Ginekologiju i akušerstvo u novom hormonsku terapiju metastatskog karcinoma dojke

Nedavni napredak u hormonalne rakamolochnoy žlijezda povezana sa pojavom novih anti-estrogena u tomchisle "neto" antiestrogene, selektivni modulatori estrogenovyhretseptorov uključujući raloksifen, kao i nove generacije aromatazytretego inhibitorima, uključujući i nesteroidnih agenti anastrozol, letrozol i eksemestan steroidni inhibitor.

Prema rezultatima dva istraživanja prodemonstrirovalpreimuschestva anastrozol preko tamoksifen, koji će biti riječi ispod [1] .Naznachenie letrazole rezultatylecheniya moguće poboljšati neposredne i povećana učestalost objektivnih odgovora od 20% do 30% u odnosu na tamoksifen, kao i produženo vrijeme da progressirovaniyas 6,5 mjeseci. do 10 mjeseci. [2]. Eksemestan, prema predvaritelnymdannym ima veću efikasnost u odnosu na tamoksifen, međutim, ove informacije zahtijeva dodatna potvrda.

U dvije studije (0030 i 0027) na sravnitelnomuizucheniyu djelotvornost tamoksifena i anastrozol učestvovati ukupno 1.021 pacijenata sa uznapredovalim molochnoyzhelezy rak s pozitivnim ili nepoznatim receptora za estrogen (ER) i progesterona (PR), [3]. U 0030 studiji je vklyucheny353 pacijenata, od kojih je 89% bilo ER pozitivne i / ili RP, a samo 11% pacijenata imalo je status nepoznat receptora. U etomissledovanii pokazao jasnu prednost anastrozolapered tamoksifen (Tabela 1).

Tabela 1.
0030 rezultata istraživanja.

Nasuprot tome, u studiji 0027tolko 45% pacijenata je imalo ER + i / ili ER + i u ovom radu bylovyyavleno nema značajnih razlika između tamoksifena i anastrozolomdlya sve pacijente grupe. Međutim, kada se analizira rezultate podgruppypatsientok sa pozitivnim ER i / ili RP anastrozolaokazalas efikasnost veća od tamoksifena (vrijeme do progresije 8,9mes. I 7,8 mj., Respektivno), iako razlika nije stolvyrazitelnoy kao u studiju 0030.

U zajedničkoj analizi rezultata dva pacijenta issledovaniydlya retseptoropolozhitelnyh suschestvennoepreimuschestvo je dobijen u smislu bez progresije u imenovanju anastrozol (10,7 mjeseci. I 6,4 mjeseca., P<0,022). Оба вида гормонотерапии удовлетворительнопереносились, хотя частота тромбоэмболических осложнений и вагинальныхкровотечений была выше при назначении тамоксифена. На основанииполученных данных сделан вывод о том, что у пациенток с гормонозависимойболезнью анастрозол является альтернативой тамоксифену при проведениипервой линии гормонотерапии.

Distribuiraju raka dojke: poboljšanje rezultatovlecheniya i predviđanje učinkovitosti terapije.

Danas postoji značajan napredak u lecheniirannego raka dojke, ali čak i najnapredniji vysokoeffektivnyepreparaty dok se ne može značajno utjecati na pacijente prodolzhitelnostzhizni šire.

Antraciklinima i dalje čine osnovu himioterapiidisseminirovannogo raka dojke. Međutim sleduetotmetit visok potencijal taksane, posebno Taxotere, kotoryyprodemonstriroval veću efikasnost u odnosu na monoterapiju doksorubitsinomv (objektivna stopa odgovora od 48% i 33%, odnosno, p = 0,008). Ove razlike uočene su čak i kod pacijenata sa lošom prognozom [4]. Međutim, visoka kratkoročne rezultate od Taksoteromne tretman utiče na dužinu života pacijenata.

Taxol, nasuprot tome, čini manji vsravnenii aktivnost doksorubicinom [5]. Taxol administracija predstavljeni perspektivnymiezhenedelnye pokazuje dobre rezultatyi prihvatljiv toksičnost [6]. Još uvijek postoji veliki interes za Vinorelbine, ima značajnu aktivnost u raka dojke [7].

Bez obzira na postojeće razlike između istraživača, kombinacija režimi pokazuju nešto veći rezultatylecheniya nego monoterapija u visokim dozama. Suprotno očekivanjima, kombinatsiiantratsiklinov taksane iu većini studija ne privelikim značajno poboljšanje u rezultatima liječenja pacijenata sa dojke disseminirovannymrakom. Dakle, režim "docetaksel, doksorubicin" pozvoliluvelichit vremena do progresije, međutim, nije dovelo do uvelicheniyuprodolzhitelnosti život [8]. Kombinacija paklitaksela s antratsiklinamiprodemonstrirovala superiornost u odnosu na standardni skhemoyFAC, ali ovi rezultati nisu potvrdili predvaritelnymidannymi dva druga istraživanja. Što se tiče nove lijekove, najveći interes je Trastuzumab (Herceptin), koji je, prema izvještajima, ne samo da poboljšava chastotuobektivnyh efekte i trajanje remisije, ali vyzhivaemostpatsientok s metastatskim karcinomom dojke, posebno u kombinaciji sa antraciklina ili režima taksanom sadrže [9 ].

Dakle, danas postoje mnogi variantovlecheniya bolesnika s metastatskim karcinomom dojke i mnogopreparatov pod studija. Izbor inogometoda ovisi o mnogo faktora, uključujući lokalizatsiimetastazov, trajanje intervala bez bolesti nakon pervichnogolecheniya adjuvantne terapije, bolnoyi stanje svoje veze na predloženi tretman.

Uvijek ima dovoljno droge?

Dr. Drugo Heidmann dannyerandomizirovannogo prijavio preliminarne studije, svrha kojih je sravnitelnayaotsenka efikasnost mitoxantron monoterapiji (12 mg / m²1 svaka 3 tjedna) i kombinaciji kemoterapije FEC (500/50 / 500mg / m² 1 svaka 3 tjedna) ili CMFu bolesnika s metastatskim karcinomom dojke s visokom riskom.Soobschayutsya poređenje FEC i mitoxantron: suschestvennyhrazlichy efikasnosti (43% i 30% respektivno) prodolzhitelnostieffektov, vrijeme do progresije (mjeseci 6,5 i 4. 4 mo.) ivyzhivaemosti (15,8 mjeseci. i 14.1 MO., respektivno) dobila nebilo [10]. U međuvremenu, kvaliteta života pacijenata bila je veća u gruppemitoksantrona, što je znatno manje šanse da imaju takve pobochnyereaktsii su mučnina i povraćanje, i alopecija.

Dobiveni rezultati na predstavlyayutnesomnenny interesa s jedne strane, a sa druge strane su kritikovali prije svega zbog neadekvatne doze Pharmorubicin vgruppe FEC.

Nove formulacije doksorubicin.

Kao što je već spomenuto, doksorubicin yavlyaetsyavazhneyshim droga u tretmanu šire molochnoyzhelezy raka. Na žalost, mnogi pacijenti koji su primali adjuvantne preparats tu svrhu, imaju povećan rizik od razvoja kardiotoksichnostipri imenovanja dokorubitsina metastatskog bolezni.S kako bi se smanjio rizik od razvoja simptoma kardiotoksichnostirazrabotana liposomal oblik doksorubicin, što može ispolzovatsyav produženog režima liječenja. Tvorci nadeyutsyatakzhe droge na drugu spektra djelovanja nove droge i obychnogodoksorubitsina.

Danas imamo rezultate 3 randomizirovannyhissledovany za procjenu učinkovitosti i toksičnosti liposomalnogodoksorubitsina u liječenju pacijenata sa uznapredovalim molochnoyzhelezy raka [11]. Dobijeni podaci su privremeni dok ne dozvoljavaju da odgovori na sva voprosy.Dizayn istraživanja od interesa za nas je kako slijedi:

• 1. Studija: liposomal doksorubicin (60 mg / m²) Plus ciklofosfamid (600 mg / m²) (MS) u poređenju sa standardnom režimu AC (60/600 mg / m²);
• 2. Studija: liposomal doksorubicin (M) (75 mg / m²) Versus dokosrubitsinom (D) (75 mg / m²);
• 3. Istraživanje, liposomal doksorubicin (75 mg / m²) Plus ciklofosfamid (600 mg / m²) (MS) u odnosu na kombinaciju epirubicin (75 mg / m²) + Tsislofosfamida (600 mg / m²) (EU).

U svim studijama, interval između predmeta je 3 rezultata nedeli.Poluchennye su prikazani u tabeli. 2.

Tabela 2.
Rezultati studije liposomal doksorubicin.

Podaci o srčanom proučenih Table view modu. 3. Dva od tri suđenja zabilježen menshayakardiotoksichnost liposomal doksorubicin odnosu sdoksorubitsinom.

Tabela 3.
Kardiotoksičnosti režim sa liposomal doksorubicin.

Neutropenije IV umjetnosti. je najčešći oslozhneniempri tretman doksorubicin i liposomal vyzyvalneytropeniyu droga češće nego epirubicin. Sličan trend proslezhivalasdlya mukozitis, u kojem obliku liposomal je bolje podnosi nego doksorubicin, ali to je bilo više toksičan u odnosu na epirubicin.

Autori zaključuju da liposomalnyydoksorubitsin smanjila učestalost kardiotoksičnosti ima simptome porediti sa standardnim antraciklinima (doksorubitsinomi epirubicin) efikasnost.

Da li treba da teži za intenziviranje kemoterapije?

Još uvijek postoji interes za intensifikatsiilecheniya kao jedan od načina da se poboljša himioterapii.Dr. Georg Fountzilas rekao randomizovanoj sravneniyadvuh režim prve linije kemoterapije kod pacijenata sa dojke disseminirovannymrakom [12]. Prva grupa (93 pacijenata) poluchala4 tretman epirubicin 110 mg / m²svaka 2 tjedna, a zatim - 4 kursa paklitaksela 225 mg / m²3 sata infuzije svaka 2 tjedna u kombinaciji sa koloniestimuliruyuschimifaktorami. Druga grupa (90 pacijenata) dobila je kombinacija epirubitsina80 mg / m² u kombinaciji sa paklitakselom175 mg / m² (3 sata infuzija) svake 3 nedelje za ukupno 6 predmeta. Dakle, doza intensivnostvvedeniya droge u eksperimentalnoj grupi je 2 puta veći od kontrole. Rezultati su prikazani u tabeli 4.

Tabela 4.
Utjecaj intenziteta doze o efikasnosti liječenja.

Prezentirani podaci pokazuju da iako chastotadostizheniya kompletan odgovor u eksperimentalnoj grupi bila je veća, nema značajnih razlika u dugoročni ishod (vrijeme do progresije, preživljavanje) je nije dobio. Toksičnost sravnivaemyhgruppah, uključujući anemiju i trombocitopenije, i bili slični.

Predviđanje odgovora na sistemsku terapiju.

Za procjenu prognoze prognosticheskayashkala je razvijen za pacijente s metastatskim karcinomom dojke ili hormona poluchayuschihhimioterapiyu. On služi odvajanje bolnyhna tri prognostičke skupine [13]. baziruetsyana prognoza procjenu sljedećih pokazatelja:

• trajanje intervala bez bolesti nakon operacije (više od 2 godine = 1 bod manje od 2 s = 3 boda);
• status receptora (pozitivan = 1 bod receptore, nepoznati = 2 boda, 3 boda = negativna);
• lokalizacija metastaza (svaki ognjišta mekih tkiva = 1 bod, koštane srži = 4 boda, 6 bodova = jetre, lymphangitis = 6 bodova manje od 10 plućnih lezija rezultat = 3, a = 5 plućna žarišta bodova).

Prema pacijentima predloženim skali nabravshiemenee 7 bodova, imaju povoljan prognozu, 8-10 - srednji, više od 10 bodova - lošu prognozu. Rezultati liječenja pacijenata izrazlichnyh prognostičke skupine su prikazani u tabeli. 5.

Tabela 5.
Opstanak bolesnika od raka dojke iz različitih prognosticheskihgrupp.

Iz prikazanih podataka vidljivo je da se koristi kriteriiprognoza korelaciji sa preživljavanjem, efikasnost terapiipervoy liniju ni u jednoj grupi nije imao nikakvog efekta na preživljavanje.

rak dojke adjuvantne terapije.

Korištenje adjuvantna terapija pozvolyaetznachitelno bi se smanjio rizik od recidiva i smrti kod pacijenata operabelnymrakom raka dojke [14]. U međuvremenu, rizik ostaje vesmasuschestvennym, posebno kod pacijenata sa umiješanost u metastaticheskiyprotsess velikom broju aksilarne limfne čvorove. To je zastavlyaetissledovateley nastaviti da traže najbolje načine profilakticheskoyterapii kod pacijenata s rakom dojke.

Neoadjuvantne hormonsku terapiju za napredne molochnoyzhelezy raka.

Ciljevi preoperativne sistemsku terapiju vklyuchavsheykak hemoterapije i hormonsku terapiju bili su:

• utjecaja na postojeće mikrometastaze;
• sprečavanje otpora kroz rano ispolzovaniyaprotivoopuholevyh sredstava;
• direktno (in vivo) kao odgovor na liječenje;
• produženje života i bolesti bez perioda.

Neoadjuvantne kemoterapija je provedena takzhes kako bi se smanjila veličina primarnog tumora i uključeni vprotsesse aksilarnim limfnih čvorova koje bi povećale dolyuorganosohranyayuschih operacija. Dobiveni rezultati u proučavanju B-18 (NSABP) (1500 pacijenata), rezultati su pokazali ne prednosti neoadyuvantnoyhimioterapii (4 kursa AU) prije adjuvans koristeći etogozhe režim ni u 5 godina bez bolesti (66,7% i 67,3%, odnosno, p = 0.99), niti u ukupnom preživljavanju [15]. Međutim, smanjenje razmerovopuholevogo čvor zabilježen je u 80% pacijenata, sa 36% klinički iznih potpune regresije tumora je primijetio da 60% pacijenata pozvolilou obavljaju poslove organa u sravneniis 42% u grupi u kojoj je operacija izvršena na pervometape.

Vrlo mali broj studija su se fokusirali na ulogu neoadyuvantnoygormonoterapii. Dixon et al. [16] prijavio na 24 pacijenata smestno common-ER + rak dojke kao neoadjuvantne tretman poluchavshihv inhibitor aromataze anastrozolv za 3 mjeseca. Efikasnost tretmana je ocijenjena pomoschyupalpatsii, ultrazvuk i mamografiju. Anastrozolv 1 mg osigurati smanjenje tumora čvor na70-90% i u dozi od 10 mg / dan. - 70-100%. Od 17bolnyh koji je u početku potrebna mastektomija, nakon 15 operacija neoadyuvantnoygormonoterapii organa izvršeno itolko 2 - mastektomija. Dakle, anastrozol efikasnost prodemonstrirovalvysokuyu tokom neoadjuvantne hormonska terapija, i ova metoda čini obećavajuće, uključujući i one iz zasravnitelno malo toksičnosti.

Efikasnost letrozol (2,5 mg / dan). I tamoksifen (20 mg / dan). Tokom neoadjuvantne terapije studirao vramkah randomiziranoj studiji, koja je bila uchastie324 postmenopauzi pacijenata s ER + tumora (T2-4N0-2M0) predmet iskhodnone NSS operacije [17] dobiti .Bolnye hormona za 4 mjeseca. sa ezhemesyachnoyklinicheskoy i instrumentalne procjene tumora. Dobiveni rezultatyprivedeny u tabeli. 6. i ukazuju na veću neposredstvennoyeffektivnosti letrozol.

Tabela 6.
Efikasnost letrozol i tamoksifen tijekom neoadyuvantnoygormonoterapii.

Goserelin u odnosu na adjuvans CMF tokom terapiiu bolesnika s metastazama u aksilarne limfne čvorove.

Dr. Moise Namer [18] daje rezultate studije IIIfazy adjuvantna terapija u pred i perimenopauzalnyhbolnyh sa pozitivnim aksilarne limfne čvorove. Od 1990. do 1996. godine. Istraživanje je obuhvatilo 1.640 pacijenata koji randomizirovannopoluchali ili goserelin 3,6 mg svaki mjesec za 2 godine (otseneny797 bolesnika) ili 6 predmeta CMF 1 svake 4 nedelje (817 pacijenata vrednuje se) .Prognosticheskie parametara u obje grupe bio značajan je sbalansirovany.Naibolee korelacija između receptora status efikasnost lecheniyai tumora. Sa prosječnom praćenja od 6 godina, na 1.189 pacijenata sa ER + goserelin je ekvivalent CMF, pružajući približno jednak za opstanak bez bolesti. Kao što se očekivalo, CMF pruža duže preživljavanje bez bolesti u odnosu na goserelin kod pacijenata (304 osoba) u ER-.Obschaya opstanak je bio sličan trend. U međuvremenu, rezultatynosyat dok preliminarni zbog nedovoljne srokomnablyudeniya. Sve u svemu, među pacijenata koji su liječeni, CMF, dlitelnostbezretsidivnogo periodu bila je viša u bolesnika s naprednim amenoreey.Estestvenno kemoterapija u pratnji velikog broja pobochnyhreaktsy (mučnina, povraćanje, alopecija, infekcija). Strani effektypri aplikacija goserelin odgovara kastracije sindrom (senzacije valunzi, vaginalna suhoća), a smanjen nakon prekrascheniyaterapii. Amenoreja inducirana goserelin, većina bolnyhbyla reverzibilna. Dakle, goserelin ima oko ravnoyeffektivnostyu sa CMF kada se koristi sa adjuvans kako bolnyhs OM +, pri čemu se liječenje ne prati goserelin pobochnymireaktsiyami inherentne kemoterapije.

Srednje i visoke doze epirubicin i ciklofosfamid sravneniis CMF u bolesnika s pozitivnim limfnim čvorovima.

Dr. Martine Piccart randomizirovannogoissledovaniya rezultati predstavljeni u kojem ocijenili ulogu antracikline i dozovoyintensivnosti liječenje pacijenata od raka dojke sa nalichiemmetastazov u aksilarne limfne čvorove [19]. Studija prinyaliuchastie 804 pacijenata koji su bili randomizirani u 3 grupe: 1) CMF (oralnim ciklofosfamid) 6 ciklusa svakih 28 dana-2) EU (60/500 mg / m²) 8 tsiklovs interval 21 den 3) EC (100/830 mg / m²) 8, ciklusi u intervalu od 21 dana. Tako prodolzhitelnostlecheniya u svim grupama je bila slična i iznosio je 24 tjedana.

Evaluacija tretmana je izvedena u 777 pacijenata. Kada srednemsroke zapažanje 74 mjeseci. trajanje perioda bez recidiva iprodolzhitelnost život ne razlikuje značajno za CMF i "visoke doze"EC (r = 0,8 i 0,87 respektivno). Kada se uporede dva variantovES dokazao da bez bolesti i ukupnog vyzhivaemostimeyut imaju tendenciju da se poboljša vrijeme "visoke doze" EC (r = 0,04 i 0,05 respektivno). Bolesnika liječenih antratsiklinovyerezhimy, odigrao 5 slučajeva zatajenja srca, kao i 3 slučaja mijeloidne leukemije. Autori smatraju da poluchennyerazlichiya nedovoljno da napravi izbor u korist tri opcije liboiz preventivne kemoterapije.

Prognostički značaj otkrivanja mikrometastaze u kostnommozge.

Dr. Ingo Diel [20] iskazani rezultati otsenkiprognosticheskih mogućnosti otkrivanja kostnommozg tumorskih stanica u primarnoj pacijenata od raka dojke. U tom cilju 1338bolnym intraoperativno obavlja bilateralne trepanobiopsiyapodvzdoshnyh kosti. Rezultirajući ćelija koštane srži izuchaliss monoklonskih protutijela za otkrivanje gena MUC-1 i TAG-12 tumora povezanih glikoprotein. Kada srednemsroke zapažanje 56 mjeseci. u 368 (28%) bolesnika utvrdi progressirovaniebolezni dok 61% njih je imalo mikrometastaze u koštanoj mozge.Iz 238 preminulih pacijenata, mikrometastaze koštane srži u opredelyalisu 76%. Autori smatraju da je otkrivanje tumorskih stanica u kostnommozge kod bolesnika od raka primarnoj dojke mogu imati važnu prognosticheskoeznachenie i zahtijeva dalja istraživanja.

Književnost.

1. Buzdar A, Bonneterre J, Nabholtz JM, et al.Anastrozole (AN) u odnosu na tamoksifen (TAM) kao prvu liniju therapyfor uznapredovalog raka dojke (ABC) u post-menopauzi (PM) žene: Nalazi se ukaže na značaj statusa receptora assessmentprior na početku terapije. Ann Oncol. 2000-11 (Suppl 4): Abstract99.

2. Mouridsen H, Gershanovich M, Monnier A, etal. Letrozol je superioran u odnosu na tamoksifen kao prve linije hormonaltreatment žena u postmenopauzi s lokalno uznapredovalim ili metastaticbreast rak (BC). Evropska raka dojke konferenciji 2000. AnnOncol. 2000-11 (Suppl 4): Sažetak 489.

3. Buzdar A, Nabholtz JM, Robertson JF, et al.Anastrozole (Arimidex) u odnosu na tamoksifen kao prve linije therapyfor uznapredovalog raka dojke (ABC) u postmenopauzi (PM) žene? Kombinirana analiza od dva identično dizajniran multicentriåna trials.Proceedings američkih društva za kliničku onkologiju godišnjeg sastanka, maja 2000. Ann Oncol. 2000-11 (Suppl 4): Sažetak 609D.

4. Chan S, Friedrichs K, Noel D, et al. Prospectiverandomized suđenju docetaksel u odnosu na doksorubicin kod pacijenata withmetastatic raka dojke. Na 303 Study Group. J Clin Oncol. 1999-1917: 2341-2354.

5. Paridaens R, Biganzoli L, Bruning P, et al.Paclitaxel odnosu doksorubicin kao prve linije singl-agent chemotherapyfor metastatskog karcinoma dojke: a Evropske organizacije za Researchand lečenje raka randomizirane studije sa cross-over. J ClinOncol. 2000-18: 724-733.

6. Seidman AD. Single-agent paklitaksel u thetreatment raka dojke: I i II faze razvoja. SeminOncol. 1999-1926 (Suppl 8): 14-20.

7. Fumoleau P, Delgado FM, Delozier T, et al.Phase II suđenje nedeljnih intravenske Vinorelbine u prvom lineadvanced kemoterapije raka dojke. J Clin Oncol. 1993-1911: 1245-1252.

8. Nabholtz JM, Falkson G, Campos D, et al. Suđenje APhase III u odnosu doksorubicin i docetaksel na doxorubicinand ciklofosfamid kao prve linije kemoterapije za MBC. Program, u koji sažetaka Američkog društva za kliničku Oncology- May15-18, 1999- Atlanta, Georgia. Sažetak 485.

9. Shak S. Pregled trastuzumab (Herceptin) anti-HER2 monoklonskih antitijela klinički program HER2-overexpressingmetastatic raka dojke. Herceptin Multinacionalne InvestigatorStudy Group. Semin Oncol. 1999-1926 (Suppl 12): 71-77.

10. Hajdeman E, Stoegar H, Souchon R, et al.First linija jedan agent mitoxantron u onkoloških bolesnika visokog rizika metastatski dojke je efikasna kao combinationchemotherapy ali manje toksičan: nema razlike u preživljavanju, ali higherquality života prikazan u multicentrično randomiziranih suđenje. Program, u koji sažetaka 25. godišnjeg kongresa Europskog Društva za medicinska Oncology- 13-17 oktobra 2000- Hamburg, Njemačka. Abstract102.

11. Batist G, Winer E, Chan S, et al. Randomizedphase III suđenja Myocet (liposome-oklopljenog doksorubicin) vs doksorubicin ili epirubicin u prvoj liniji liječenja raka metastaticbreast. Program i sažeci 25. godišnjeg Congressof Evropskog društva za medicinsku Oncology- 13-17 oktobra 2000 Hamburg, Njemačka. Sažetak 103.

12. Fountzilas G, Papadimitriou C, BafaloukosD, et al. Doza-guste sekvencijalne kemoterapije sa epirubicin andpaclitaxel u odnosu na kombinaciju, kao prve linije kemoterapije, u uznapredovalog raka dojke. Program i sažeci 25. AnnualCongress Evropskog društva za medicinska Oncology- October13-17, 2000- Hamburg, Njemačka. Sažetak 104.

13. Schmid P, Wischnewsky M, Sezer O, et al.Prognostic faktori su važni za ukupni opstanak thantreatment ishod u bolesnika s metastatskim karcinomom dojke (MBC) .Program i sažeci 25. godišnjeg kongresa EuropeanSociety za medicinske Oncology- oktobar 13-17, 2000- Hamburg, Germany.Abstract 107.

14. Bonadonna G, Valagussa P, Rossi A, et al.Ten-godišnje iskustvo sa CMF-based adjuvantna terapija raka resectablebreast. Breast Cancer Res Treat. 1985-5: 95-115

15. Fisher B, Braun A, Mamounas E, et al. Effectof preoperativne kemoterapije na lokalnim regionalnim bolesti u womenwith operativan raka dojke: nalazima iz NSABP B-18. J ClinOncol. 1997-1915: 2483-2493.

16. Dixon JM, Renshaw L, Bellamy C, et al. Theeffects od neoadjuvantne anastrozol (Arimidex) na tumor volumein žena u postmenopauzi s rakom dojke: randomiziranom doubleblind, single-centar studija. Clin Cancer Res. 2000-6: 2229-2235.

17. Eiermann W, Mauriac L, Semiglazov V, et al.Neo-adjuvantna liječenje postmenopauzalne utjecaja patientsand raka dojke na dojke očuvanje operacije: dvostruko slijepa randomizedstudy u odnosu letrozol na tamoksifen. Ann Oncol. 2000-11: Abstract61.

18. Namer M. Goserelin (Zoladex) vs. CMF kao adjuvanttherapy u pred / perimenopauzi čvor pozitivan raka dojke. Preliminaryefficacy rezultati studije Zebra. Ann Oncol. 2000-11: Abstract60.

19. Piccart MJ, Di Leo A, Beauduin M, et al.A faza III suđenje u odnosu pune doze epirubicin-ciklofosfamid (HEC) sa srednjim dozama (EK) i sa CMF u adjuvanttherapy pacijenata od raka dojke čvor-pozitivan. Ann Oncol. 2000-11: Abstract62.

20. Diel IJ, Solomayer EF, Hahn M, et al. Prognosticimpact tumorskih stanica u koštanoj srži od 1338 pacijenata withprimary raka dojke. Ann Oncol. 2000-11: Sažetak 63.