Obstetrics and Gynecology inhibitora aromataze u liječenju raka dojke u postmenopauzi pacijenata

Poznato je da je najmanje jedna tretvseh slučajeva raka dojke zavisi od hormona. Obratnoerazvitie tumora ili stabilizacije rasta u ovoj grupi bolnyhvozmozhny smanjenjem efekta estrogena. Kod žena menopauzeintensivnost sinteza u jajnika steroidima smanjuje i estrogeni uglavnom se proizvodi u perifernim tkiva (masno, mišića, jetra, nadbubrežne žlijezde), pri čemu je steroid proizvod nadbubrežne androstendionprevraschaetsya u estron, a zatim u estradiol. Konverzija androgenovv estrogena je pod uticajem enzima kompleksaaromatazy koja se sastoji od citokroma P450 hemoprotein i flavoproteina.Naryadu sa akcijom u perifernim tkivima, aromataze aktivnai u većini tumora dojke tkiva, pružajući lokalnyyistochnik estrogena, tako da inhibicija ovog enzima je vjerojatno u većoj mjeri može pružiti "pun" blokadi estrogena nego, na primjer, hirurško odstranjivanje endokrinih žlijezda (1).

Podsećamo čitaoca da, za razliku od anti-estrogeni koji se mogu davati pacijentima kao u menopauzi, pa imenstruiruyuschim žena inhibitori aromataze prikazani tolkopatsientkam stanju menopauze (prirodni ili umjetni) .Ako inhibitori aromataze u netaknutoj funkcije jajnika neminuemoprivedet povećanja jajnika sintezu estrogena u odgovor nasnizhenie njihova koncentracija u plazmi smanjenjem sinteze vtkanyah.

Inhibitori aromataze donedavno ispolzovalispri vođenje treći red endokrinih disseminirovannogoraka dojke (nakon antiestrogene i progestina) u silususchestvennoy toksičnost aminoglutetimid (Orimeten, mama), koji je dugo bio jedini predstavnik ove gruppypreparatov.

Aminoglutetimid pojavio prvo kao protivosudorozhnoesredstvo. U 70-ih godina. pokazalo se da je aminoglutetimid sposobenugnetat sintezu kortikosteroida, a interes je porastao kao protivoopuholevomupreparatu. Aminoglutetimid reverzibilno blokova aromatazu.Effektivnost u dozama 750-1500 mg / dan. 32% (2) .Naimenshaya doza aminoglutetimid, efektivna molochnoyzhelezy rak je 500 mg / dan., Dalji pad u svakodnevnom dozyprivodit da se smanji efikasnost lijeka.

Aminoglutetimid ima veliki broj pobochnyheffektov, ograničava njegovu upotrebu i seli u poslednegovremeni grupi inhibitori aromataze na trećem ocherednostiispolzovaniya mjesto (nakon antiestrogene i progestina). Većina klinicheskiznachimy težine, razvoj sindroma droge Cushing, mučnina i povraćanje, pospanost, vrtoglavica, osip na koži, obschayaslabost, grčevi u mišićima, znojenje, osjećaj vrućine, edem, itd .. štetne reakcije pomoću aminoglutetimid posmatrano, najčešće na početku terapije i su prolazne. Nebolshiedozy priprema (500 mg / dan.) Su efikasni i obladayutmenshey toksičnosti. Jedan od glavnih nedostataka zatrudnyayuschihispolzovanie droga koje proističu iz njegove ne-selektivnost, je i potreba za zamjenu kortikosteroidnoyterapii.

Uz aminoglutetimid danas inahodyatsya stvoren u različitim fazama kliničkih ispitivanja drugih ingibitoryaromatazy. Neki od njih, prema preliminarnim podacima, obećavaju da će biti efikasniji i manje toksičan. Na ruskom segodnyadostupny za kliničku upotrebu letrozol (Femara) i anastrozol (Arimidex). Međutim, smatramo da je potrebno da ukratko spomenuti odrugih predstavnici ove grupe.

Na hemijska struktura poznata danas ingibitoryaromatazy mogu se podijeliti u dvije velike grupe: steroidima inesteroidnye (Tabela 1.).

Tabela 1.
Inhibitori aromataze.

Mehanizam djelovanja, oni su podijeljeni u konkurentna, što je dovelo do privremenog blokadu enzima, i "samoubistvo", Neobratimosvyazyvayuschiesya aktivna mesta aromataze. "Suicidal preparatyimeyut isključivo steroida prirode, a mogu biti konkurentni bytkak steroidni i nesteroidni. Nesteroidnih lijekova, s druge strane, može imati i selektivne (gluma tolkona enzima aromataze) i neselektivnim akcije (ugnetayutsintez drugih hormona, posebno gliko i mineralokortikoidi) .Vyshe smo već spomenuli prvi predstavnik grupe ingibitorovaromatazy - aminoglutetimid, koji se odnosi na neselektivnyhnesteroidnyh grupa inhibitora aromataze koji reverzibilno blokiranje etotferment.

Rogletimid i fadrozole (CGS 16949A) Oni su nesteroidnymiingibitorami aromataze drugu generaciju.

Rogletimid To je bio prvi prodemonstrirovavshimvysokuyu droge enzima selektivnost, nedostaje nevrologicheskihpobochnyh efekte svojstvene aminoglutetimid, međutim, ne prevzoshelposledny u smislu efikasnosti.

fadrozole efikasno (oko 500 razintensivnee) blokovi aromataze, bez utjecaja znatno obrazomna sadržaj adrenokortikotropni hormon aldosteron, gormonovschitovidnoy žlijezde i vrlo malo smanjuje proizvodnju kortizola.Oschutimoe smanjenje estradiol koncentracije nastaje u roku od 1 mes.posle početka terapije.

Efikasnost i toksičnost fadrozole (1 mg dva puta dnevno) u odnosu na megestrol acetat su studirali u fazi III studije ramkahdvuh, koja je uključivala 683 patsientkimenopauzalnogo dobi koji su patili od uznapredovalog raka ne molochnoyzhelezy reaguje na hormonske antiestrogene terapija (3) .Znachimoy razlika u neposrednoj i dugoročne rezultate, kao i učestalost i intenzitet štetnih događaja je otmechenone osim slučajeva debljanje i zadržavanje vode, koje su često otkrivene prilikom primanja Mega Strohl acetat.

Dva su studije posvećene fadrozolukak alternativa tamoksifen kada se koristi kao preparatapervogo broj pacijenata u postmenopauzi (60% pacijenata je imalo ER + tumora). fadrozole jednaka efikasnost i pokazano je tamoksifena.Fadrozol dobro podnose njegovog prijema poštovati umerennyetoshnota, umor, gubitak apetita, osjećaj vrućine (4,5). U principu, lijek nije pokazao koristi u smislu effektivnostipo u poređenju sa drugim inhibitorima nove generacije aromataze, i nadmašio "zlatni standard" pervoylinii hormonsku terapiju tamoksifen.

Predstavnici nesteroidni inhibitori su aromatazytretego generacija letrozol, vorozole i anastrozol.

letrozol Predstavlja sinteticheskoeproizvodnoe benzgidriltriazolya. Formulacija gotovo u potpunosti (preko 98,8%) blokiran citokroma P450 aromataze obladaetbolshey i selektivnost u odnosu na aminoglutetimid, fadrozole formestanomi značajno smanjenje koncentracije u plazmi estradiol, estron i estron sulfata i bez utjecaja na sadržaj drugih hormona (6,7, 8.9).

Tokom faze II kliničkih ispitivanja su pokazala da čak i male doze letrozol (0,1 mg / dan za prvih 6 sedmica, 0,25 mg / dan u drugoj 6 nedelja) uzrokovati uporni dugo snizhenieurovnya estrogena u krvi.

Usporedba rezultata dva nerandomizirovannyhissledovany pokazala da letrozol 2,5 mg / dan obladaetbolee izrečena inhibitorni efekat na aromataze nego aminoglyutetimidv dozi od 500 mg / dan (8).

Sposobnost da inhibiraju letrozol aromatazuopuholevoy tkiva dovodi do inhibicije proizvodnje estrogena u opuholevyhkletkah gdje je 10-20 puta veća nego u plazme.Etim objasniti kao velika u usporedbi s megestrol atsetatomi aminoglutetimid letrozol efikasnost i doziranje zavisimostpri poslednje primene njihove koncentracije.

Poređenje efikasnosti dva doze rezhimovletrozola (0,5 mg / dan. I 2,5 mg / dan.) S megestrol acetat (160mg / dan). I aminoglutetimid (500 mg / dan). Krupnyhrandomizirovannyh sprovedena u dva suđenja uključuju pacijente postmenopauzalnogovozrasta, prethodno dobili tamoksifenom (10,11).

U obje studije, letrozol za prodemonstrirovanachetkaya ovisnost "doza-učinak". Na osnovu dobijenih dannyhrekomendovana dnevna doza zasnovana je 2,5 mg.

Kao druga linija hormonski letrozolv doza od 2,5 mg / dan. megestrol acetat znatno nadmašio efikasnost (učestalost potpune i djelomične regresije od 24% i 16% respektivno), dajući dugo trajanje efekata i cilj stabilizatsiibolezni, čime se smanjuje rizik od neuspjeha liječenja i napredovanje.

Treba napomenuti i da je letrozol je aktivenu 1 od 4 (28,6%) bolesnika s progresijom nakon predshestvuyuscheyendokrinnoy terapija (obično tamoksifen), dok je megestrol acetat je efikasna samo u 15,4% pacijenata u ovoj kategoriji. Chastotaobektivnyh efekte u bolesnika s pretežno vistseralnymimetastazami takođe je bila veća s letrozolom (16,2% i 7,8% respektivno).

Letrozol je mnogo bolje podnosi, uzrokujući minimalan značajno u usporedbi s megestrol acetat kolichestvosereznyh neželjenih efekata, uključujući i smrtnih slučajeva, ugrozhayuschihzhizni događaja i hospitalizacije epizode (10% odnosno 29%) .the Najčešći neželjeni efekti su mučnina (6% i 4% ) golovnyeboli (7% i 5%), periferni edem (6% i 4%), valunzi senzacije (5% i 4%), slabost (5% i 6%), debljanje od 2% i 9%) ( tsifryprivedeny naspram megestrol acetat vs letrozol). Pobochnyereaktsii od kardiovaskularnih snimljenih U10% i 20% pacijenata sa letrozol i megestrol acetat respektivno.

U poređenju sa aminoglutetimid razlika effektivnostine do statistički značaj, bilo je samo tendentsiyak veću učestalost objektivnih odgovor u bolesnika poluchavshihletrozol (12,4% i 19,5% respektivno). Istovremeno letrozolv dnevna doza od 2,5 mg je statistički efikasniji smislu Kaks vremena da neuspjeha liječenja (overal vremena da treatmentfailure) (p = 0,001), i vrijeme do progresije (p = 0,004) .Prodolzhitelnost parcijalne i totalne efekti i stabilizatsiibolezni koristeći letrozol bile više u odnosu na aminoglutetimid (p = 0,002). Letrozol obespechivaltakzhe viši preživljavanje u odnosu na aminoglutetimid, smanjuje rizik od smrti za 32% (p = 0,02).

Letrozol je posjedovao bolje podnošljivosti i znachitelnorezhe izazvalo negativne reakcije (33% i 46%, odnosno na ispolzovaniiletrozola i aminoglutetimid). Najčešće snimljeni mučnina (10% i 10%), osip (3% i 11%), pospanost (3,2 i 7,3%) (tsifryprivedeny odnosu aminoglutetimid vs letrozol). U principu spektrtoksichnosti je bilo mnogo povoljnije u grupi letrozolom isklyucheniemtakih komplikacije kao što je osjećaj plime (4,9% i 3,4%) i umor (3,2% i 2,8%) su nešto češće zabilježen u dozi priemeletrozola 2,5 mg / dan.

Tako pod faze III kliničkih ispytaniyletrozol pokazala jasne prednosti u odnosu aminoglyutetimidomi megestrol acetat u drugoj liniji hormonska terapija (nakon tamoksifena) kako u smislu efikasnosti i toksichnosti.V trenutno privodi kraju, randomizirana studija u kojoj efikasnost je u usporedbi s letrozol tamoksifenompri obavljanje prve linije hormonske terapije kod pacijenata disseminirovannymrakom raka dojke kod žena u postmenopauzi. Objavljivanje rezultatovetogo studija se očekuje u bliskoj budućnosti.

anastrozol To je i treća generacija nesteroidnymselektivnym inhibitor aromataze blokiruyain vivo 98,1% enzima. U studijama na životinjama, uvođenje preparatav doza od 1 mg / kg / dan nije izazvao razvoja svake promjene, osim za inhibiciju aromataze i urovnyaestradiola rapidan pad u krvi. Anastrozole ne posjeduje dermalna toksičnost nije dovelo do promjena u organima vida, a ne proyavlyalteratogennyh svojstva i štetan učinak na DNK.

Lek se brzo i potpuno apsorbira iz gastrointestinalnog kishechnogotrakta koncentracija maksimalno krvi droge postiže spustya2 sati nakon unosa posta, polako metabolizira i stoga ima relativno dugog poluvremena (40-50 h) vyvoditsyav uglavnom u urinu i, u manjoj mjeri - s žuči.

U Faza III kliničkom ispitivanju na 764 bolesnika učestvovali kotoryhprinyali raka dojke vodi sravnenieeffektivnosti anastrozol i toksičnost pri dozama od 1 i 10 mg / sut.i megestrol acetat u dozi od 160 mg / dan. tokom gormonoterapiivtoroy liniju (nakon progresije u pacijenata koji su primali tamoksifen) .Issledovanie pokazala da je u relativno niske ukupne effektivnostilecheniya u tri grupe (12,6%, 12,5% i 12,2% respektivno) anastrozolv 1 mg / dan daje značajno prodolzhitelnostzhizni velike u usporedbi s megestrol acetat (26,7 i 22,5 mjeseci, odnosno, p = 0.0248.) - stopa preživljavanja 2 godine bila je 56,1% u liječenju u liječenju megestrol acetat anastrozolomi 46,3%. Kada koristite anastrozolav 1 mg / dan, nije bilo statistički značajne razlike između brojke stopa preživljavanja 2 godine za pacijente koji su dostigli polnoyi parcijalne regresije ili samo stabilizacija bolesti (12) (85% i 86% respektivno) - slične performanse u liječenju megestrol acetata i nije statistički drugačiji (70% i 72%), odnakobyli manje (13,14).

Za Arimidex već poznato od dva randomizirovannyhissledovany u kojem je droga u odnosu na tamoksifen priprovedenii prve linije hormonske terapije (15,16). U jednoj studiji (668 bolesnika), učestalost objektivnog odgovora i dugoročno (mjeseci bolee6.) O stabilizaciji i vrijeme do progresije su odinakovymidlya tamoksifena i Arimidex (56% i 8 mjeseci.). U drugoj studiji (353 bolesnika), tretiraju Arimidex rezultati su bili bolji u odnosu na tamoksifen: objektivna stopa odgovora od 46% i 59%, vrijeme da se napredovanje bolesti - 5.7 mjeseca. i 11 mjeseci. Nuspojave dvije grupe nisu bile značajne u grupi Arimidex vstrechalisrezhe. Tako anastrozol je već se izjašnjavao kao konkurentetamoksifena u prvom redu metastatskog hormona rakamolochnoy žlijezde.

Što se tiče vorozole, ispitivanja faze III, koji je u odnosu na megestrol acetata i aminoglyutetimidompri ponašanje druge linije hormonska terapija nije otkrio do statisticheskiznachimyh razlike u korist vorozole nijedna izuchennyhklinicheskih indikatora (17,18).

Dakle, dva člana treće generacije aromataze nesteroidnyhingibitorov anastrozol i letrozolprodemonstrirovali sada značajne mogućnosti u lecheniibolnyh metastatskog karcinoma dojke.

Druga grupa inhibitori aromataze imeyuschihsteroidnuyu prirode, sadrži 4-hydroxyandrostenedione (4-SHE) plomestan i eksemestan.

4-jedan (Lentaron, formestan) To je studirao steroidni inhibitor naiboleepolno prve generacije neobratimoblokiruyuschim aromataze i imaju visok stepen selektivnosti.Eto analogni androstenedione, koji je supstrat aromataze. 4-Potentsialnyevozmozhnosti oko 60 puta veće od onih aminoglyutetimida.4-IT 85% inhibira aromatizaciju u perifericheskihtkanyah smanjuje proizvodnju estradiola za 65%. Priprema vvoditsyavnutrimyshechno 250 mg 2 puta tjedno ili oko 1000 mg izolator 1 tjedan. Njegova učinkovitost u prvoj liniji hormonska terapija sravnimas da tamoksifena (33% i 37%), dok je reakcija etompobochnye uglavnom blage (osjećaj vrućine, pospanost, osip na koži, prolazna leukopenija, oticanje litsa- takođe opisao otdelnyesluchai pojava aseptičkim apscesi na mjestu injekcije droge) .in hormona kao druga linija je efikasan u 23-26% pacijenata. Glavni nedostatak povezan sa upotrebom administracija peroralnoyformoy: u 2-4% bolesnika Aseptic apscesa mesteinektsii uzrok povlačenje lijeka (19).

Steroidni inhibitori aromataze drugi pokoleniyayavlyayutsya MDE 18962 (plomestan) i FCE 24304 (eksemestan) kotoryeposle oralni uzrok nepovratan dugo svyazyvaniearomatazy da i dalje postoji unatoč relativno brzo eliminatsiyupreparatov iz plazme.

Eksemestan ući u kovalentne vzaimodeystvies aromataze tokom prvog oksidacije ciklusa, što rezultira nepovratan inhibicije enzima effektivnomuselektivnomu, pri čemu mozhetotsutstvovat učinak unakrsnog otpora protiv inhibitora knesteroidnym aromataze. Dnevne doze od 200 mg ekzemestanproyavil sebe kao obećavajući lijek treće generacije dlyalecheniya postmenopauzi pacijenata sa molochnoyzhelezy progresiju raka kod pacijenata koji su primali aminoglutetimid, naglašavajući otsutstvieeffekta unakrsna rezistencija zamjenom nesteroidni inhibitor steroidnih ingibitoraaromatazy (20). U efikasnost klinicheskihispytany faza II studirao u dozama (25 mg / dan.) U toku druge linije hormonska terapija (tamoksifen nakon) Učestalost cilj odgovor je bio 22%, osim toga, 31% pacijenata je produžen (>24 nedelje) stabilizirati bolezni.Preparat dobro podnosi: glavni negativni efekti mučnina i valunge bylioschuscheniya (21).

Na ASCO 2000. godine, objavili smo rezultate izucheniyaekzemestana (25 mg / dan.) U odnosu na tamoksifen (20 mg / dan). U prvom redu hormona postmenopauzalnyhbolnyh. Hormon eksemestan bio efikasniji: vrijeme do progresije chastotaobektivnyh efekata (42% i 16%) i produžene stabilizacije (58% i 31%) bili su različiti za novu inhibitora aromataze (8.9 i 5.2 ms, odnosno.). Spektrtoksichnosti je približno isti, osim za osjećaj plime i oseke, koji su otkriveni češće dok uzimate tamoksifen. Nebolshoekolichestvo pacijenata u ovoj studiji (63 osoba). Pozvolyaetpoka ne izvesti definitivni zaključci, međutim, učenje novog preparatanesomnenno će se nastaviti.

Dakle, roman inhibitori aromataze soglasnoimeyuschimsya podaci su nesumnjivo potencijal u liječenju dojke disseminirovannogoraka. Dva predstavnika ove grupe, anastrozol, letrozol, koji imaju jednaka ili veća od efikasnosti u sravneniis progestina i aminoglutetimid, imaju nesumnjivo preimuschestvas pogledu prenosivosti, a sada ne samo čvrsto zanyalivtoruyu linije hormonske terapije, gurajući tradicionalno ispolzovavshiesyas tom smislu, progestina, ali su se izjasnili kao pretendentahna prvi linije endokrine terapije diseminovane raka molochnoyzhelezy konkurenciji "zlatni standard" tamoksifen. Na nesomnennoyperspektivnosti inhibitori aromataze Itoču također ukazuje na činjenicu da su neki od njih (vorozole, anastrozol) izuchayutsyav kao agenti neoadjuvantne hormonska terapija za rano rakemolochnoy dojke.

reference:

1. Buzdar AU. Uloga inhibitora aromataze u naprednim BreastCancer. Endokrini u vezi sa Rak, 1999. godine, 6, 219-225.

2. Cocconi G. Prva generacija inhibitori aromataze - aminoglutethimideand testolakton. rak dojke Res Treat, 1994, 30, 57-80.

3. Buzdar AU, Smith R, Vogel C, et al. Fadrozole HCL (CGS-16949A) u odnosu na megestrol acetat liječenje postmenopauzalne patientswith metastatskog karcinoma dojke. Rak, 1996, 77, 2503-2513.

4. Falkson G, Raats JI, Falkson HC. Fadrozol hidroklorid, iznova netoksičan inhibitor aromataze za liječenje patientswith metastatskog karcinoma dojke. J steroidni Biochem Mol Biol 1992,43, 161-165.

5. Howell A, Downey S, Anderson E. New endokrine terapije forbreast raka. Eur J Rak, vol. 32A, No. 4, 576-588, 1996.

6. Dowsett M i ostali:. U mjerenje vivo aromataze inhibitionby letrozol (CGS 20276) u postmenopauzi pacijenata sa BreastCancer. Clin Cancer Research 1995. godine, 1, 1511-1515.

7. Bhatnagar A et al:. Inhibicija aromataze in vivo i in vitro po inhibitori aromataze. J Enzym Inhib 1990, 4, 179-186.

8. Bhatnarar A et al:. Farmakologiju nesteroidnih aromataseinhibitors. U Pasqualini JR, Katzenellenbogen BS (ur.): Hormone-dependentcancer. Marcel Dakker, 1996, 155-168.

9. Trunet P i ostali:. Open doze pronalaženje studija novog potentnih andselective nesteroidni inhibitor aromataze, CGS 20267, u healthymale subjekata. J Clin Endo Metab, 1993. godine, 77 (2), 319-323.

10. Dombernovsky P, Smith sam Falkson G et al. Letrozol, a neworal inhibitor aromataze za uznapredovalog raka dojke: double-blindrandomized suđenje pokazuje efekt doze i poboljšati efikasnost andtolerability u odnosu na megestrol acetat. J Clin Oncol, Vol.16, No .. 2, 1998. 453-461.

11. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D et al. Letrozol, iznova oralni inhibitor aromataze: randomizirana studija u odnosu 2,5 mgdaily, 0,5 mg dnevno i aminoglutetimid u postmenopauzi womenwith uznapredovalog raka dojke. Ann Oncol 9: 639-645, 1998.

12. Robertson JFR, Lee D u ime Arimidex studija group.Statistic bolesti dugog trajanja (>24 nedelje) je kriterije importantremission kod bolesnika od raka dojke sa aromataseinhibitor anastrozol. Europ. J. Rak, V.33, suppl.8, 1997.150.

13. Jonat W, Howell A, Blomqvist CP, et al. Randomizo- trialcomparing dvije doze novih selektivnih inhibitora aromataze anastrozol (Arimidex) sa megestrol acetat u postmenopauzi pacijenata withAdvanced raka dojke (ABC). Eur J Cancer 1996. godine, 32A, 404-412.

14. Buzdar A.U., Jonat W., Howell A., et al. Značajan improvedsurvival Arimidexom (anastrozol) u odnosu na megestrol acetatein postmenopauzi uznapredovalog raka dojke: ažuriranje rezultata tworandomized suđenja. Proc. ASCO 1997, 16, 156, abstr.545.

15. Bonnetere J. et al. Preliminarni rezultati velikog comparativemulti-centar kliničko ispitivanje u odnosu na efikasnost i tolerabilityof Arimidex (anastrozol) i tamoksifen u postmenopauzi womenwith uznapredovalog raka dojke. Eur J Cancer 1999, 35, 313.

16. Thuerlimann B et al. Preliminarni rezultati dva klinička ispitivanja comparativemulti-centar u odnosu na efikasnost i tolerabilityof Arimidex (anasrtozole) i tamoksifen u postmenopauzi womenwith uznapredovalog raka dojke. Dojke, 1999. 8 (4), 214.

17. Goss P, Vino E, Tannock ja, et al. Vorozol vs Megase u postmenopausalpatients sa metastatskim karcinomom dojke koji je relaps followingtamoxifen. Proc ASCO 1997 16, abstr.542.

18. Houston SJ. Rivizor vs aminoglutetimid u drugom lineendocrine tretman postmenopauzi pacijenata sa uznapredovalim BreastCancer sljedećim tamoksifen neuspjeh. Dojke, 1997. godine, 6, 244.

19. Stein R., Coombes C., Howell A. Osnova hormonske raka therapyof. U: Oxford Udžbenik za onkologiju / Ed. M. Peckham Etal. Oxford Medicinski publikacije. 1995. 629-648.

20. Thuelrimann B, Paridaens R, Serin D, et al. Treća linija hormonaltreatment sa eksemestan kod bolesnica u postmenopauzi s advancedbreast raka napreduju na aminoglutetimid: faza II multicentermultinational studija - Exemestane Study Group. Eur J Cancer 33: 1767-1773, 1997. godine.

21. Kvinnsland S, Ankler G, Dirix LY, et al. Antitumorska efficacyof eksemestan, roman nepovratan oralni inhibitor aromataze inpostmenopausal bolesnika s metastatskim karcinomom dojke, failingtamoxifen. Br Cancer Res Treat 46:55, 1997. (Abstr).