Hormonske terapije u onkologiji

• uvod
• Vrsta hormonske terapije
• Predviđanje efikasnost hormonske terapije
• Otpornost na hormonsku terapiju
• kontroverzna pitanja

uvod

Hormoni igraju važnu ulogu u nastanku i rast mnogih vrsta raka, uključujući rak vagine, jajnika, štitnjače, gušterače, i razne gastrointestinalne, melanoma i meningioma. Najsnažniji dokaz stimulativni učinak na hormonima rasta tumora je veza između spolnih hormona i meta raka organa hormona, posebno između estrogena i progestina i raka dojke i raka endometrija i prostate androgena. Cilj hormonske terapije kod malignih tumora je smanjiti sadržaj hormona u krvi, stimulisanje rasta tumora ili blokira vezivanje hormona na receptore u tumorske stanice. U oba slučaja moguće je ostvariti regresije tumora inhibicijom tumora proliferaciju i indukcije apoptoze.

Principi hormonska terapija malignih tumora:

• moguće postići smanjenje hormona koji stimulira proliferaciju ćelija, ili da blokira vezivanje hormona sa ćelije receptori;
• potiskuju proliferaciju i izazvati programiranu smrt tumorskih ćelija.

Učinak hormonske terapije obično je ograničeno na određeni hormon ciljni organ, međutim nuspojave povezane s oštećenom funkcijom drugih organa, su rijetki. To je to zbog bolje podnošljivosti hormonska terapija u odnosu na kemoterapije. Osim toga, hormonsku terapiju, čak iu naprednim malignosti mogu dati trajni učinak anti-tumor. Međutim, ponekad je tumor koji se razvio u hormon zavisne tijelo je otporan na hormonsku terapiju od samog početka ili relaps ili postepeno gubi osjetljivost na hormon droge u procesu liječenja. Dakle, većina pacijenata s rakom dojke i raka prostate nisu osjetljive na hormone, umiru.

Tumori koji su osjetljivi na hormone

Spolnih hormona:

• Dojke i prostate, raka endometrija;
• rak bubrega, meningioma. Peptid hormona:
• rak štitnjače, neuroendokrini tumori, karcinoidne.

Vrsta hormonske terapije

ablacija endokrini

Muškarci i žene prije menopauze glavni sinteza hormona mjesto su seks žlijezda. Nakon kastracije testosterona u krvi kod muškaraca smanjuje više od 95%, a za žene estrogena u premenopauzi smanjena za 60% (na osnovu nivoa u jajnika folikularnoj fazi ciklusa). Ove endokrine promjene dovesti do kliničkog poboljšanja od oko 80% pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate i 30-40% premenopauzi pacijenata sa daleko uznapredovalog raka dojke. Ooforektomiju raka dojke kod žena u postmenopauzi je neefikasan, jer iznos estrogena od jajnika sintetiziran blago.

U uznapredovalog raka dojke kod žena u postmenopauzi počele da obavljaju adrenalektomija i hypophysectomy, s obzirom da je kod žena u postmenopauzi, estrogeni se proizvode u nadbubrežne žlijezde. Klinički učinak nakon ovih intervencija je kod jedne trećine pacijenata, ali operacija je povezana sa visokim rizikom od komplikacija i, pored seks lučenje hormona i eliminira drugih hormona. Postizanje klinički efekt se ne dešava kod svih pacijenata, i nepovratne štete hormonalni profil nakon uklanjanja endokrinih organa bio je poticaj za razvoj alternativnih metoda liječenja, posebno droga koja je specifična uzrok reverzibilni promjene u nivo hormona. Dakle, ako terapija lijekovima je neefikasan, ukidanje droga dovodi do uspostavljanja normalne razine hormona i na taj način pomaže u sprečavanju ozbiljnih nuspojava.

Terapija visokim dozama hormona agonista

Gonadotropin oslobađajući hormon - luteinizirajući (LH) i folikul-stimulirajućeg hormona (FSH) hormon - stimulira sintezu hormona jajnika estrogena. Sinteza i lučenje GONADOTROPNIH hormona od strane hipofize, pak, regulirano je hipotalamus gonadotropin oslobađajući hormon (ili moteniiziruyuschim oslobađajući hormon). Visoko aktivne GnRH agonista sintetiziran zamjenom njemu pogrešan aminokiselina. Prilikom dodjeljivanja tih agonista za kratko vrijeme, izazivaju brzo oslobađanje gonadotropina, ali dugoročno zadatak smanjiti osjetljivost hormona receptora u hipofizi. Kao rezultat toga, krvi gonadotropina padova potisnuti svoje stimulativno deluje na jajnicima, koncentracija spolnih hormona u krvi dostigne nivo označena na kastraciju. Trenutno dostupni formulacije GnRH agonista, dugo-djelujući ubrizgavanje, omogućavajući da postizanje i održavanje dugoročnog efekta medicinske kastracije. Korištenje GnRH agonista raka dojke kod žena u predmenopauzi, i raka prostate omogućava da dobije antitumorska učinak jednak hirurške kastracije.

Sličan mehanizam djelovanja u tumora hormon zavisne osnovi antitumorski učinak farmakoloških doza spolnih hormona, kao što su:

• estrogeni (Diethylstilbestrol);
• progestina (medroksiprogesteron i megestrol);
• androgena (fluoksimesteron i testolakton).

Donja, fiziološke doze ovih hormona može ubrzati rast tumora.

Osim specifičnih efekat hormona, manifestuje u smanjenje osjetljivosti receptora u ciljanim organima, ovi lijekovi mogu imati nespecifične efekte i povećati sklonost ka venska tromboza. Osim toga, njihov zadatak u početku mogu povećati rast tumora. Uprkos tome, oni su efikasni u kliničkoj aplikaciji (npr visoke doze progestina - rak endometrija i raka dojke).

Inhibicije enzima uključenih u sintezu spolnih hormona

Ovaj pristup se može ilustrirati inhibitori aromataze. Aromataze - enzim koji pretvara androgena u estrogene, što je posljednja karika u sintezi spolnih hormona. Kod žena u postmenopauzi, estrogeni se uglavnom formiraju mehanizam aromataze. Stoga, inhibiciju aromataze - većina specifičan način suzbijanja sinteze estrogena. Od biosinteze estrogena može doći u ne endokrinog tkiva, kao što su masno, i tumora (posebno kod žena u postmenopauzi), a zatim pomoću inhibitora aromataze mogu ostvariti veće smanjenje estrogena, nego adrenalektomija.

Razvio dva osnovna tipa inhibitori aromataze.

• Steroida, ili inhibitori tipa I, - ometa vezivanje androgena (supstrata) sa katalitičkim mjestu enzima.
• Nesteroidni ili tip II inhibitori - blokada sistem interakciju sa citokrom P450 enzima.

Farmakološkim aktivnost i specifičnost prvog tipa II inhibitori, kao što su aminoglutetimid, bili niski. Oni potiskuju aktivnost drugih enzima uključenih u metabolizam konverzije steroida i imaju slične protetski grupe citokroma P450 stoga potrebno dodijeliti zamjene terapije. Moderni inhibitori aromataze tipa II - triazola derivati ​​(anastrozol, letrozol, vorozole) - na svojoj puta aktivnost 2000 superioran u odnosu na aminoglutetimid i imaju različit stepen afiniteta za citokroma P450 aromataze selektivno inhibira estrogen biosinteze. Sa ovih preparata može postići u postmenopauzi estrogena pada u koncentraciji ispod nivoa praga bez utjecaja na koncentraciju drugih steroidnih hormona.

smatraju se inhibitori aromataze tipa I formestan i eksemestan "samoubilačke" inhibitori pod dejstvom aromataze, one su podijeljene u aktivne repromaterijala, to blokira. Biosinteze estrogena se može nastaviti tek nakon formiranja aromataze molekula de novo.

Antagonisti steroidnih spolnih hormona

Ova grupa lijekova blokiraju efekte spolnih hormona imaju tendenciju da se na njihov nivo receptora. Estrogen antagonisti su sintetiziran, progestin i androgene receptore. Najznačajniji iskustvo stečeno na korištenje anti-estrogena tamoksifen za rak dojke. Tamoksifen vezuje za receptore estrogena i blokira efekte endogenih estrogena. Klinički efekt je češće za tumore koji imaju receptore estrogena.

Tamoksifen je nepotpun blokadi estrogena i trofičkog akcija može manifestovati u dijelu estrogene aktivnosti, posebno kada je nizak iznos endogenih estrogena. To je zbog zaštitni učinak tamoksifena na kosti (sprečava osteoporoza), kao i neželjene stimulativni učinak na proliferaciju endometrija, što može dovesti do stvaranja polipa i (rijetko) rak endometrija. Pripreme pripremljen sa višim "čisti" antiestrogenim aktivnost, na primjer fulvestrant potpuno blokirao regulacionog učinak na estrogen receptor transkripciji. Ovaj lijek mogu biti efikasni u nekih pacijenata s rakom dojke čiji otporan na tamoksifen tumora.

Anti-androgena, kao što su flutamid, Casodex i važe za rak prostate. Anti-progestina, kao što su RU-486 i onapristone, su korišteni za liječenje raka dojke i endometrija.

Odaberite vrstu hormonske terapije

• Kastracija (hirurški ili medicinski).
• Blokade sinteze, na primjer aromataze reakciju.
• Blokada spolnih hormona receptora.
• Kombinovana terapija.

Video: O Hormone Replacement Therapy

Monoterapija i kombinirana hormonska terapija

na činjenicu da u mnogim tumorima, hemoterapija je efikasniji od monotorapiya zasnovan, vjeruje se da će u kombinaciji hormonska terapija također biti efikasnije nego monoterapija. U stvari, u većini slučajeva u kombinaciji imenovanje nekoliko hormonska terapija dovodi samo do povećanja njihove toksičnosti bez značajnog utjecaja na efikasnost tretmana. Međutim, postoji nekoliko izuzetaka od ovog pravila.

mliječne raka

U uznapredovalog raka dojke kod žena u predmenopauzi je kastracija u kombinaciji s tamoksifenom je efikasniji od bilo sam tretman.

U kombinaciji tamoksifena i inhibitora aromataze u uznapredovalog raka nemaju nikakve prednosti u odnosu na imenovanje samo inhibitori aromataze u naprednim proces ili adjuvantna terapija.

Uz niz vrsta hormona nakon prethodno neuspješne terapije raka daleko otišao zadatak drugog i trećeg proizvodi mogu biti efikasni.

rak prostate

Kastracija u vezi sa imenovanjem anti-androgen nema značajne prednosti u odnosu na obavljanje samo kastracije.

Suplementacija nakon kastracije anti-androgen u progresivni rast tumora mogu biti efikasni.

Predviđanje efikasnost hormonske terapije

Od hormonska terapija je efikasna kada nije sve tumore, dodijeliti ga svim pacijentima bez razlike - znači izlagati pacijenata sa otporan na nepotrebno rizik od neželjenih efekata tumora i odgoditi liječenje drugih, možda još efikasnih metoda, kao što je kemoterapija.

Video: Hormone liječenje hipotireoze - hormonska terapija, gojaznost sa hipotireozom

U ovom trenutku još nismo otkrili apsolutnu biomarkera koji precizno predvidjeti efikasnost hormonske terapije. U slučaju raka dojke najčešće korištenih prediktor su estrogen receptor (ER). U 60-75% bolesnika s rakom dojke ER tumor, detektuje biohemijske ili imunohisto- metodama. Napredni ER-pozitivnih tumora podložna hormonske terapije u dvije trećine slučajeva, a kada tumori ER-negativan, hormonska terapija je efikasna je manje od 10% slučajeva. Najčešće osjetljiva na hormonska terapija tumora koji ćelija izražavaju oba estrogena i progesterona receptora (PR). Većina ER-negativnih tumora koji su osjetljivi na hormonska terapija, je PR-pozitivan.

Značenje drugih markera, na primjer progesteron receptore u rak endometrija, nije dovoljno jasan, a uloga androgenih receptora u predviđanju efikasno i hormonsku terapiju kod raka prostate još nije dokazano.

Odgovor na hormonska terapija prethodno izvršena i trajanja perioda relapsa bez mogu predvidjeti efikasnost hormonske terapije drugu liniju. Dok progresije tumora tokom terapije sa hormonalnim lekovima prvi red ukazuje na to da će to biti relativno otporna na druge hormonalne droge, efekti hormonskih lijekova do druge linije u 30-40% slučajeva, a treći - u 20-30%.

Otpornost na hormonsku terapiju

Otpornost na hormonsku terapiju može biti primarna (odgovor na hormonska terapija nestalih od početka) i stečeni (bez obzira na inicijalni odgovor na hormonska terapija u liječenju tumora počinje ponovo da raste). Nekoliko mehanizmi otpora.

primarni otpor

Kao rezultat mutacije počinje hormonski nezavisni proliferaciju tumorskih stanica sa gubitkom hormonske receptore, ili bez njega.

hormonski signala put se održava, ali je percepcija signala je slomljena (npr zbog hormona receptora mutacije).

Stimulacija nehormonske signala staze, kao što je "buka" u vezi sa prisustvom brojnih faktora rasta receptora [in vitro pokazala mogućnost međusobnog uplitanja ER i epidermalni faktor rasta receptor (EGFR) kod raka dojke].

stečene rezistencije

Klonska odabir načina prenosa signala gore navedenih.

Povećana proizvodnja hormona ili hormonskih receptora.

Poremećaj interakcije između hormona i njegovih receptora, ćelije paradoksalan odgovor na hormon antagonist akcije (ovo je potvrđeno kliničkim zapažanjima pacijenata sa uznapredovalim rakom dojke, tamoksifen kada prevrnuti, a za pacijente sa uznapredovalog raka prostate, kada je ukinuo blokatori androgenih receptora).

Indukciju enzima uključenih u biotransformacije hormona antagonist, što je dovelo do smanjenja u intracelularne koncentracije.

kontroverzna pitanja

Trajanje adjuvantne terapije

Ako lišavanje hormonsku terapiju citostaticima, ali ne i citotoksičnih, ne bi trebalo biti prekinut. Prigovor na ovaj pristup - sposobnost da se razviju otpornost na hormonalne droga sa dugoročnim koristi od njega u vezi sa istovremenim promjene u fenotipu tumorskih ćelija. Stoga, veći efekt može postići ukidanje nekih priprema i nastavak hormonska terapija s drugim lijekovima, za koje ne postoji unakrsna rezistencija.

Himiogormonalnaya terapija

Efikasnost hormonske terapije i kemoterapije u kombinaciji koristi kao osnova za imenovanje onkoloških bolesnika himiogormonalnoy terapije. Međutim, hormonski agensi, inhibira rast tumorskih stanica može oslabiti učinak citostatika, koja aktivnost se javlja uglavnom u odnosu na podjele ćelija. Valjanost takve zabrinutosti indiciran za adjuvantna terapija pacijenata od raka dojke. U principu, kemoterapije i hormonske najbolje uraditi redom, a ne istovremeno, kao i hormonska terapija se primjenjuje nakon završetka kemoterapije.