Apoptoze u cervikalne patologije povezana s humanim papiloma virusom

Video: HPV-povezane bolesti

uvod

Video: Prevencija HPV povezan grlića maternice bolesti. Upravljanje bolesnika nakon CINRSHM tretmana

Apoptoze, ili programmirovannayakletochnaya smrt, je univerzalni fiziološki proces, koji u kombinaciji sa mobilnim diferencijacije i homeostazu proliferatsieypodderzhivaet na tkivo i somatskih nivou. Morfologicheskiapoptoz odlikuje hromatin kondenzacije, invaginacija kletochnoymembrany, dilatacija endoplazmatičnog retikulum, smorschivaniemtsitoplazmaticheskih peleta i samih ćelija, fragmentacija jezgra sobrazovaniem apoptoze tijela padaju u vnekletochnoeprostranstvo. Nakon ovog se događa dovoljno brzoeliminaciju apoptotičnih ćelija fagocita svojih fragmenata.
Apoptoza je proces pod kontrolom i fino reguliruemymmnogochislennymi faktora. To uključuje signalnih molekula koje izazivaju apoptozu (FAS, TNF, određeni citokini) retseptoryetih molekula (FasR, TNFR1, TCR-CD3), intracelularni messendzherypoluchennogo signala (Fadd TRADD, RIP), navodni prigušivačem (p53, P21, TRN), protein kinaze, protein tirozin kinaze, fosfataza, serinovyeproteazy (ICE porodice i Mch), stimulatori apoptoze (Bax, Bcl-xs, Bad, Bak), inhibitora apoptoze (Bcl-2, Bcl-XL i drugi), endonukleaza [1].
Važan korak u programiranu ćelijsku smrt yavlyaetsyaharakternoe DNK dekolte na oligonucleosomic fragmenata [2,3]. Jedan od najboljih studirao enzima uključenih u DNK mezhnukleosomnoyfragmentatsii je porodica Ca²⁺/ Mg²⁺-ovisna endonukleaza (MEA) [4-6] promijeniti aktivnostikotoryh identifikovani u raznim fiziološkim i patologicheskihprotsessah tijelo [7], a samim tim i stepen degradacije DNKdo oligonucleosomic fragmenata koje MEA schitaetsyaodnim intenziteta bioloških markera apoptoze.
Normalno, apoptoza, uz sudjelovanje u organogeneze, morfogeneze održavanje konstantnosti staničnog sastava služi za udaleniyakletok su prošli neoplastičnih transformacija ili imeyuschihgeneticheskie ili drugih povreda koje bi mogle dovesti do razvitiyuraka. Međutim, postoje patološka stanja u kojima je blokiran smrt mehanizmprogrammirovannoy ćelija, što je dovelo do nasilnih proliferaciju stanica raka bez sderzhivaemoykonkuriruyuschim apoptoze proces [8, 9]. Konkretno, ovaj otnositsyak razvoja prekanceroznih procesa i raka grlića materice, koji je dokazan u posljednjih nekoliko godina, vodeću ulogu koju igra papillomavirusnayainfektsiya [10, 11]. Otkrivanje prisutnosti HPV u polovyhputyah u posljednjih nekoliko godina postalo je moguće uvođenjem sovremennyhtehnology molekularne biologije, kao što su DNK hibridizacije, lančana reakcija polimeraze (PCR), i dr. Aktivno implementiran u praktikuvysokochuvstvitelny metodu Hybrid Capture, koji je razrabotanfirmoy "Digene". Ona se sastoji u DNK hibridizacije rastvores naknadne sorpcije na polisterolovoy ploča [12]. Blagodaryatakim metoda praktičar imao priliku opredelyatnalichie vrste Visok rizik od humanog papiloma virusa infekcije (HPV) u genitalnom traktu žene, što pomaže da se napravi pravi taktikulecheniya i praćenje svakog pojedinačnog pacijenta sa uterusa patologieysheyki i izbjeći često nepotrebno traumatična manipulacije.

Apoptoze u predrakovyhi raka grlića materice dijagnozu

Prema mnogochislennyhpublikatsy, jedan od ključnih transformacija kletochnogorosta je interakcija proteina visokog rizika HPV (prvenstveno E6) oncosupressor sa p53, što dovodi do ingibirovaniyuposlednego. Tako, L. Rapp i J. Chen poštovati degradaciju p53 vezivanjem za njih nastupayuschuyuv E6 protein [13]. Smatra se da E6podavlyaet zaštitnu aktivnost proteina p53, stimulisanje njenog degradatsiyuputem proteolizu, koji je uključen u vezi sa E6 belokE6AR [14]. Zanimljivo je da je ova funkcija bila E6AR harakternatolko uzoraka karcinoma vrata maternice, ali ne i za normalnogoepiteliya.
Slična dannyepredstavleny u M. Thomas et al. [15] koji je istraživao E6 proteina osobennostivzaimodeystviya sa ciljnim molekulama otkriti u obraztsahtservikalnoy karcinoma. Pokazalo se da, za razliku od mnogih drugihopuholey u karcinoma vrata maternice ćelije izrazio "divlje" (bez mutacije) tipa p53 i inaktivira uloga proteina E6 sopostavimas mutacija p53. U isto vrijeme, znamo da u ćelijama chelovekasuschestvuyut molekule sposobne vezivanja za E6, smanjujući anti-apoptoze potencijal Tako bolesti i štiti ćelije epiteliyaot proliferaciju. Dakle, jedan od najozbiljniji kandidati Narol bloker E6 je identifikovan D. Pim i L. Banke. Bylovyyavleno da protein E6-I (inhibitor protein E6) vzaimodeystvuyas native E6 HPV tip 18, neka degradacije p53 posredovane E6, i blokirali proliferatsiyulinii ćelija raka grlića materice. Istovremeno ingibirovaniebelkom E6-I korrelirovalos transformiran rast ćelija po njegovu sposobnost da izazove apoptozu p53-zavisni način [16].
Drugi osnovnoyonkoprotein HPV - E7, E6 naryadus kao faktor u razvoju raka vrata maternice, ima effektposredstvom oncosupressor vezivanje za retinoblastom protein (RB) i njegove inaktivacije. S.Seavey et al. pokazala je da takayaspetsializatsiya E7 uočene u prisustvu E6, p53 inaktivacije [17]. Međutim, u sistemu veštačke ćelije u kotoroyE6 ne, E7 kontaktirao p53 stabilizaciju to sohranyaloego tu funkciju kao induktor i uskoro transkripcije prodolzhitelnoekletochnoe podjela i gubitka osjetljivosti ćelija na ultraljubičastog zračenja induktsiiapoptoza. Nasuprot tome, podaci Iglesiasi M. et al. da poveća proizvodnju interleukina-1 tservikalnymikeratinotsitami normalan apoptoze i korelacija između razine ekspresije gena za IL-1 i HPV16 E7-og i 18-og vrste ukazuju na to da E7 proteina povyshaetchuvstvitelnost keratinocita apoptoze [18]. Slična effektnablyudali G. Kilic et al. u studiji regulatornih puteva apoptozav kulture ćelija raka grlića materice (stanična linija S33a), mutant p53 i retinoblastom gena, zaraženih i infitsirovannyhonkoproteinami E6 i E7 [19]. Dokazano je da su različite induktoryapoptoza (mitomicin, staurosporine, gama zračenje) izazvati apoptozvo svim slučajevima test. Prisustvo u ćelijama S33a onkoproteinaE7 korelaciji sa povećanjem nivoa apoptoze kao odgovor na vozdeystvieinduktorov. Ovi podaci ukazuju na prisutnost p53 i retinoblastom nezavisimogoot apoptoze regulacije. U korist etogovyvoda izražena kao N.Prabhu et al., Pronađen chtoanalog oncosupressor p53 P73-beta nije predmet degradacije vkulture ćelija karcinoma vrata maternice sa visokim produktsiiE6 i ne gubi svoju zaštitnu funkciju, za razliku od p53 [20].
Uz proučavanje mehanizama onkogeni ćelija vozdeystviyana epitela cerviksa HPV protein je studirao opsežno rolsobstvennyh ćelijski faktori domaćina organizma, ingibiruyuschihapoptoz i njihove složene interakcije sa zavojnicama apoptoza.Ponimanie ovih mehanizama mogu stvoriti maternice epiteliyasheyki sistem zaštite od razvoja malignih proliferaciju.
Prema tome, u eksperimentimain vitro To pokazuje da ekspressiyaprotoonkogena bcl-2 može blokirati apoptoze oposredovannyyp53 u uzorcima ćeliji adenokarcinom i vaginalni tservikalnogokanala. C kako bi potvrdio ovo zapažanje sistem u studiji situ byloprovedeno S.Waggoner et al. [21]. U svim uzorcima, koji je prethodno prikazano nalichiegena p53 imunohistohemijski bcl-2 proteina je otkrivena, prichemv 18 od 21 slučajeva njihov iznos varira od umjeren dovysokogo. Uprkos prisustvu divljeg tipa p53, samo 4obraztsah je u znaku DNA fragmentacije, što ukazuje obapoptoze. Prema autorima, uprkos činjenici da je DNK rezultatepovrezhdeniya u transformaciji normalan rak grlića maternice kletokv poštovati prekomjerna p53 gena i njegove onkoprotektivnyyeffekt u većini slučajeva blokiran istovremeno ekspressieybcl-2. Dakle, očigledno je da vaginalni karcinom isheyki maternice postoji mehanizam sposoban za sprečavanje štete razvitiyuapoptoza bez mutacija p53 gena. Ranije Liangi X. et al. Pokazalo se da nijedan od stanične linije sa aktivnim tservikalnoykartsinomy izraz Bcl-2 (za razliku od normalnyhkeratinotsitov) definirana funkcionalno aktivan p53 proteina, mutant ili dostavljeni tipa ili inaktiviranim putemsvyazyvaniya HPV E6 proteina [22]. Istovremeno povećanje urovnyaekspressii BCL-2 i smanjenje nivoa proizvodnje ili aktivnosti r53na protiv HPV infekcije može biti važan predposylkoyrazvitiya prekancerozne procese i rak grlića maternice. Uto Istovremeno, povećan izraz Bcl-2 može igraetrol ne u svim vrsta raka grlića maternice. Na primjer, u K. Kokawai radne kolege. imunohistohemijski u uzorcima invazivnih ploskokletochnoykartsinomy (IPCC) i invazivni endocervikalnog karcinom (IEK) BCL-2 protein nije otkriven [23]. Blago genaBax proizvodi, su induktori apoptoze, zabilježen je votdelnyh kliničkih uzoraka IPCC, dok je u vsehsluchayah invazivni endocervikalnog nivo karcinom ekspressiietogo gena bila je visoka, često u kombinaciji sa aktivnim apoptozom.Korrelyatsionny analizu podataka dozvoljen autori sdelatvyvod da apoptoza razvija u kancerogene ćelije grlića invazivnoyadenokartsinomy u slučaju visokih ekspressiigena Bax, što potvrđuju i rezultati drugih studija teley [12].
Prikazani rezultati ukazuju raznoobraziiputey posredovana apoptoza blokiranje proliferacije transformirovannyhkletok epitela cerviksa. U isto vrijeme, učestalost tservikalnogoraka je prilično visoka, i normalan rast ćelija u rak tranziciji neoplasticheskiyi je često nepredvidiv. U tom smislu, veliki znacheniepriobretayut statističke studije koje uključuju rabotaC. Isacson et al. Posvećen vrednovanje korelacija zavisimostimezhdu intenzitet aktivnosti proliferativni procesi apoptozai onkogeni HPV u cervikalnom uzorcima neoplazija [24]. Bylopokazano da se aktivnost povećava proliferaciju merepovysheniya stepen CIN- istovremeno uvelichivaetsyai broj ćelija u procesu apoptoze. Apoptoticheskiekletki otkrivene u nekoliko slučajeva u CIN I uzorcima bio odsutan u normalnom epitela. Statistički znachimoyzavisimosti nivo proliferacije i apoptoze stepena onkogennostiVPCh pokazala da nije bilo. Na povećanje apoptoze indeks CIN mereprogressii od najniže do ukazuju na visok stupanj takzhedannye Y. Shoji i dr., Koja također nije pokazao apoptoze korrelyatsiimezhdu nivo i prisustvo HPV infekcije [25] .Pozdnee u K. Kokawa et al. zavisimostmezhdu nivo ispitivan je apoptoze i histološki tip ćelije invazivnoytservikalnoy karcinom [23]. Tkiva su dobijeni od 19 patsientoks IPCC, 9 bolesnika s invazivnim endocervikalnog karcinom (IEK) i 15 bolesnika s miom uterusa. Dokazano je da se u obraztsahnormalnogo epitela cerviksa i IPCC DNK je znatno razrushaetsya.Intensivnaya specifičan DNK degradacije je otkriven tolkopri IAC. Međutim, u uzorcima kao IPCC, isti nivo degradacije IAC bio je znatno veći nego u normalnomtservikalnom epitela. U in situ eksperimentima autori su pokazali da su ćelije podvrgnuti apoptoze vladalo među neoplasticheskihkletok na IAC. Međutim, u uzorcima IPCC "apoptoze" kletokne je pronađena, osim jedne kopije, lokalizovannyhv aktivne ćelije raka proliferaciju centrima. Vjerovatno etidannye može predložiti razlike u ishod slučaja inogoklinicheskogo, u zavisnosti od morfoloških i apoptoze prinadlezhnostiopuholi nivou. Možda je vrednovanje uloge ovih faktorovpomogla da predvidi put progresije bolesti, poskolkuizvestno da je u 60-62% slučajeva CIN III stepena regresira bezlecheniya samo ne više od 10% napretka slučajeva karcinoma.

Korištenje apoptoze u raka terapiipredrakovyh i vrata maternice

Trenutno vremyaprakticheski nikakve sumnje da je terapijski učinak napredrakovye procesa i rak grlića maternice mogao dobiti za sprečavanje širenja transformiše ćelija i indutsiruyaili aktiviranje apoptoze. U Y.Tsao et al. bylaotsenena mogućnost korištenja u genske terapije tservikalnogoraka p21 protein faktor sposoban da blokiraju ćelije rostputem inhibirajući ciklin zavisne kinaze [26]. U kletochnyelinii rak grlića maternice, zaraženih i nezaraženih HPV uveden rekombinantni adenovirus koji je bio klonirovananukleotidnaya cDNA sekvenca je R21- kojem pokazanopodavlenie rast ćelija programiranim rakovyhkletok smrti procjenjuje na nivou DNA fragmentacije.
U V. Giandomenico et al. održan otsenkaantiproliferativnogo efekt se vrši na dva mobilna liniiploskokletochnoy karcinoma vrata maternice - ME180 i siha na tri načina: 1) sa rekombinantne interferonom (IFN) b- 2) IFNb u kombinaciji sa retinolska kiselina (RA) - IFNA [27]. Rezultati issledovaniyapokazali da IFNbIma još izraženiji učinak na obje stanične linije od IFNa2b. U ovoj aplikaciji RK izvršila sinergijski efekt INF oboimitipami kada je izložen ME180. Dokazano je chtoantiproliferativny efekt korelaciji sa apoptoze indukcije. Avtorypolagayut da IFN akcija na ćelije raka posredovana IFN-reguliruyuschimfaktorom-1 i inhibitor ciklin-zavisne faktor kinaze p21 koji su uključeni u inhibicije rasta stanica i apoptoze indukcije.
Uz opisannymipodhodami terapija za rak grlića maternice i sprečavanje njegovog budućeg razvoja i pozadinu CIN i drugih bolesti uzrokovanih papillomavirusnoyinfektsiey koristeći P21, IFNa, IFNb i RK popust drugih metoda (često gubi tolkona ćelije modeli) zasniva se na upotrebi kao lekarstvennogosredstva droga utiču apoptoze: myshyakaAs oksid₂O₃[28], N- (4-hidroksifenil) -retinamida [29] atraktilozida [30], 5-fluorouracil [31], TGF-b1 [32], ciklin-zavisne kinaze inhibitor AG 1478 i AG 555 [33], i drugih faktora. U isto vrijeme, bez obzira na razlike u oba prirodyukazannyh droga i mehanizme njihovog djelovanja, oni okazyvayutterapevtichesky efekt izazivanjem apoptoze u keratinocita transformirovannyhVPCh, neoplastičnih i kancerogene ćelije.
Navodno urovenapoptoza dovoljan za održavanje ravnoteže između proliferatsieyi ćelija u normalnim otklanjanje tkiva znatno snizhaetsyapri kancerogene transformacija, što dovodi do razvoja opuholi.Ochevidno da je efikasnost terapijskog efekta zavisitot pravovremeno utvrditi kršenje programmirovannoykletochnoy mehanizama smrti koje prethode formiranje tservikalnoykartsinomy. Uz morfoloških studija za procjenu etinarusheniya moguće ili određivanjem više regulyatornyhfaktorov apoptoze (rezultat analize često nisu poddaetsyainterpretatsii) ili određivanjem aktivnosti efektora ćelija osuschestvlyayuschihdegradatsiyu molekule koji direktno korelira intenziteta apoptoze. Potonji uključuju Endonukleaza enzimsku aktivnost koja povećava sa povećanjem apoptoze koji dovode do degradacije DNA internucleosomal. Jedan naiboleeinformativnyh moderne metode procjene degradacije DNA yavlyaetsyapredlozhenny prvi put 1992. godine, Y. Gavrieli et al. TUNEL metodom (iz engleskog. "terminal deoxynUcleotidyltransferase posredovana biotin-dUTP nick-end označavanje") Da li su kotorogozaklyuchaetsya vizualizacije pod svjetlosnim mikroskopom spetsificheskoyokraski jezgro u ćelijama sa fragmentiranim hromatina [34].
Ukratko je predstavio u ovoj publikaciji informacije, treba imati na umu da je, bez obzira na složenost regulative protsessovproliferatsii i smrt ćelija, kao i postojeće na segodnyashniyden neizvjesnost ishoda povezanih sa HPV patologicheskihprotsessov u cerviks, ponudili su pouzdane metode opredeleniyai mogući tretman na temelju procjene i protsessaapoptoza indukcije, razvoj i korištenje koja je u blizini buduschempozvolyat značajno smanjiti štetne iskhodovCIN i raka vrata maternice i.

reference:
1. Yarilin AA Apoptoze. Priroda fenomena i njegove uloge u cijelom organizmu .// Patol.fiziol.eksp. terapija. 1998- 2: 38-48.
2. Wyllie A.H. Glukokortikoida izazvana thymocyteapoptosis je povezan sa endogenim Endonukleaza activation.// Nature 1980- 284: 555-6.
3. Wyllie A.H., Morris R.G., Smith A.L., DunlopD. Hromatina rascjep u apoptoze: saradnji sa condensedchromatin morfologiju i ovisnost o makromolekula synthesis.// J Pathol 1984- 142: 67-77.
4. Khodarev N.N. i Ashwell J.D. Jedan induciblelymphocyte nuklearne Ca / Mg-zavisne Endonukleaza povezane withapoptosis.// J Immunol 1996- 156: 922-31.
5. Krueger E., Sokolova I., Kamradt M., KhodarevN.N., Vaughan A.T. Višestrukim oblicima Endonukleaza aktivnosti linkedwith zračenja inducirana apoptoza u C4-1 karcinoma vrata maternice cells.// Antitumorski Res 1998- 18 (2A): 983-8.
6. Woo K.R., Shu W.P., Kong L. Liu prije naše ere Tumornecrosis faktor posreduje apoptoza preko Ca ++ / Mg ++ zavisne endonucleasewith protein kinaze C kao mogući mehanizam za citokina resistancein ljudskih tenal karcinoma cells.// J Urol 1996- 155 (5): 1779-1783.
7. Basnak`ian A.G., Topol` L.Ž., Kirsanova I.D., Votrin I.Į., Kiselev F.L. Aktivnost topoizomeraze I i endonucleasesin ćelije transfektovane od ras onkogen. // Mol.Biol (Džamija) 1989-1923 (3). 750-7.
8. Cuende E., Ales-Martinez JE, Ding L., Gonzales-GarciaM, Martinez AC, ćelije smrti Nunez G. Programirana bcl-2 dependentand nezavisnih mehanizama u B limfoma cells.// EMBO J 1993-1912 :. 1555 -60.
9. Hale A.J., Smith C.A., Sutherland L.Č., StonemanV.E.A., Longthorne V.L., Culhane A.C., Williams G.Ţ. Apoptoza: molekularna regulacija smrt ćelije. // Eur J Biochem 1996- 236 (1): -26.
10. Pillai MR, Halabi S., McKalip A., JayaprakashP.G., Rajalekshmi TN, Nair MK, Herman B. Prisutnost humanpapillomavirus-16 / -18 E6, p53 i bcl-2 proteina u cervicovaginalsmears od pacijenata s invazivni rak grlića maternice. // CancerEpidemiol Biomarkeri Prethodna 1996- 5 (5): 329-35.
11. listovi E.E., Yeh J. Uloga apoptosisin ginekoloških malignoma. // Ann Med 1997- 29 (2): 121-6.
12. Nair P., Nair K.M., Jayaprakash P.G., PillaiM.R. Smanjena programiranu ćelijsku smrt u grlića maternice associatedwith visokog rizika humanog papiloma virusa infekcije. // Pathol OncolRes 1999- 5 (2): 95-103.
13. Rapp L., Chen J.J. U papiloma virus E6proteins. // Biokim Biophys Acta 1998- 1 378 (1): 1-19.
14. Pivo-Romero P., Staklo S., Rolfe M. Antisensetargeting od E6AP uzdiže p53 u stanicama HPV-om, ali ne i innormal ćelija. // Oncogene 1997- 14 (5): 595-602.
15. Thomas M., Pim D., Banke L. Uloga OfThe interakcija E6-p53 u molekularnoj patogenezi HPV-a. // Oncogene 1999- 18 (53): 7690-700.
16. Pim D., Banke L. HPV-18 E6 * I protein modulatesthe E6-usmjerene degradacije p53 vezivanjem za dugometražni HPV-18E6. // Oncogene 1999- 18 (52): 7403-8.
17. Seavey S.E., Holubar M., Saucedo L.J., PerryM.E. E7 oncoprotein ljudske vrste papiloma virusa 16 stabilizesp53 kroz mehanizam nezavisno od P19 (ARF). // J Virol 1999-73 (9): 7590-8.
18. tip Humani papiloma virus 16 E7 proteinsensitizes cervikalne keratinocita do apoptoze i oslobodi ofinterleukin-1alpha. / Iglesias M., Yen K., Gaiotti D., HildesheimA., Stoler M.H., Woodworth č.d. // Oncogene 1998- 17 (10): 1195-205.
19. Kilic G., Cardillo M., Ozdemirli M., ArunB. 18 Humani papiloma virus onkoproteina E6 i E7 poboljšati zračenje-i hemioterapijom-inducirana apoptoza u p53 i Rb mutatedcervical ćelija raka linije. // Eur J Gynaecol Onkol 1999- 20 (3): 167-71.
20. Prabhu N.Š., Somasundaram K., SatyamoorthyK., Herlyn M., El-Deiry W.S. p73beta, za razliku od p53, potiskuje growthand izaziva apoptozu humanog papiloma virusa E6-izražavajući cancercells. // Int J Onkol 1998- 13 (1): 5-9.
21. Wagoner S.E., Baunoch d.Ä., Anderson S.A., Leigh F., Zagaja V.G. Bcl-2 proteina povezana withresistance do apoptoze jasno ćeliji adenokarcinoma u vaginaand cerviksa izražava divljeg tipa p53. // Ann Surg Oncol 1998- 5 (6): 544-7.
22. Liang X.H., Mungal S., Ayscue A., MeissnerJ.D., Wodnicki P., Hockenbery D., Lockett S. Herman B. Bcl-2protooncogene izražavanja u cervikalni karcinom linije containinginactive p53. // J Cell Biochem 1995- 57 (3): 509-21.
23. Kokawa K., Shikone T., Otani T., NakanoR. Apoptoze i ekspresije Bax i bcl-2 u skvamoznih cellcarcinoma i adenokarcinoma grlića maternice. // Rak 1999-1985 (8): 1799-809.
24. Isacson C., Kessis T.D., Hedrick L., ChoK.R. Oba proliferaciju stanica i apoptoze povećava sa lesiongrade u cervikalne neoplazije, ali ne u korelaciji s ljudskim papillomavirustype. // Cancer Res 1996- 56 (4): 669-74.
25. Shoji Y., Saegusa M., Takano Y., Ohbu M., Okayasu I. Korelacija apoptoze sa tumorskih ćelija diferencijacije, progresija, i HPV infekcije u karcinoma vrata maternice. // J ClinPathol 1996- 49 (2): 134-8.
26. Tsao Y.P., Huang S.J., Chang J.L., HsiehJ.T., Pong R.C., Chen Š.L. Adenovirus-posredovane P21 ((WAF1 / SDII / CIP1)) transfer gena izaziva apoptozu ljudskih cervikalnih celllines raka. // J Virol 1999- 73 (6): 4983-90.
27. Giandomenico V., Vaccari G., Fiorucci G., Percario Z., Vannuchi S., Matarrese P., Malorni W., Romeo G., Affabris G.R. Apoptoze i rast inhibicija skvamozne carcinomacells tretirane interferonom-alfa, IFN-beta i retinska acidare povezane sa indukcije ciklin-zavisne kinaze inhibitorp21. // cijena citokina Mrežne 1998- 9 (4): 619-31.
28. Zheng J., Deng Y.P., Lin C., Fu M., XiaoP.G., Wu M. Arsen trioksid izaziva apoptozu HPV16 DNK-immortalizedhuman cervikalnih epitelnih stanica i selektivno inhibira viralgene izraz. // Int J Cancer 1999- 82 (2): 286-92.
29. Oridate N., Suzuki S., Higuchi M., MitchellM.F., Hong W.K., Lotan R. Uključivanje reaktivnog kisika speciesin N- (4-hidroksifenil) -retinamide-inducirana apoptoza u cervicalcarcinoma ćelija. // J Natl Cancer Inst 1997- 89 (16): 1191-8.
30. Brown J., Higo H., McKalip A., Herman B.Human papiloma virus (HPV) 16 E6 senzibilizovanju ćelije atractyloside-inducedapoptosis: Uloga p53, ICE-poput proteaza i mitochondrialpermeability tranzicije. // J Cell Biochem 1997- 66 (2): 245-55.
31. Ueda M., Kumagai K., Ueki K., Inoki C., Orino I., inhibicija Ueki M. rast i apoptozu ćelija inuterine karcinoma vrata maternice ćelije izazvana 5-fluorouracil. // Int J Cancer 1997- 71 (4): 668-74.
32. Rorke E.A., Jacobberger J.W. Transforminggrowth faktor-beta 1 (TGF beta 1) poboljšava apoptoze u humanpapillomavirus tipa 16-ovjekovječio ljudskih ectocervical epithelialcells. // Exp Cell Res 1995- 216 (1): 65-72.
33. Ben-Bassat H., Rosenbaum-Mitrani S., HartzstarkZ., Shlomai Z., Kleinberger-Doron N., Gazit A., Ploughman G., LevitzkiR., Tsvieli R., Levitzki A. Inhibitori factorreceptor rasta epidermisa kinaze i ciklin-zavisne kinaze 2 aktiviranje inducegrowth hapšenja, diferencijacija, i apoptoza ljudskog papiloma virusa 16-ovekovečena ljudskih keratinocita. // Cancer Res 1997-1957 (17): 3741-50.
34. Gavrieli Y., Sherman Y., Ben-Sasson S.A.Identification programirane smrti ćelije u situ preko specifičnih labelingof nuklearne DNA fragmentacije. // J Cell Biol 1992- 119 (3): 493-501.