliku mučnine (55%), povraćanje (41%), edem (41%), mijalgije (21%), proljev (17%), osip na koži (17 %), vrtoglavica (10%) i anoreksija (10%).

Cijeli kompleks istraživanja ukazuje na to da STI571 je nesumnjivo efikasan lijek za liječenje hronicheskogomieloleykoza u fazi stabilnost i eksplozija krize, obladayuschimsposobnostyu brzim povratak molekularnih "lomova"sa regresije kliničkih i hematoloških manifestacije bolezni.Preparat STI 571 (Glivec), (Glivec), esomnenno, preparatomdlya efikasan tretman kronične mijeloične leukemije u fazi stabilnost i blastnogokriza ima mogućnosti za brzo povratak molekularne"lomova" sa regresije kliničkih bolesti i gematologicheskihproyavleny. Px (Glivec), esomnenno, preparatomdlya efikasan tretman kronične mijeloične leukemije u fazi stabilnost i blastnogokriza ima mogućnosti za brzo povratak molekularne"lomova" regresije kliničkih i gematologiSTI 571prodlyaet života pacijenata CML ne odbacuju korištenje matičnih ćelija autologichnoytransplantatsii. Međutim, potonji su perspektivypovysheniya efikasnost u kombinaciji sa STI 571 t.k.preparat jasno smanjuje broj eksplozija u kojima više od 50% 79% pacijenata, čak iu odsustvu otkriti obscheprinyatymkriteriyam remisije. Na osnovu podataka STI571 mehanizma djelovanja na bazi, to nije više nego pitanje efekat moguće literapevtichesky sa drugih malignih opuholyah.Tolko da objavljene informacije o označenom efekt STI 571u pacijenta sa apsolutno neizlječiva strome tumora metastaza zheludkas koja se može pripisati utjecaj lijeka na c-kittirozinkinazu (Joensuu H. i dr, 2001). Uprkos činjenici da selektivnostvliyaniya STI 571 na molekularnom nivou omogućava rasschityvatna širok spektar antitumorska aktivnost pokrenula klinicheskieispytaniya droge kada tumora na drugim lokacijama (raklegkogo, prostate, tumori mozga), vpolneopravdany.